Se discute la evolución de distintos componentes del sistema inmune. Genes y proteínas relacionados con el complemento citocinas y sus receptores, receptores para patrones moleculares asociados a patógenos y moléculas de histocompatibilidad
Evolución del sistema inmune una perspectiva genómica 2017
1. Evolución del sistema inmune
Una perspectiva genómica
Complemento
Citocinas y sus receptores
Receptores de membrana para antígenos
Moléculas de histocompatibilidad
2. Habéis respondido 51Qué indicios llevaron a pensar que la evolución génica fue por dos rondas sucesivas de duplicaciones del genoma ancestral? 2R combinaciones de genes repetidos en distintos cromosomas
Por qué se produjeron las duplicaciones del genoma ancestral? 2R
duplicacióncromosomica no seguida de división nuclear en células delinea germinal accidente con cosecuaencias favorables gasta el doble en
DNA pero cada celula tiene varias popias de cada gen
En que consiste el sistema 2R? si tenemos dos cromosomas de cada tipo, por que ha dos rondas de duplivcación? en ese caso no tendríamos 4 cromosomas de cada? 2R significa 2 rondas de duplica ción a partitrde iun coromosoma original se obienen cuatro que despues van evloclucionandoo
Qué es exactamenteel sistema VLR de amandibulados? ¿Es el equivalentea nuestro sistema inmune adaptativo? (Ya se que ellos no lo tienen) Analogía pero hecho con receptores de otras familiaproteica como un ala de ave y una de insecto
El sistema VLR en amandibulados es comparablea nuestro sistema inmune adaptativo? análogo es análodgo
Qué hay que saber de la evolución de las citocinas? citocinas tu que crees piensa con mentalidadevolutiva
Qué diferenciahay entre oligoclonal y policlonal? clonalidad oligo pocos poli muchos
que quiere decir que un reordenamientosea oligoclonal? clonalidad
Qué quiere decir que los TCR gamma-deltason oligoclonales y los alfa-beta policlonales? clonalidad
Cuál es la diferencia entre oligoclonaly policlonal? clonalidad
Si han evolucionado poblaciones de linfocitos T alfa beta y linfocitos B2, por qué se han seguido conservando otras mas primitivas como los linfocitos Tgamma delta y B1, para reconocer
ntígenos y dar alarma mientras se produce el proceso de inducción de linfocitos T y B?
conservació
n porque tienen utilidad
Qué es el ensamblaje de receptores multicadena?
Por qué el dominio Ig es el más repetido en el genoma humano?
CD1b y c presenta Ag lipídicos SOLO de mycobacterias a T alfa beta, o también pueden presentar otros Ag lipídicos? ensamblaje por que esta en muchos genes que necesitamos
os vertebrados mandibulados somos los únicos que tenemos inmunidad adaptativa, ¿esto quiere decir que a proporciónel resto de animales perecerán en mayor medida frente a los patógenos? ESPE no pueden hacerse tan grandes
Es sistema inmune puede seguir evolucionandoy llegar a ser algo diferente a lo que conocemos ahora? evol Si en función de nuevos virus yo aptogenos extraterrestrees
Podemos hablar de “selección de variantes por evolución somática” si la recombinaciónsomática no se hereda? evol poreso se habla de evolución somática por que ocurre en células somaticas y solo se transmite a su desdcencdencia somatica
Actualmenteestán apareciendo nuevos patógenos debido al modo de vida ¿podría el sistema inmune empezar a adaptarse de forma acelerada y provocar alteraciones inmunitarias?
actualmente el entorno en el que vivimos en os paises desarrolllados esta cambiando mucho como eso altera la función inmunne y la patología de base inmune evol entornobuena discusión de enganche o final
ue es Tgd de la diapo 12. Creo que es la primera vez que lo veo y no tengo ni idea que que es. gd
Por qué los genes que codifican para los receptores antígeno específicos no se localizanen la línea germinal? Ya que así se heredaríande generaciónen generación.
germinal
somática tenemos 30.000 genes producimos 10 elevado a 9 receptores distintos que pueden unirse a un numero mayor de Ags
n cierto momento del tema te dice que la hipermutaciónsomática sirve para aumentar la afinidad de los BCR desde 10^7 hasta 10^9. ¿Ésto que quiere decir? HMS
i introdujésemos citocinas de un perro (por ejemplo) en una persona, además de la respuesta inmune de defensa, ¿esa citocina podría inducir otra respuesta (por ejemplo, de atracción de
eutrófilos o alguna otra respuesta fisiológicafuncional)? homología si depende de la homología
¿Por qué son tan similares estructuralmentela CD1 y la MHC I? ¿Es por que una derivó de la otra? ¿O eso no tiene nada que ver?
¿Cómo hizo el vertebrado primitivo para adquirir los genes del procariota? Es decir, nosotros no somos como las bacterias, ellas por distintos mecanismos (transducción, transformación...)
ueden tomar parte de los genes de otra bacteria e introducirlos en su genoma... pero nosotros no podemos hacer eso. Teniendo en cuenta esto, ¿cómo es posible que "tomase" genes de un
rocariota?
Las IgSF, ¿son las Ig clásicas de secretan los linfocitos B?
homología
transpo tienen un origen evolutivocomún si el trasposon bacteriano se transpuso en DNA eucariota
Qué son los genes HOX? HOX un grupo de genes relacionados que regulan el desarrollo embrionarioproteinas hox determinanapendices en distintos segmentos antenopedia
No entiendo muy bien qué son los genes HOX y por qué confirmanla hipótesis 2R HOX por que estan en 4 cromosomas distintos y son los 4 mismos que contienen otros genes asociados como los de las quimiocinas
En qué cromosoma están codificados los genes para las MHC no clásicas? MHC alguna en c6 HLAE HLAG mica y micb, otras en otros CD1 en cromosoma 1
Es posible que las recombinasas RAG-1 y RAG-2 fallen en algún momento y no se puedan producir receptores antígeno específicos? mutantes mutantes
Debería aclarar dudas de las diapositivas antes de poder tener alguna duda. n Harias esta pregunta en una entrevista lagborla(si quieres que te contraten) ¿sera contratado?
i la mayoría de los mecanismos por los que se originó el sistema inmune son resultado de mutaciones o cambios en el genoma, ¿no tomaría mucho tiempo en la evolución hasta que un
rganismo obtuvo un sistema de defensa frente a los patógenos? origen si en desarrrollar especifico no en innato
Cómo se sabe actualmenteque las recombinasas debieron adquirirse por transposición desde genes bacterianos? origen Based on core sequence homology, it is believed that the RAG-1 protein evolved from a transposon of the Transib superfamily.[5]
La recombinaciónsomática apareció como una adaptación al medio y fue favorecidopor la duplicación génica? origen RS
fue un accidente que permitia producir receptores que reconocian distinto s ags la diplidcación permitio que desarrollasemos varios juegos de
receptores
qué diferenciahay entre polilocismoy polimorfismo? ¿en algunas ocasiones el polimorfismo se genera como consecuencia del polilocismo? poliloc
Qué son las recombinasas? Recom enzimas que recombinangenes
Cómo actúan las recombinasas RAG 1 y 2? recomb https://www.youtube.com/watch?v=QTOBSFJWogE
Qué hace la maquinariade reordenamiento? Porque no se muy bien si RAG1 y 2 son los que están implicados en la recombinación somática. recomb
La maquinariade reordenamientoRAG 1 y RAG 2 es exclusiva de la generación de receptores BCR y TCR o está también presente en otras células del organismo? recomb exclusiva
Qué es la maquinariade reordenamientoRAG 1 y 2 y Transferasa desoxiterinal TdT ? recomb video
Cómo son las primeras MHC que surgieron en anfioxos? ¿ Son similares a las MHCI o a las MHCII?
repeticicón
genicaa tiennen una region homologa al MHC pero no genes claramentetipo I o tipoII
Qué es la hipermutación somática en segmentos variables de BCR? SHM
Aclarar las diferencias entre hipermutaciónsomática y recombinación somática. SR-SHM
En qué consiste el ensamblaje de receptores multicadenaTCR y BCR?
TCR
ensamblaje sejuntan la piezas
os telómeros, regiones distales de los cromosomas, son las más susceptibles a la pérdida en el proceso de la replicación,debido al acortamientode los mismos en cada ronda de replicación. El
echo de que los genes de las proteínas inmunes estén normalmenteagrupados en dichas regiones, ¿no sería un riesgo a una mayor predisposición a su perdida? ¿o esta localizaciónconfiere
lgún tipo de ventaja? Telo facilitalos eventos de duplicacióngénica
Tiene algún significado o repercusión que las proteínas de genes inmunes estén localizadas cerca de los telómeros? telom facilitala duplicacióngenica
i he entendido bien, ¿para crear los TCR y BCR utilizamos recombinasas que proceden de bacterias?,es decir, ¿utilizamos para crear receptores, las mismas enzimas que ellas utilizanpara crear
ntígenos diferentes y mutar? transposon evolutivamente
Cómo se "robaron" los genes de las recombertasas?
La hipermutaciónsigue el mismo proceso molecularque la recombinaciónsomática? transposon por trasposición a DNA de linea germinal
Cómo se explica que pudiésemos quedarnos con un gen bacteriano de trasposones, y no solo quedárnoslo, si no incluirloen una maquinariamucho mayor de reordenamientogenético (Rag 1 y
)?¿Como hemos conseguido adaptar esos genes, justamente a reordenar los genes de las moléculas de reconocimiento? transposon Transposición en celula de linea germinal Es tan improbableque parece que solo ocurrio una vez en la evolución
El hecho de que la complejidad y diversidad de tejidos y órganos linfoides sea superior en los grupos de vertebrados más evolucionados es lo que ha determinado que sean estos grupos y no
tros lo que sean capaces de evolucionarmás? Es decir, ¿cuanto más complejo sea el sistema inmune de un organismo, más probabilidades tiene de evolucionar en mayor medida? utilidad mejor sobrevive y eso te permite seguir evolucionando
Cómo se generaron las MHC no clásicas a partir de la MHC de clase I? ¿Por qué, a pesar de tener una estructura prácticamente idéntica, pueden reconocer moléculas totalmentediferentes, unas
éptidos y las otras, lípidos?
3. Principios de la evolución del sistema
inmune (repaso de la introducción )
1. El ser pluricelular (1014) necesita un sistema de defensa
eficaz y capaz de anticiparse a la evolución de nuevos
patógenos.
2. Se produce una carrera evolutiva contra los patógenos.
3. El resultado de esta carrera es una evolución rápida de
mecanismos de defensa, principio de la cinta de gimnasio,
si no corres hacia delante, la cita te tira hacia atrás.
4. Para reconocer los patógenos el sistema inmune de los
vertebrados debe crear un número de receptores casi
ilimitado con un número muy limitado de genes.
5. Las células antigenoespecíficas (somáticas) B y T
recombinan determinados conjuntos de genes (H y L BCR,
ab o gd TCR) y generan receptores clonales que se
anticipan a la aparición de los patógenos y permiten
generar ejercitos clonales frente a los patógenos que nos
ataquen.
4. 4
Es una lucha asimétrica
1.Los microorganismos tienen ventajas :
1. mutan más y
2.se reproducen más rápido, su ciclo es corto, cambian más rápido
3. los seres multicelulares para compensar el tiempo de
generación mayor deben desarrollar características que les
permitan sobrevivir
1. diploidía, recombinación homóloga y sexo, recombinamos información
genética de distintos conjuntos de cromosomas y de distintos individuos. Salvan
a la especie al permitir que sobrevivan algunos individuos afortunados
2.recombinación somática genera células patógeno específicas linfocitos T y B
(salvan al individuo)
Ventajas = respuesta especifica y memoria,
Desventajas=1) riesgo de autoinmunidad y
2) lo aprendido por el SI (clones expandidos de células somáticas) no
se hereda (son cambios de células somáticas).
Conclusión: L a siguiente generación debe aprender de nuevo.
5. El éxito de los vertebrados no se debe a sus
vertebras sino a su sistema inmune específico
• Generación de un sistema de “variación genética en células
somáticas y selección de variantes por evolución somática”
– Modificación irreversible de genes en células somáticas de
vertebrados mandibulados permite generar cientos de millones
de receptores distintos
• En genes Ig y TCR
1. Recombinación de segmentos V(D)J en TCR y BCR. Codifican para
regiones variables de los receptores antigénicos
2. Hipermutación somática (SHM) en segmentos variables de BCR (no
confundir con recombinación somática) Aumenta afinidad de BCRs desde
107 hasta 1011 M -1
3. Se produce diversidad adicional en los receptores por medio del
ensamblaje de receptores multicadena TCR y BCR
• Sólo en genes de Ig Recombinación de cambio de isotipo (CSR) de IgM a
IgG o IGA o IgE (tipos de anticuerpos con diferentes funciones)
• ¿Cómo ha llegado a evolucionar todo este sistema? ¿Cómo se
fue originando en distintas etapas?
6. Sistemas para el reconocimiento antígeno especifico
Complejo mayor de histocompatibilidad/TCR/BCR
• “Kit genético para la generación de receptores ag específicos” que reconocen ags
tanto de espacios extracelulares (BCR) como de los intracelulares (TCR)
• Sólo aparecen en vertebrados mandibulados:
1. Moléculas de histocompatibilidad de clase I y II en complejo génico MHC
2. Maquinaria de reordenamiento RAG 1 y 2 y Transferasa desoxiterinal TdT
3. Células con genes reordenados codifican los receptores de ag Linfocitos T y B
antígeno específicos.
• Recombinasas Rag 1 y Rag 2 codificadas por genes homólogos a genes de
transposones bacterianos que se insertaron en células de linea germinal y le s
permitieron desarrollar sistemas de recombinación somatica que a partir de
pocos genes generan innumerables receptores
7. Origen del sistema
• Las recombinasas debieron adquirirse por transposición desde genes de
recombinasas bacterianas incluidos en un transposon que se integró en
el DNA eucariota de células germinales de un vertebrado ancestral .
– ¡ Hace cientos de millones de años un vertebrado primitivo robó unos genes
recombinasas a los procariotas que nos servirían para poder combatirles con
éxito!
– ¿Cómo se originaron los sistemas genéticos que codifican
para las proteínas que forman parte de los diversos tipos
de receptor para el antígeno?
8. Éxito de vertebrados y Sistema inmune
2 Rounds of duplication hypothesis
2R hypothesis
1. En la historia temprana de los vertebrados se produjeron
dos rondas de duplicación del genoma completo.
2. Cada Cromosoma da en una primera ronda de duplicación
a2 Cromosomas y después en una segunda a 4 que a partir
de aquí sufren evolución divergente
3. Estas duplicaciones cromosómicas permitieron la
duplicación del sistema de células con receptores antígeno
específicos (B y T) que reconocen respectivamente
antígeno “crudo” y “digerido”
1. B reconocen Ags libres nativos fuera de células
2. Linfocitos T reconocen Ag. digerido desnaturalizado del interior
de células y presentado por un transportador específico.
9. Evolución genómica en vertebrados
Dos rondas sucesivas de duplicaciones del
genoma ancestral (two round theory, 2R)
Esta teoría predice que encontraremos conjuntos de genes duplicados y ordenados
de manera característica en distintos cromosomas que se originaron por duplicación
Prueba genética de las dos rondas de duplicación genómica. Los receptores de
quimiocinas se encuentran en 4 cromosomas en mamíferos que también contienen
los genes HOX (y confirman la teoría 2R )
A partir de un conjunto de genes para un R de ag podrían originarse 4 tipos de R
Primera duplicación
Segunda duplicación
tercera duplicación
(sólo en peces)
Algunos genes se pierden
10. ¿Qué receptor de antígeno apareció primero?
• No se sabe, es posible que los primeros receptores reconocieran ligandos típicamente
microbianos sin presentación por MHC (PAMPR) o ligandos propios producidos por
células dañadas o estresadas (DAMPR) y de repertorio muy limitado que responden
sin necesidad de expansión clonal como hoy hacen los linfocitos T con TCRgd o las
células B1 productoras de anticuerpos naturales.
• Punto de partida: Una región cromosómica ancestral codifica para cada cadena del
receptor, una con región D (VDJ) y otra sin región D (VJ) originalmente habría pocos
segmentos V (pocas opciones), los reordenamientos serían oligoclonales y los
repertorios de reconocimiento (conjuntos de receptores que reconocen antígenos
distintos) estarían muy limitados.
• Funcionarían como PAMPR que reconocerían moléculas típicamente microbianas o no
propias o como DAMPR que unen moléculas propias producidas en situaciones de daño
tisular (proteínas de estrés MIC-A y MIC-B).
11. ¿Qué pasó?
• dos regiones cromosómicas ancestrales
que codifican para cada una de las
cadenas del receptor, una con región D
(VDJ) y otra sin región D (VJ) se duplican
• Al duplicarse los genes pueden
empezar a sufrir evolución divergente
uno haca BCR y otro a TCR
• La segunda duplicación posibilita dos
TCR distintos y dos BCRs distintos
• En el caso de los TCR seguimos
teniendo dos tipos formados por
distintas cadenas uno oligo clonal y
otro policlonal
• En el caso del BCR tenemos múltiples
copias k y l para cadena ligera
• Sin embargo solo conservamos un gen
de cadena pesada H
VDJ VJ Receptor
Ancestral
Reordenamientos
oligoclonales
Primera
duplicación
genómica
VDJ VJ
VDJ VJ
BCR
gd TCR
d Como H
HVDJ LVJ d VDJ gVJ
gd TCR ab TCR
b Como H
Segunda
duplicación
genómica
Oligoclonal policlonal
HVDJ kLVJ
lLVJHVDJ
B1
oligoclonal
B2
policlonal
bVDJ
aVJ
d VDJ
gVJ
12. Teoría 2R aplicada al sistema inmune
• Una primera ronda de duplicación en bloque del genoma dio lugar a la duplicación del
material genético y por tanto a los dos conjuntos de genes para generación de
receptores de Ag. Estos conjuntos divergieron y se convirtieron en los precursores de
los del TCR y el BCR.
• Así pudieron originarse dos tipos de receptor primitivos que empezaron a expresarse en
conjuntos distintos de células
– TCR gd like evoluciona a reconocer de modo oligoclonal moléculas típicamente microbianas
presentadas por otras células formilmetionilpeptido, fosligandos, glicolípidos bacterianos (CD1)
– BCR Ab naturales contra lo no propio (B1) en espacio extracelular. Ausencia de reconocimiento antes
de infección provoca maduración en células secretoras.(Abs frente a a azucares de grupos
sanguíneos)
– BCR Ab inmunes contra lo extraño y patogénico (que lleva complemento unido)
• 1º se requiere ausencia de reconocimiento para que sobreviva el clon.
• 2ºDespues se requiere estimulación con segunda señal (complemento) para que prolifere el clon antígeno
específico
13. Una segunda duplicación en bloque
del genoma
• Dio lugar a los dos tipos de TCR ab y gd y a genes suplementarios de cadena ligera de
Ig k y l. Posiblemente los genes de cadena pesada del segundo BCR se perdieron
• Los linfoctos T ab y los linfocitos B convencionales (foliculares) originaron inmunidad
adaptativa o antigenoespecífica.
• Estas poblaciones celulares B y T «más evolucionadas» reconocen un repertorio casi
ilimitado de azucares y secuencias peptídicas,
• Al reconocer el antígeno se multiplican clonalmente y generan células memoria que
nos protegen de reinfecciones posteriores.
• Estas dos poblaciones T y B, adquirieron la capacidad de cooperación
antigenoespecífica. Posteriormente se especializó en Treg, TH1, Th2, …
• Sin embargo, sobrevivieron las poblaciones primitivas con reordenamientos
oligoclonales característicos de los linfocitos Tgd y B1
15. Evolución de los mecanismos moleculares y
celulares de las respuestas inmunes
– El patrón de evolución observado en los genes depende
de la función de las proteínas inmunes que codifican
1.Las moléculas de reconocimiento inmune evolucionan muy
rápido (carrera con patógenos): duplicación y deleción de genes y
conjuntos de genes
1. Cambian rápido
2.Los patrones de señalización de receptores están muy
conservados MyD88
1. Se mantienen
3.Las moléculas efectoras: hay de todo, algunas muy conservadas,
otras muy específicas de algunos grupos.
1. Algunas son muy antiguas (complemento proteínas con tioester) otras
aparecen de novo en grupos sueltos (péptidos antimicrobianos)
16. Evolución molecular:
las proteínas inmunes pertenecen a
familias multigénicas
1. Los genes de proteínas inmunes suelen estar agrupados
en regiones terminales de los cromosomas cerca de los
telómeros. Why?
2. Son frecuentes las duplicaciones de genes o de clusters
génicos (grupos de genes adyacentes) ej MHC
• El dominio inmunoglobulina es el más repetido en genoma
humano Why?
– Principio explicativo: tener múltiples copias de un gen da
lugar a mecanismos redundantes que:
• Son más robustos
• Permiten que una copia evolucione rápidamente, sin producir fallo
de la función pues la otra la suple.
17. Familias génicas
implicadas en
inmunidad
1. Inmunoglobulinas (IgSF) El dominio inmunoglobulina es su unidad y
es el mas repetido en genoma humano barril lámina beta con lazos
de hélice alfa entre ellas. Peculiaridad dominio IgV dos fragmentos
lamina beta entre lo s que se situa el lazo CDR2
2. Repeticiones ricas en leucina (LRR) repeticiones de un motivo rico
en leucina que forma un arco cuya parte cóncava interacciona con
otras proteínas o carbohidratos. Es un motivo ideal para
interaccionar con ligandos
1. TLR (Toll like receptor)
2. NLR (Nucleotide-binding Leucina-rich Repeat)
3. VLR (Variable Lymphocyte Receptor)
3. Lectinas tipo C unen azucares
4. Familia del receptor de TNF Fas, CD40 comunicación intercelular
citocinas proinflamatorias más primitivas
5. Proteínas de reconocimiento de péptidoglicanos (PGRP) los de
mamíferos matan bacterias interaccionando con péptidoglicano
6. Proteínas de reconocimiento de glucanos b1-3 de hongos y
levaduras b1-3 GRP
18. Propiedades de estas familias génicas:
polilocismo en todos y además en MHC, polimorfismo y ausencia de
exclusión alélica
– MHC TLR Ig TCR receptores NK flexibilidad ante los cambios del entorno
microbiológico
– MHC
» seis locis A, B, C, DR DP DQ
» Combinación de cadenas proteicas de origen a y b de origen paterno y
materno en HLA-DR DP y DQ
» Es el Sistema genético más polimórfico en las especies estudiadas,
estudios genealogía y parentesco entre razas.
– TLR 12 miembros en humanos 13 en ratones compartidos con Drosophilla
– Ig un solo gen de H pero varios genes de cadena ligera k y l
– TCR ab y gd
– NK R son muy variados y muy distintos en ratones y humanos
19. TLRs update
Receptor ligandos Aparece en
TLR 1 Lipopéptidos triacilados Lipoproteínas bacterianas
TLR 2 Glicolípidos., Lipopéptidos, Lipoproteinas , Acido lipoteicoico
Beta glucanos zymosan
Otros
Hsp 70
Peptidoglicanos bacterianos
Betaglucanos fúngicos
Células propias estresadas
TLR 3 RNA ds poly I:C Virus
TLR 4 LPS
Proteínas de choque térmico
Fibrinogeno
Fragmentos de heparan sulfato, Fragmentos de ác. hialurónico
Niquel y drogas opiaceas
Bacterias gram negativas
Bacterias y células del huésped
Células del huésped
TLR 5 Flagelina bacteriana
Profilina
Bacterias
Toxoplasma
TLR 6 diacillipopéptidos Mycoplasma
TLR 7 Imidazolquinolona ,RNA ss Virus RNA
TLR 8 RNA ss
DNA fagocitado
virus RNA
Bacteria
TLR 9 CpG oligodeoxinucleótidos Bacteria virus DNA
TLR 10 desconocido
TLR 11 y 12 Profilina Toxoplasma
TLR 13 Secuencia CGGAAAGACC de RNA ribosomal bacteriano Bacterias
20. Evolución del sistema del complemento
Muy conservado en
deuteróstomos
(cordados y equinodermos)
Funciones del complemento
1. Recubrimiento del patógeno y
opsonización (fagocitosis) G+
2. Iniciación de respuestas
inflamatorias
3. Lisis de patógenos por
disrrupción de membranas
C3 G -
En vertebrados además retira
inmnocomplejos y coestimula a las
células B para que secreten Ab.
Sistema de reconocimiento
1 no adaptativo
Vía Alternativa
Colectina MBL, CRP,
anticuerpos naturales
frente a azucares no
propios
2 Adaptativo c1q se une a Ab-Ag
Fruto de una inmunización
TEP
diblásticos
deuteróstomos
vertebrados
21. Evolución de sistemas de transporte y
presentación de Ags.
• La duplicación génica dio lugar a múltiples copias de
estos genes de moléculas de histocompatibilidad
clásicas y polimórficas dentro del complejo génico el
MHC en brazo corto del CR6
• Las moléculas de histocompatibilidad clásicas unen
colecciones de péptidos muy diversas y las presentan
a linfocitos T CD4 y CD8
• Otros genes de moléculas de histocompatibilidad no
clásicas en otros cromosomas dieron lugar a moléculas
no polimórficas que unen ligandos concretos que son
reconocidos por células de poblaciones oligoclonales
Tgd y NKT.
22. Moléculas de histocompatibilidad no clásicas
¿Qué Ags presentan y a quien se los presentan?
Molécula de histo-
compatibilidad
Moléculas presentadas A células de tipo
CD1
CD1a
CD1b
CD1c
CD1d
CD1e
glicolípidos
galactosil ceramida
ácido amicólico de Mt.
hexosa1isoprenide de Mt.
galactosil ceramida
Tab o a NKT
Tab
Tab
Tab
NKT
HLA Ib HLA F formil metionil péptidos
HLA Ib HLA E, HLA G Secuencias líder de otras moléculas de
histocompatibilidad
células NK
MICA y MICB expresadas
por células estresadas
no presentan ag
Detección y eliminación selectiva de
células estresadas en epitelio intestinal
Tgd Vd1
23. 28/03/2017 23
1 Tipos y estructura
Clase I Clase II
a1,2,3
b 1,2 a 1,2
b2m
¿A cual se parece más CD1
a clase I o a clase II?
Molécula de histocompatibilidad
no clásica
CD1
24. Evolución de las
moléculas de
histocompatibilidad
• Clase I y clase II en
mandibulados, no en resto
filos. Anphioxus tiene una
región genética homóloga
pero sin genes de clase I y II
• CD1 aparece más tarde sólo
en aves y mamíferos
• Funciones
– Clase I protege gente a
patógenos citosólicos CTL
citotóxicos
– Clase II permite T cell help a B
(Abs), Mf y CD8
– CD1b y c presenta Ag lipídicos
de mycobacterias a Tab
28/03/2017
24
25. 28/03/2017 25
Cada clase de moléculas de histocompatibilidad
presenta péptidos de un origen celular determinado
que son reconocidos por un tipo de célula T
1. Células T CD8 reconocen moléculas de clase I que presentan
péptidos de origen citosólico.
2. Células T CD4 reconocen moléculas de clase II que presentan
péptidos de origen vesicular.
3. Células T “no convencionales o raras” reconocen Moléculas
de clase I no clásicas que presentan péptidos o glicolípidos de
origen vesicular
1. CD1d presentan glicolípidos a NKT
2. MHC1b presentan formil péptidos
3. CD1b y c presenta Ag lipídicos de mycobacterias a Tab
26. Evolución
de los genes
de las citocinas
deuterostomos
protostomos
diblásticos
triblásticos
TNF
IL-12 (Th1) y reguladoras negativas IL-10 y TGFb
Th 2
Interferones y citocinas de respuesta adaptativa (antígeno específica)
Receptores de quimiocinas
IL-17
Drosophilla Erizo de mar Lamprea
Citocinas proinflamatorias
Citocinas de
respuesta ag especifica
Citocinas de
polarización de respuesta
¿Que hay que saber?
27. Tejido linfoide y linfocitos
Timo y bazo
Médula ósea
Ganglios
y centros germinales
El aumento de la complejidad y diversidad de tejidos y órganos linfoides avanza
progresivamente en los grupos de vertebrados más evolucionados
thymoid
head
¿Qué hay que saber?
Cómo se han ido desarrollando
Nuevos tejidos y órnanos linfoides
28. El sistema VLR en amandibulados
• En anfioxus tienen un sistema
de receptores basados en
proteínas con dominios ricos
en leucina
• Generan receptores variables
• Una población celular “T like”
genera receptores anclados a
membrana mediante un
anclaje GPI
• Otra población “B Like” genera
receptores solubles
• Son un buen ejemplo de
evolución convergente a partir
de conjuntos de genes
distintos.