Este documento describe los principales neurotransmisores y hormonas involucrados en la respuesta al estrés y su asociación con la resiliencia y vulnerabilidad psicológica. Explica que niveles altos de cortisol, CRH, noradrenalina y dopamina cortical, así como bajos niveles de DHEA, neuropéptido Y, galanina, testosterona y receptores 5-HT1A y BZD, se asocian con mayor vulnerabilidad psicológica. Por el contrario, niveles más moderados de estos compuestos

1. NEUROBIOLOGÍA DE LA RESILIENCIA Dr. Miguel A. Cedeño T. Psiquiatra-Adiccionista Panamá

5. Professor of Psychiatry, Neurosciences, Pharmacology and Systems Therapeutics, Mount Sinai School of Medicine, New York City , USA.

7. CORTISOL

8. Tabla 1. Patrones de Respuesta Neuroquímica al estrés agudo (Am J of Psychiatry 2004, 161:195-216) Neuroquímico Efectos agudos Regiones cerebrales Interacciones Funcionales Claves Asociación con Resilencia Asociación con Psicopatología Cortisol Movilización de energía, aumento de la alerta, enfoque de la atención, formación de memoria del miedo, aprendizaje del miedo Corteza prefrontal hipocampo, amígdala, hipotálamo Aumenta la Hormona liberadora de cortico- tropina (CRH) en amígdala, aumenta la CRH hipotalámica Incremento del estrés inducido regulado por retroalimentación negativa por medio de receptores de glucocorticoides y de mineralocorticoides La liberación no restringida lleva a depresión –hipercortisolemia, hipertensión, osteoporosis, resistencia a la insulina, enfermedad vascular coronaria; la liberación restringida lleva a hipocortisolemia, vista en algunos pacientes PTSD

9. DEHIDROEPIANDROSTERONA

10. Tabla 1. Patrones de Respuesta Neuroquímica al estrés agudo (Am J of Psychiatry 2004, 161:195-216) Neuroquímico Efectos agudos Regiones cerebrales Interacciones Funcionales Claves Asociación con Resilencia Asociación con Psicopatología Dehidroepian-drosterona (DHEA) Contrarresta los efectos dañinos del cortisol elevado a la neuroprotección; tiene efectos positivos en el estado de ánimo Desconocida; hipotálamo Acciones antigluco-cocorticoide Alto cuociente DHEA/cortisol puede tener efectos preventivos en cuanto a PSTD y depresión La respuesta baja de la DHEA al estrés puede predisponer a PTSD y depresión y a los efectos de hipercortisolemia

11. CRH

12. (Am J of Psychiatry 2004, 161:195-216) Tabla 1. Patrones de Respuesta Neuroquímica al estrés agudo Neuroquímico Efectos agudos Regiones cerebrales Interacciones Funcionales Claves Asociación con Resilencia Asociación con Psicopatología CRH Activa comportamie ntos asociados a miedo, aumenta estado de alerta y actividad motora, inhibición de actividad neurovegetativa, disminución de las expectativas de recompensa Corteza prefrontal corteza cingulada amígdala, núcleo acumbens, hipocampo, hipotálamo, cama del núcleo de la terminal estriatal materia gris periacueductal Locus Ceruleus, Rafé Dorsal Receptor CRH-1 ansio- génico, receptor CRH-2 ansiolítico, aumenta cortisol y DHEA, activa el sistema noradrenérgico en Locus Ceruleus Liberación reducida de CRH, cambios adaptativos en receptores CRH-1 y CRH-2 Concentraciones persistentemente aumentadas de CRH puede predisponer a PTSD y depresión mayor; puede estar asociada con los síntomas crónicos de ansiedad, miedo y anhedonia.

13. SLC/NA

14. Tabla 1. Patrones de Respuesta Neuroquímica al estrés agudo (Am J of Psychiatry 2004, 161:195-216) Neuroquímico Efectos agudos Regiones cerebrales Interacciones Funcionales Claves Asociación con Resilencia Asociación con Psicopatología Locus ceruleus/ Sistema noradrenérgico Función de alarma general activada por amenazas intrínsecas y extrínsecas. Aumento del estado de alerta y atención, formación de memoria del miedo, respuesta motora facilitada Corteza prefrontal, amígdala, hipocampo, hipotálamo Activa eje simpático inhibe flujo del parasimpático, estimula la CRH hipotalámica Grado de reacción reducida del Sistema Noradrenèrgico / Locus Ceruleus La función no restringida del sistema Noradrenérgico/ Locus ceruleus lleva a ansiedad crónica, hipervigilancia y recuerdos intrusivos; algunos pacientes con PTSD, desórdenes del pánico y depresión mayor muestran evidencia de actividad aumentada del sistema Noradrenérgico/ Locus ceruleus.

15. NEUROPÉPTIDO Y

16. (Am J of Psychiatry 2004, 161:195-216) Tabla 1. Patrones de Respuesta Neuroquímica al estrés agudo Neuroquímico Efectos agudos Regiones cerebrales Interacciones Funcionales Claves Asociación con Resilencia Asociación con Psicopatología Neuropéptido Y Ansiolítico; contrarresta los efectos de la CRH y del sistema Locus ceruleus/ Noradrenérgico relacionados al estrés; reduce la memoria del miedo Amígdala, hipocampo,hipotálamo, septo, substancia gris periacueductal, Locus Ceruleus Reduce las acciones de CRH en amígdala, reduce la velocidad de disparo del Locus Ceruleus Incremento adaptativo del Neuropéptido Y en la amígdala se asocia con una reducción de la ansiedad y depresión por reducción del estrés La baja respuesta del Neuropéptido Y al estrés está asociada con vulnerabilidad aumentada al PTSD y depresión

17. GALANINA

18. (Am J of Psychiatry 2004, 161:195-216) Tabla 1. Patrones de Respuesta Neuroquímica al estrés agudo Neuroquímico Efectos agudos Regiones cerebrales Interacciones Funcionales Claves Asociación con Resilencia Asociación con Psicopatología Galanina Ansiolítico, contrarresta los efectos del estrés inducidos por el sistema Locus cereleus/ Noradrenérgico; reduce el condicionamiento al miedo Corteza prefrontal amígdala, hipocampo, hipotálamo, Locus Ceruleus Reduce los efectos ansiogénicos de la activación del sistema noradrenérgico Incremento adaptativo de galanina en la amígdala se asocia a una reducción de la ansiedad y depresión inducidas por el estrés La baja respuesta hipotética de galanina al estrés está asociada con un aumento de la vulnerabilidad a PTSD y a depresión

19. DOPAMINA

20. (Am J of Psychiatry 2004, 161:195-216) Tabla 1. Patrones de Respuesta Neuroquímica al estrés agudo Neuroquímico Efectos agudos Regiones cerebrales Interacciones Funcionales Claves Asociación con Resilencia Asociación con Psicopatología Dopamina Niveles elevados de DA en la corteza prefrontal y bajos en el núcleo acumbens se asocian con anhedonia y desesperanza Corteza prefrontal, núcleo acumbens, amígdala Interacciones recíprocas entre los sistemas dopaminérgicos corticales y sub corticales Los sistemas dopaminérgicos corticales y subcorticales se mantienen en óptima actividad para preservar las funciones que involucran la recompensa y la extinción del miedo Niveles persistentemente elevados en la corteza prefrontal y bajos niveles de la actividad dopaminérgica subcortical están asociados a disfunción cognitiva y depresión; niveles persistentemente bajos de dopamina en la corteza prefrontal se asocia con ansiedad crónica y miedo.

21. SEROTONINA

22. (Am J of Psychiatry 2004, 161:195-216) Tabla 1. Patrones de Respuesta Neuroquímica al estrés agudo Neuroquímico Efectos agudos Regiones cerebrales Interacciones Funcionales Claves Asociación con Resilencia Asociación con Psicopatología Serotonina (5HT) Efectos Mixtos: La estimulación serotinèrgica de receptores 5-HT2 es ansiogènica; mientras que la estimulaciòn de los receptores 5-HT 1A es ansiolìtica Corteza Prefrontal; amígdala, Hipocampo, Núcleo dorsal del Rafè Altos niveles de cortisol disminuyen receptores 5-HT 1A Alta actividad de receptores post sinápticos 5-HT1A pueden facilitar la recuperación ante situaciones estresantes Baja actividad de los receptores post sinápticos 5-HT1A puede predisponer a ansiedad y depresión

23. RECEPTORES BZD

24. (Am J of Psychiatry 2004, 161:195-216) Tabla 1. Patrones de Respuesta Neuroquímica al estrés agudo Neuroquímico Efectos agudos Regiones cerebrales Interacciones Funcionales Claves Asociación con Resilencia Asociación con Psicopatología Receptores de Benzodiacepinas Estrés agudo produce regulación hacia abajo de los receptores corticales de benzodiacepina Corteza Prefrontal, hipocampo Puede existir una relación entre el receptor 5HT 1A y la disminución en la función del receptor de benzodiacepina Resistencia a la regulación hacia abajo de los receptores de benzodiacepina inducida por el estrés La disminución en los receptores corticales de benzodiacepinas están asociados con trastornos de pánico y PTSD

25. TESTOSTERONA

26. (Am J of Psychiatry 2004, 161:195-216) Tabla 1. Patrones de Respuesta Neuroquímica al estrés agudo Neuroquímico Efectos agudos Regiones cerebrales Interacciones Funcionales Claves Asociación con Resilencia Asociación con Psicopatología Testosterona Disminución del comportam iento agresivo inducido por el estrés y aumentado en la depresión Hipotálamo CRH disminuye los niveles de testosterona Aumento en los niveles de testosterona puede promover un incremento de la energía y de la forma de hacer frente a ciertas situaciones así como reducción de los síntomas de la depresión En PTSD se encuentran niveles de testosterona disminuidos en LCR; el suplemento de testosterona es útil para hombres deprimidos con bajos niveles de testosterona

27. ESTRÓGENO

28. (Am J of Psychiatry 2004, 161:195-216) Tabla 1. Patrones de Respuesta Neuroquímica al estrés agudo Neuroquímico Efectos agudos Regiones cerebrales Interacciones Funcionales Claves Asociación con Resilencia Asociación con Psicopatología Estrógeno Incrementos agudos en el estrógeno puede disminuir la respuesta del eje hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA) y las respuestas de norepinefrina al estrés Hipotálamo, hipocampo El estrógeno aumenta la función de los receptores de benzodiacepina y disminuye la función de los receptores de 5-HT 1A Incrementos de estrógeno a CORTO plazo puede atenuar los efectos de la activación del eje HPA y del sistema noardrenèrgico inducidos por el estrés Incrementos a LARGO plazo en los niveles de estrógenos puede dar lugar a una regulación hacia abajo de los receptores de 5-HT1A aumentando el riesgo de depresión y ansiedad.

35. PREDICTOR 2 Percentil mayor de DHEA, Neuropéptido Y, galanina, testosterona y receptores 5-HT1a y BZD + Menor percentil para EHH, CRH, lc/NA, DA,actividad estrogénica Menor carga alostática, menor riesgo de psicopatología= RESILIENCIA

38. Mecanismos neuronales relacionados a la Resilencia y a la Vulnerabilidad al estrès extremo (Am J of Psychiatry 2004, 161:195-216) Mecanismo Sistemas Neuroquímicos Regiones cerebrales Asociación con Resilencia Asociación con Psicopatología Recompensa Dopamina, receptores dopaminèrgicos, glutamato, receptores N-metil-D aspartato (NMDA); ácido gamma amino butírico (GABA) opioides, proteína ligadora del elemento de respuesta a AMPc, Delta Fos B Corteza prefrontal media, núcleo acumbens, amígdala, hipocampus, área ventral del tegmento, hipotálamo El estrés agudo y crónico no producen deterioro en la recompensa mediada por factores neuroquímicos o de transcripción La reducción en los niveles de dopamina y de la transcripción por la proteína ligadora del elemento de respuesta del AMPc inducida por estrés produce una disfunción en el circuito de recompensa que lleva a anhedonia y a desesperanza

40. Mecanismos neuronales relacionados a la Resilencia y a la Vulnerabilidad al estrès extremo (Am J of Psychiatry 2004, 161:195-216) Mecanismo Sistemas Neuroquímicos Regiones cerebrales Asociación con Resilencia Asociación con Psicopatología Condicionamiento Pavloviano al miedo (Señalización específica ) Glutamato, receptores NMDA, canales de calcio inducidos por voltaje Corteza media prefrontal, corteza sensorial, cingulada anterior, tálamo dorsal, amígdala lateral, núcleo ventral de la amígdala Ocurre una asociación adaptativa entre el estimulo condicionado y no condicionado; las respuestas al miedo son circunscritas, esto puede deberse a diferencias funcionales en los receptores NMDA y en los canales de calcio voltaje-dependientes; el tratamiento con antagonistas del receptor de NMDA (memantine) o por antagonistas de los canales de calcio voltaje-dependientes (verapamilo y nimodipina) pueden atenuar la adquisición del miedo Puede ser responsable de las observaciones clínicas comunes en el desorden de pánico, PTSD y en la depresión que sobregeneralicen estímulos sensoriales y cognitivos asociados o parecidos al trauma original que desencadena ataques de pánico, flashbacks y síntomas autonómicos

42. Mecanismos neuronales relacionados a la Resilencia y a la Vulnerabilidad al estrès extremo (Am J of Psychiatry 2004, 161:195-216) Mecanismo Sistemas Neuroquímicos Regiones cerebrales Asociación con Resilencia Asociación con Psicopatología Evitación inhibitoria (miedo contextual) Norepinefrina/receptor ß adrenèrgico, cortisol/receptor de glucocorticoides, Hormona liberadora de corticotropina (CRH), GABA; opioide, acetilcolina Corteza media prefrontal, Hipocampo amígdala lateral basal, hipocampo, cama del núcleo basal del estriado terminalis, corteza entorrinal Liberación disminuida de CRH, cortisol y norepinefrina inducida por estrés, disminuye la consolidación de la memoria al miedo; los antagonistas de CRH y del receptor ß adrenèrgico pueden tener efectos preventivos La liberación excesiva de CRH, cortisol y norepinefrina, inducida por el estrés, facilitaría el desarrollo de memorias permanentes del miedo; la ansiedad crónica y los síntomas depresivos pueden resultar de condicionamiento contextual excesivo al miedo

44. Mecanismos neuronales relacionados a la Resilencia y a la Vulnerabilidad al estrès extremo (Am J of Psychiatry 2004, 161:195-216) Mecanismo Sistemas Neuroquímicos Regiones cerebrales Asociación con Resilencia Asociación con Psicopatología Reconsolidación Glutamato, receptores NMDA, norepinefrina, receptores ß adrenèrgicos proteìna ligadora del elemento de respuesta de AMPc Amígdala, hipocampo La labilidad del recuerdo permite una reorganización de la memoria original que es menos traumática y menos productora de síntomas; el tratamiento con antagonistas del receptor de NMDA y del receptor ß adrenérgico luego de la reactivación de la memoria puede reducir la fortaleza de la memoria traumàtica original La reactivación repetida y la reconsolidación pueden fortalecer aún más el recuerdo y causar una persistencia de los síntomas relacionados al trauma

46. Mecanismos neuronales relacionados a la Resilencia y a la Vulnerabilidad al estrès extremo (Am J of Psychiatry 2004, 161:195-216) Mecanismo Sistemas Neuroquímicos Regiones cerebrales Asociación con Resilencia Asociación con Psicopatología Extinción Glutamato, receptores de NMDA, canales de calcio activados por voltaje, norepinefrina, dopamina, GABA Corteza prefrontal sensorial media, amígdala La habilidad de atenuar rápidamente el miedo aprendido a través de un poderoso proceso de extinción y una habilidad para funcionar más efectivamente en situaciones peligrosas puede ser debida a la inhibición de la actividad de la amígdala mediada por la corteza prefrontal media La falla en los mecanismos neuronales de extinción pueden relacionarse a recuerdos traumáticos persistentes, re-experimentación de síntomas, hiperactividad autonómica y comportamientos fóbicos

47. CONDUCTA SOCIAL Formas de conducta socialmente adaptativas (altruismo, cooperación, solidaridad), parecen constituir un principio conductual de la vida social de los seres humanos el cual está relacionado con la resiliencia. (Am J Psychiatry 2004; 161:195–216 )

48. RECOMPENSA MIEDO CONDICIONADO Y EXTINCIÓN CONDUCTAS SOCIALES

49. Suniya S. Luthar Dante Cicchetti

52. Reports Maternal Care, Hippocampal Glucocorticoid Receptors, and Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Responses to Stress. Dong Liu, Josie Diorio, Beth Tannenbaum, Christian Caldji, Darlene Francis, Alison Freedman, Shakti Sharma, Deborah Pearson, Paul M. Plotsky, Michael J. Meaney * . Variations in maternal care affect the development of individual differences in neuroendocrine responses to stress in rats. As adults, the offspring of mothers that exhibited more licking and grooming of pups during the first 10 days of life showed reduced plasma adrenocorticotropic hormone and corticosterone responses to acute stress, increased hippocampal glucocorticoid receptor messenger RNA expression, enhanced glucocorticoid feedback sensitivity, and decreased levels of hypothalamic corticotropin-releasing hormone messenger RNA. Each measure was significantly correlated with the frequency of maternal licking and grooming (all r 's > 0.6). These findings suggest that maternal behavior serves to "program" hypothalamic-pituitary-adrenal responses to stress in the offspring. Michael J. Meaney Paul M. Plotsky Science 12 September 1997: Vol. 277. no. 5332, pp. 1659 - 1662 DOI: 10.1126/science.277.5332.1659

53. Neuropsychopharmacology (2003) 28, 1950–1959, advance online publication, 23 July 2003; doi:10.1038/sj.npp.1300237 Variations in Maternal Care Alter GABA A Receptor Subunit Expression in Brain Regions Associated with Fear Christian Caldji 1 , Josie Diorio 1 and Michael J Meaney 1 1 Developmental Neuroendocrinology laboratory, Douglas Hospital Research Centre, McGill University, Montréal, Canada H4H 1R3. Correspondence: Dr MJ Meaney, Developmental Neuroendocrinology Lab., Douglas Hospital Research Centre, 6875 Boul. LaSalle, Montreal, Quebec, Canada H4H 1R3. Tel: +1 514 761 6131 ext 3938; Fax: +1 514 762 3034; E-mail: [email_address] Received 26 January 2003; Revised 28 April 2003; Accepted 2 May 2003; Published online 23 July 2003. Abstract Maternal care influences the development of stress reactivity in the offspring. These effects are accompanied by changes in corticotropin-releasing factor (CRF) expression in brain regions that regulate responses to stress. However, such effects appear secondary to those involving systems that normally serve to inhibit CRF expression and release. Thus, maternal care over the first week of life alters GABA A (gamma-aminobutyric acid) A receptor mRNA subunit expression. The adult offspring of mothers that exhibit increased levels of pup licking/grooming and arched back-nursing (high LG-ABN mothers) show increased 1 mRNA levels in the medial prefrontal cortex, the hippocampus as well as the basolateral and central regions, of the amygdala and increased 2 mRNA in the amygdala.

54. MUCHAS GRACIAS...