Fisica del riesgo
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Analogías entre conceptos físicos de causalidad con la atribución etiopatogénica en medicina y la limitación del uso de factores de riesgo. Comentario de artículo.
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Fisica del riesgo
- 1. Los riesgos de la predicción del riesgo El riesgo y la física de la predicción. A propósito de McEvoy et al. Am J Cardiol 2014;113:1429 Antonio J. Cartón, M.D.
- 2. El problema clínico El paradigma actual de predicción de riesgos es poco eficiente para los pacientes concretos, incluso añadiendo nuevos marcadores. ¿Por qué? Analogías y metáforas de la física ¿Hay alternativas?
- 4. Los problemas del paradigma de predicción de riesgo en cardiología clínica - La zanja entre la población y el individuo - La lucha por la perfección - Predecir frente a detectar el futuro
- 5. La zanja
- 6. Las puntuaciones de riesgo solo dan estimaciones precisas de riesgo MEDIAS Hay una variación intrínseca para predecir riesgo CV si se aplica a un paciente concreto
- 7. Analogía: teoría cinética de los gases ideales El comportamiento de una molécula individual de gas es IMPREDECIBLE (como a menudo el riesgo de un paciente individual) El comportamiento POBLACIONAL de las moléculas del gas es MUY PREDECIBLE (leyes probabilísticas de la mecánica estadística)
- 8. Las propiedades EMERGENTES (temperatura, presión) no tienen sentido consideradas en una única molécula. Las propiedades poblacionales no se traducen necesariamente en propiedades en un individuo. Las estimaciones de riesgo podrían tener un sentido limitado en un paciente determinado.
- 9. ¿Por qué la zanja? No totalmente claro Efectos aleatorios Conocimiento incompleto de los factores causales Falacia ecológica: Se infieren propiedades sobre los pacientes a partir de propiedades poblacionales basadas en los mismos pacientes
- 10. Consecuencias La capacidad de aplicar conocimiento sobre poblaciones en pacientes concretos es limitada. Los preventivistas podrían argumentar que los modelos de predicción de riesgo funcionan por que la estimación precisa del riesgo poblacional permitiría asignar tratamientos a nivel poblacional Un clínico nunca podría estar seguro de que las decisiones basadas en modelos poblacionales le supondrán un beneficio a los pacientes concretos.
- 11. La búsqueda de la perfección Queremos estar seguros de nuestros modelos de riesgo porque indicamos tratamiento a menudo de por vida sólo basados en estimaciones poblacionales. El enfoque de la cardiología preventiva actual ha sido la búsqueda de nuevos factores de riesgo que clasifiquen con más precisión el riesgo de los pacientes.
- 13. Ventajas y desventajas Identificación de dianas terapéuticas A veces se intenta mejorar las estimaciones de riesgo, no que sean perfectas El intento iterativo de mejorar es igual que intentar alcanzar la perfección ¿Es esto posible?
- 15. Discriminación Estadístico C (área bajo la curva) C-indexes, using the Framingham risk score [FRS]) are in the 0.60 to 0.70 range, depending on the population under study. However, even with the addition of the most powerful novel risk factors, the c-index for well- calibrated cardiac events rarely increases beyond 0.80
- 16. ¿Límite a mejorar? 1. Existe un límite superior de cómo un modelo perfectamente calibrado puede discriminar 2. Los modelos podrían NO serían fácilmente trasladables entre poblaciones y entre periodos de tiempo (cambios en los factores de riesgo, factores de confusión). 3. Conocimiento incompleto de factores de riesgo ¿Incertidumbre sobre factores conocidos de riesgo?
- 17. Principio de incertidumbre La posición y el momento de una partícula en un instante determinado no se pueden conocer con precisión completa (Heisenberg) En lo referente a la predicción de riesgo, el principio se aplica a la energía y al tiempo (energía es al momento como tiempo es a la posición) E=1/2mv2 m=número de pacientes de una población V=riesgo medio en la población
- 18. Importancia clínica No hay incertidumbre cuántica pero limita las interpretaciones deterministas de riesgo Si no sabemos qué entradas hay en un sistema, especialmente en los complejos y pequeños, el concepto de Universo como un reloj no es válido. La precisión perfecta de riesgo es inalcanzable y lógicamente falsa, y nunca podemos eliminar la incertidumbre. Si la estimación de riesgo tiene tanta incertidumbre, ¿tenemos justificado iniciar tratamientos de por vida? ¿O hay estrategias alternativas para reducir la incertidumbre en los pacientes?
- 19. Predecir frente a detectar el futuro ¿El despistaje permite seleccionar de forma individual el riesgo en cada paciente? Medir eventos subclínicos frente a aplicar estimaciones de riesgo poblacional
- 20. Superposición cuántica Los objetos existen en parte en todos los estados teóricamente posibles DE FORMA SIMULTÁNEA hasta que son medidos Luz=onda+partícula Función de onda: dualidad como probabilidad, medida como colapso y resultado como una única configuración
- 21. Analogía clínica Un paciente tiene Y no tiene la enfermedad hasta el acto de mdida A menudo están clínicamente indicados tratar un paciente COMO SI tuviera o COMO SI NO tuviera la enfermedad, tradicionalmente basado en factores de riesgo) Una vez que, mediante despistaje, se establece si se tiene o no la enfermedad, sólo una de las dos opciones es correcta
- 22. Implicaciones para tratamientos personalizados Basar las decisiones de tratamiento de los pacientes en contingencias (estimaciones de riesgo) que son INHERENTEMENTE inciertas para pacientes es una estrategia personalizada MENOS EFECTIVA que indicar tratamientos ESTABLECIENDO la presencia de enfermedad en ese paciente. La distribución de onda no se puede colapsar
- 23. El gato de Schrödinger
- 26. Los modelos emplean variables derivadas de la asociación con sucesos clínicos y no con la enfermedad subyacente. Se está estimando un PRONÓSTICO más que un DIAGNÓSTICO La intervención sobre los factores de riesgo no necesariamente sería causal (NO ACTUARÍA SOBRE EL MECANISMO DE LA ENFERMEDAD)
- 27. IMPLICACIONES PARA EL FUTURO Usar algoritmos de predicción de riesgo para puentear la zanja entre riesgo epidemiológico (población) y tratamiento clínico (paciente) es una recapitulación del problema expuesto por Maxwell y su demonio en la teoría cinética de los gases.
- 28. El demonio de Maxwell
- 29. “Si no imagináramos un ser cuyas facultades son tan agudas que puede seguir el curso de cada molécula, un ser así, cuyos atributos son esencialmente tan finitos como los nuestros, podría hacer algo imposible para nosotros. Porque hemos visto que las moléculas en un recipiente lleno de aire a una temperatura uniforme se mueven a una velocidad en ningún casi uniforme, aunque la velocidad media de un número grande de ellas, elegidas arbitrariamente, es casi exactamente uniforme. Supongamos ahora que en ese recipiente hagamos dos compartimentos, A y B, con una pared con un agujerito, y que ese ser, que puede ver las moléculas individuales, abre y cierra el agujerito, de tal forma que permite sólo pasar las moléculas más rápidas de A hasta B, y las más lentas de B hasta A. De esa forma, sin gasto de trabajo, elevará la temperatura de B y bajará la de A, en contradicción a la segunda ley de la termodinámica”.
- 30. Metáfora de la atención médica El universo es una población con una distribución amplia de sucesos CV. El demonio-doctor controla una trampilla. Si un paciente de alto riesgo se aproxima, el doctor abre la trampilla y deja que el paciente pase a una sala para iniciar el tratamiento preventivo Al contrario que el demonio de Maxwell, los médicos nunca podemos saber exactamente las variables que contribuyen al riesgo CV es un paciente dado.
- 31. Entonces, Si nos basamos en estimaciones de riesgo que implican incertidumbre en los pacientes, ¿qué riesgo corremos a nuestra vez? Perder oportunidades de tratamiento? NI EL DEMONIO DE MAXWELL NI EL MÉDICO PREDICTOR SON POSIBLES
- 35. Función de transferencia de riesgo Traducir los factores de riesgo a partir de la carga y características de la enfermedad colocaría la estimación de riesgo poblacional a nivel de de la lesión, más que a nivel del indviduo o la población
- 36. Conclusiones Extraer una información precisa de riesgo en un paciente individual de un modelo de riesgo basado en la población tiene, de forma inherente, INCERTIDUMBRE Tomar decisiones personalizadas a partir de sólo estimaciones de riesgo con aplicabilidad limitada al paciente puede ocasionar una atención preventiva mala. LAS DECISIONES BASADAS EN EL RIESGO SON ARRIESGADAS
- 37. Conclusiones El despistaje de enfermedad disminuye la incertidumbre para el paciente y facilitaría la toma mejorada de decisiones individualizadas Hay que revisar los modelos a medida que emerge nueva información, admitir que nuestro conocimiento es incompleto y considerar nuevas estrategias que optimicen la atención de nuestros pacientes.
Hinweis der Redaktion
- our current risk-prediction paradigm often underperforms for given pa- tients, even with the addition of novel risk factors.5 In this review, we explore possible reasons for this poor perfor- mance. In doing so, we make liberal use of analogies and metaphors drawn from the discipline of physics. Although these principles need not be interpreted literally in the clinical context, we believe that they provide an interesting logical framework for our discussion. In addition, we also review alternative strategies for estimating risk and allocating treat- ment in preventive cardiology.
- In particular, the difference between risk in a person and risk for a population is analogous to a well-known phe- nomenon described by the kinetic theory of an ideal-gas. The behavior of an individual molecule of gas is unpredictable (as often with risk for an individual patient). In contrast, the behavior of the entire population of gas molecules is highly predictable through the probabilistic ideal-gas laws derived from statistical mechanics. Nevertheless, emergent qualities of the population (such as the temperature and pressure for gas) have no meaning when applied to an individual mole- cule. Although patients are clearly not molecules, this analogy helps explain why risk in populations and individuals cannot be described in the same way. The properties of one do not necessarily translate to the other, and risk estimates may have limited meaning for any given patient. This fundamental limitation also has broad ramifications for risk prediction models used elsewhere in medicine.
- Nevertheless, emergent qualities of the population (such as the temperature and pressure for gas) have no meaning when applied to an individual mole- cule. Although patients are clearly not molecules, this analogy helps explain why risk in populations and individuals cannot be described in the same way. The properties of one do not necessarily translate to the other, and risk estimates may have limited meaning for any given patient. This fundamental limitation also has broad ramifications for risk prediction models used elsewhere in medicine.
- None- theless, this aspiration is justified because we often allocate life- long treatments solely based on these estimates (e.g., current guidelines recommend statin therapy for most patients with 10-year atherosclerotic cardiovascular disease risk !7.5%4). Thus, the overriding focus of research in preventive cardiology has been on the search of “novel” risk factors that may more accurately classify patients based on risk estimates (Table 1).13 A myriad of studies have added serologic (e.g., high-sensitivity C-reactive protein),14 genetic,15 and imaging (e.g., coronary artery calcium [CAC])16 risk factors to improve the accuracy of the newly augmented prediction model.
- There is no doubt that this research has significant merit, as it is an important mechanism for the identification of new risk factors, which may lead to new therapeutic targets. In addition, the presumed intent of most investigators is to merely improve our estimates, not to achieve perfect estimates. However, it can also be argued that iteratively attempting to improve on pre- vious improvements is self-similar to pursuing perfection. Thus, the ultimate, although often subliminal, logical goal of this enterprise is to achieve perfect or near-perfect calibration and discrimination in our risk predictions. The question is whether or not this is actually possible.
- Why cannot we improve risk estimation further? To begin with, there is an upper limit as to how well a “perfectly cali- brated” model (important for reporting patient risk estimates) can discriminate (0.83).19 In addition, models may not trans- late well across populations and across time periods (because of temporal changes in exposure to risk factors and con- founding). Our knowledge of cardiac risk factors also remains incomplete. However, although it is possible that we may one day be able to understand and measure all the factors contributing to a given clinical event, it is clear that mechanistic pathways of disease will become increasingly complex. Thus, although current uncertainty in risk estimates is likely driven most by unknown factors, it is also possible that uncertainty in known factors may become a consideration in the future.
- position and momentum of a particle at any instant cannot be known with complete precision. For example, the more accurately the position of a particle is measured, the less accurately its momentum can be deter- mined. However, perhaps more relevant to the domain of risk prediction, this uncertainty also holds true for energy and time (time is to position as energy is to momentum). Specifically, Energy 1⁄4 1/2 mv2, where mass (m) can be considered anal- ogous to the number of patients in a population and velocity (v) analogous to the average risk in the population (the rate of change over time).
- Although quantum uncertainty rarely causes any real problems in clinical practice, the Uncertainty Principle is, nonetheless, clinically important. In particular, it has profound epistemologic implications for deterministic interpretations of risk. If we cannot precisely know every input into a system, especially as these systems become more complex and minute, the fundamental concept of a “Clockwork Universe” is no longer valid. Accordingly, “perfect accuracy” of risk is both logically flawed and operatively unattainable, and we can never eliminate uncertainty altogether. Thus, if risk estimates will continue to demonstrate high uncertainty for patients, should we continue to routinely use them to allocate effective lifelong preventive therapies? Or are alternative strategies that reduce patient uncertainty also worth considering?
- objects exist partly in all theoretically possible states simultaneously until measured. For example, light exists as both a wave and par- ticle. The quantum wave function describes this duality in terms of probabilities. When light is measured, the wave- function is collapsed, yielding a result corresponding to only one of the possible configurations (wave or particle) depending on the form of measurement.
- By analogy, a patient, at least theoretically, has both disease and no disease until the act of measurement. More simply speaking, it is often clinically justified to treat a patient as if they had disease or as if they did not have disease (traditionally depending on risk estimates). How- ever, once the presence or absence of disease is established (based on screening), only 1 of these 2 choices is proved correct. It is the act of the measurement itself that collapses the probability function for the patient and reveals the un- derlying diagnostic state.
- This may have important conno- tations for personalized treatment decisions. Quantum Superposition argues that basing patient treatment decisions (e.g., allocating preventive statins) on contingencies (risk estimates) that are inherently uncertain for patients may be a less effective personalized strategy than the allocation of treatment based on measurement of disease in that patient. Although we can never collapse the risk (probability) dis- tribution for future cardiac events in each patient, the act of screening can collapse the probability distribution of disease in each patient. In this way, screening affords far superior patient certainty about the presence of disease than risk scores afford patient certainty about future events. By shifting our common focus from events in the future to the presence or absence of disease in the present, the preventive
- Another potential problem with allocating treatments based on traditional cardiac risk-prediction models is that these models incorporate variables that were derived based on their association with cardiac events,1 rather than the underlying disease (atherosclerosis). Although subtle, this approach inherently distinguishes between prognosis (estimating events) and diagnosis (measuring presence of disease by screening). Admittedly, early cardiovascular epidemiology pioneers con- structed this event-based method within the limits of the technology of their day. This was the era of “black-box” epidemiology (making causal inferences on the basis of sta- tistical findings, without worrying about the mechanisms that might underlie them).20
- sing risk prediction algorithms to bridge the divide between epidemiologic risk (the population) and clinical treatment (the patient), preventive cardiologists have been recapitulating the efforts of Maxwell’s Demon (Figure 2). James Clerk Maxwell introduced his demon in a thought experiment designed to raise questions about the second law of thermodynamics, a concept relating to the aforementioned kinetic theory of gas (Maxwell J.C. Theory of Heat, Longmans, London, 1871),
- “. if we conceive of a being whose faculties are so sharpened that he can follow every molecule in its course, such a being, whose attributes are as essentially finite as our own, would be able to do what is impossible to us. For we have seen that molecules in a vessel full of air at uniform temperature are moving with velocities by no means uni- form, though the mean velocity of any great number of them, arbitrarily selected, is almost exactly uniform. Now let us suppose that such a vessel is divided into two portions, A and B, by a division in which there is a small hole, and that a being, who can see the individual molecules, opens and closes this hole, so as to allow only the swifter molecules to pass from A to B, and only the slower molecules to pass from B to A. He will thus, without expenditure of work, raise the temperature of B and lower that of A, in contra- diction to the second law of thermodynamics.”
- Maxwell’s demon serves as a vivid metaphor for health care, in which the universe consists of a population with a wide distribution of risk for cardiovascular events. In this universe, the demon-doctor controls a trap door. When a “high-risk” patient approaches the trap door, the doctor opens the door and allows the patient to pass into a chamber representing the initiation of primary prevention in- terventions. When a “low-risk” patient approaches the trap door, the doctor closes the door and often lets the patient pass by without considering pharmacologic preventive in- terventions. However, unlike Maxwell’s Demon, it is clear that we physicians can never precisely know the exact variables contributing to cardiac risk in a given patient.
- Función de transferencia de riesgo Traducir los factores de riesgo a partir de la carga y características de la enfermedad colocaría la estimación de riesgo poblacional a nivel de de la lesión, más que a nivel del indviduo o la población
- In conclusion, extracting accurate risk information for a single patient from a population-based risk model is inherently uncertain. Making personalized treatment decisions based solely on risk-estimates that have limited applicability to the patient may result in poor preventive care. Thus, decisions based on risk may prove too risky. In contrast, emerging data suggest that screening for disease reduces uncertainty for the patient and may facilitate improved personalized decision- making. We must be willing to revise our models as new information emerges, to admit when our knowledge is incomplete36 and to consider new strategies to optimize the care of our patients. It may be time to forgo the flip of a coin that often dictates care in preventive cardiology.
- In contrast, emerging data suggest that screening for disease reduces uncertainty for the patient and may facilitate improved personalized decision- making. We must be willing to revise our models as new information emerges, to admit when our knowledge is incomplete36 and to consider new strategies to optimize the care of our patients. It may be time to forgo the flip of a coin that often dictates care in preventive cardiology.