1. 7
Diagnóstico de las
inmunodeficiencias primarias
T. Español, T. Marco, M. Hernández
Introducción Algunas inmunodeficiencias primarias presen-
tan manifestaciones clínicas específicas: ata-
Las inmunodeficiencias congénitas(1, 2) ó pri- xia, telangiectasias (ataxia-telangiectasia),
marias (IDP) son un grupo de enfermedades albinismo parcial (síndrome de Chediak
causadas por la alteración cuantitativa y/o Higashi), trombocitopenia (síndrome de Wis-
funcional de distintos mecanismos implicados kott Aldrich), eccema (síndrome de Wiskott
en la respuesta inmunológica. Son enferme- Aldrich y otros), tetania (sindrome de DiGe-
dades que requieren exploraciones comple- orge) o endocrinopatías idiopáticas (candidia-
mentarias complejas para el diagnóstico defi- sis mucocutánea crónica), pero en la mayoría
nitivo, pero la sospecha clínica y las explora- de casos no hay un fenotipo especial.
ciones complementarias iniciales dependen
del pediatra de atención primaria. Cuando un paciente presenta infecciones de
repetición, con mayor frecuencia de lo habi-
A excepción del déficit selectivo de IgA, que tual, mayor gravedad, con escasa respuesta a
se da en 1/700 de la población, constituyen los tratamientos o por gérmenes poco fre-
una patología poco frecuente. La incidencia cuentes y oportunistas (Pneumocistis carinii,
global es de 1/ 10.000 RN vivos(3) y un gran micobacterias atípicas,...) han de realizarse
numero de casos se diagnostican en la edad los estudios inmunológicos adecuados para
pediátrica(4-6). definir el posible defecto inmunológico. Los
Las manifestaciones clínicas pueden ser muy estudios deben iniciarse con la determina-
variadas en función del defecto inmunológi- ción de parámetros generales, muy informa-
co. La sospecha clínica se establece por la ele- tivos en ocasiones, y la secuencia del estudio
vada susceptibilidad a las infecciones, con vendrá determinada, en parte, por los sínto-
repercusión en el desarrollo pondoestatural mas y la sospecha clínica (presencia de
del niño, especialmente en las formas graves. determinados microorganismos, momento
Otras manifestaciones clínicas pueden ser de inicio de la clínica infecciosa, etc.). El
dermatosis (eccemas, exantemas, telangiecta- inicio de las infecciones desde el nacimiento
sias), citopenias, diarrea crónica, abscesos u es propio de las inmunodeficiencias celulares
o combinadas, ya que no existe paso aprecia-
osteomielitis recurrentes. Otros datos a reco-
ble de células maternas y las infecciones sue-
ger en la anamnesis ante la sospecha de una
len ser más graves.
inmunodeficiencia es en primer lugar la his-
toria familiar de procesos similares o falleci- En los déficits de la producción de anticuer-
dos a temprana edad por infecciones graves, y pos, la clínica se inicia a partir de los 5-6
también la tolerancia a las inmunizaciones, ya meses de vida y habitualmente antes del año
que pueden presentar reacciones adversas de vida, porque hasta ese momento el lactan-
frente a vacunas de virus vivos atenuados. te tiene IgG transferidas por la madre a través
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2. Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría
TABLA I. Síntomas sugestivos de inmunodeficiencia
Síntomas constantes Síntomas frecuentes Síntomas ocasionales
Infecciones crónicas recurrentes Retraso pomdoestatural Fiebre mantenida
Gérmenes no habituales Infecciones por gérmenes Caída retardada del cordón
Poca respuesta terapéutica oportunistas umbilical
Persistencia de una misma Diarrea y/o malabsorción Artritis / artralgias
localización Dermatosis Periodontitis / estomatitis
Abscesos Adenopatías /
Enfermedades alérgicas hepatosplenomegalia
autoinmunes Neoplasias de origen linfático
de la placenta. Las infecciones son bacte- resto de la población (tabla I).
rianas en la mayoría de casos.
En la exploración clínica de los niños con
A largo plazo, los paciente afectos de sospecha de padecer una inmunodeficiencia
i n m u n odeficiencias pueden desarrollar hay que hacer especial hincapié en la palpa-
otras patologías como reacciones alérgi- ción de las cadenas ganglionares, determi-
cas, enfermedades autoinmunes y neopla- nar la presencia de amígdalas, adenoides y la
sias linfoides con mayor frecuencia que el ausencia de hepatosplenomegalia (tabla II).
TABLA II.
Signos y síntomas Déficits prod. anticuerpos Inmunodeficiencias
clínicos Déficits cel. fagocíticas combinadas (T y B)
Inicio de la clínica A partir de 5-6 meses Desde el nacimiento
Aumento de patología
sinopulmonar +++ +++
Aumento de infecciones por
gérmenes capsulados +++ ++
Aumento de infecciones por
microorganismos oportunistas +/– +++
Disminuidos o ausentes
Amígdalas y ganglios Aumentados en los defectos Ausentes
de cel. fagocíticas
Normal
Hígado y bazo Hepatomegalia en los Normal
defectos de cel. fagocíticas
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3. Inmunología clínica y alergología
Métodos c) Ante una leucocitosis con Igs norma-
les o altas, realizar un test de la capaci-
Secuencia de los estudios dad oxidativa de los granulocitos.
inmunológicos ante la sospecha d) Estudio de los niveles de las proteínas
clínica de una IDP del complemento y la actividad hemo-
lítica (CH50).
Dado que no se pueden, ni deben, realizar
todos los estudios en un enfermo, ni en una 4. Estudios para definir el defecto molecular:
primera fase, se detalla un posible algoritmo de a) En la hipogammaglobulinemia con
estudio según se sospeche uno u otro de los IgM alta y varones → CD154
siguientes grupos propuestos en la clasificación (CD40L). Expresión de Btk (por
internacional(7): W.blot) ausente en XLA.
b) Expresión de la cadena γ del receptor
a) Defectos predominantemente de la síntesis
de la IL-2 (CD132). Estudio de ADA y
de anticuerpos.
PNP. Expresión de Zap-70 (IDSC con
b) Defectos combinados de células T y B. pocas CD8) y WASp en sospecha de
c) Defectos de las células fagocíticas. WA (ambas por W.blot).
d) Defectos de la actividad micobactericida. c) Moléculas de adhesión (CD18).
e) Defectos del sistema del complemento. Detección de anomalías en las distin-
tas proteínas de la cadena oxidativa
Un esquema de la secuencia a seguir según la (mediante W.blot).
patología, la facilidad del estudio y la
información que aporta podría ser el siguiente: d) Descartado un defecto de células T y
capacidad oxidativa de los neutrofilos
1. Hemograma completo y concentración de → estudio de los receptores del IFNγ
Igs. (CD119) y IL-12 y la síntesis de IFNγ
2. Valor absoluto y porcentaje de linfocitos y IL-12.
CD3+, CD19+ y NK. e) Estudios funcionales de los diferentes
componentes de la vía clásica y alter-
3.
nativa del complemento.
a) Ante una cifra de IgG baja, con o sin
5. Estudios especiales en algunas IDP: α-feto-
células B, realizar subclases de la proteina (A-T) anomalías cromosómicas.
IgG, anticuerpos naturales (ASTO, (S. de DiGeorge), etc.
isohemaglutininas) y respuesta a la
vacunación (valoración según edad y 6. Estudio mutacional en las IDP con defecto
antecedentes de vacunación conocidos). molecular conocido.
b) Ante alguna alteración de la cifra de En la figura 1 se presenta un posible algoritmo
CD3, realizar subpoblaciones T (CD4- de trabajo para obtener un diagnóstico en
CD8, CD45RO..) y función linfocitaria pacientes con sospecha de IDP.
T (respuesta a mitógenos y antígenos).
Estudio de los receptores de las celulas
Discusión
T (TCR α/β, γ/δ ) y marcadores de La interpretación de los datos de laborato-
activación (CD25, HLA-DR), rio obtenidos debe hacerse siempre tenien-
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4. Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría
Poblaciones linfocitarias Hemograma
• Linfocitos B: CD19, CD20 Número total de hematíes,
• Linfocitos T: CD3, CD4, CD8 plaquetas, linfocitos, monocitos y
• Células NK: CD56, CD16 granulocitos
Antígenos panleucocitarios
• HLA CLASE I (A, B, C) Inmunofenotipo células T
• CD132 • Receptor célula T: TCR α/β, TCR γ/δ
• CD18 • CD7, CD2, CD45RA, CD45RO,
• CD95 CD28, CD3γ, CD3ε, CD57
• Antígenos activación: HLA-DR, CD25
Inmunofenotipo células B
• Igs de membrana
• Antígenos de diferenciación: Función T
CD34, CD10, CD5, CD24, • Pruebas cutáneas de hipersensibilidad
CD22 retardada (in vivo)
• Antígenos de activación: CD23
• Estudios funcionales in vitro: respuesta a
distintos estímulos: lectinas (PHA,
Función B PWM...), anticuerpos monoclonales (anti-
CD3, anti-CD28...), superantígenos (SEB,
• Dosificación de IgG (subclases), SEA...), antígenos (toxoide tetánico,
IgM, IgA, IgE candidina...), fármacos (ionomicina,
• Productos anticuerpos in vivo: ésteres de forbol...), alogénica.
Naturales: isohemaglutininas, • Respuesta linfoproliferativa
ags. ubicuos, ASTO
• Ags de activación: CD25, CD69, CD71,
Inducidos: proteicos (toxoide HLA-DR, CD154
tetánico)
Polisacáridos (Hib) • Producción de mediadores: citoninas
ΦX174 • Citotoxicidad T CD8+
• Producción de Igs in vitro • Citotoxicidad NK
Estudios especiales
• Niveles enzimáticos de ADA (adenosindeaminasa)
• Niveles enzimáticos de PNP (purín nucleósido fosforilasa)
• α-fetoproteína
• Estudios cromosómicos
• Proteínas (western-blot): ZAP-70, Jak3, TAP-2, WASP...
Figura 1. Algoritmo diagnóstico.
80

5. Inmunología clínica y alergología
do en cuenta los valores de los controles 2. Smith ECI, Ochs HD, Puck JM. Genetically
conocidos para la edad(8,9,10) y muy especial- determined Immunodeficiency diseases: a pres-
mente en RN y lactantes en los que las pective. En: Ochs HS, Smith ECI, Puck JM
variaciones en las cifras de Igs y el número (eds.). Primary Immunodeficiency diseases. A
absoluto de CD4 son tan notables. molecular and genetic approach. New York,
Oxford Univ Press, 1999, 3-11.
En muchas ocasiones no se pueden realizar
todos los estudios en un mismo centro ya 3. Matamoros N, Mila J, Espanol T y cols. Primary
Immunodeficiency Syndrome in Spain: First
que algunas técnicas son raramente utiliza-
report of the National registry in children and
das. Es esencial entonces conocer, lo más
adults. J Clin Immunol 1997; 17: 333-339.
pronto posible, el diagnóstico clinicoinmuno-
lógico orientativo y remitir la muestra o el 4. Español T, Hernández M, Caragol I y cols. Diag-
paciente a un centro de referencia (el diag- nóstico de la inmunodeficiencia común varia-
nóstico de IDSC se puede realizar en la ble en niños. Inmunología 1998; 17:79-83.
mayoría de laboratorios con técnicas de 5. Buckley R, Schiff R, Schiff S y cols. Human
fenotipaje, pero quizá no la "etiqueta" del severe combined immunodeficiency: genetic,
tipo de IDSC y los estudios genéticos pos- phenotypic and functional diversity in one hun-
teriores). dred eight infants. J Pediatr 1997; 130: 376-387.
El diagnóstico precoz del tipo de IDP es esen- 6. Conley ME, Stiehm ER. Immunodeficiency
cial para iniciar un tratamiento adecuado: disorders: general considerations. En Stiehm
gammaglobulina i.v.(11) , aislamiento y trans- ER (ed.). Immunologic disorders in infants
plante de progenitores hematopoyético(12), and children. Philadelphia, W.B. Saunders,
etc., evitando secuelas graves y mortales de 1996, 201-252.
las infecciones. Y en un futuro próximo se
7. Primary Immunodeficiency diseases. Report of
podrá obtener una reconstitución definitiva
an IUIS Scientific Group. Clin Exp Immunol
mediante terapia génica (13). 1999; 118: 1-28.
Debemos recordar finalmente que hay una 8. Melarancy C, Ciaffi P, Zerella A y cols. T cell
gran variabilidad en las formas y edad de pre- subpopulations in pediatric healthy children:
sentación(14,15) de algunas de las IDP y que con age nomal values. J Clin Lab Immunol 1992;
la difusión de estudios moleculares se han 38: 143-149.
diagnosticado variantes antes no descritas y
posiblemente se describan todavía muchos 9. Chapel HCh, Webster AD. Assesment of the
procesos no catalogados en la actualidad. Los immune system. En Ochs HS, Smith ECI, Puck
JM, (eds). Primary Immunodeficiency diseases.
estudios de las IDP son una importante con-
A molecular and genetic approach. New York,
tribución al mejor conocimiento de los
Oxford Univ, Press, 1999, 419-431.
mecanismos inmunológicos involucrados(16)
en estas y otras enfermedades inmunológicas. 10. Rose NR, de Macario EC, Folds, JD, Lane HC,
Nakamura RM (eds.). Manual of Clinical labo-
Bibliografía ratory Immunology. Washington DC, ASM
Press, 1997.
1. Fischer A, Cavazzana-Calvo M, De Saint Basi-
le y cols. Naturally occurring primary deficien- 11. Haeney M. Intravenous immune globulin in
cies of the immune system. Ann Rev Immunol primary immunodeficiency. Clin Exp Immunol
1997; 15:939- 124. 1994; 97 (Suppl. 1): 11-15.
81

6. Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría
12. Fischer A. Thirty years of Bone marrow trans- generation family. J Allergy Clin Immunol
plantation for severe combined Immunodefi- 1997; 100: 702-706.
ciency. N Engl, J Med, 1999; 340: 559-561.
15. Español T, Catalá M, Hernández M y cols. Deve-
13. Aiuti A, Salvin S, Aker M y cols. Correction of lopment of a Common Variable Immunodefi-
ADA-SCID by Stem cell Gene therapy combi- ciency in a IgA-Deficient pacient. Clin Immu-
ned with nonmyeloablative conditioning. nol and Immunopathol 1996; 80: 333-335.
Science 2002; 296: 2410-2413.
16. A. Fischer. Primary immunodeficiencies: an
14. Kornfield SJ y cols. Extreme variation in X-lin- experimental model for molecular Medicine
ked Agammaglobulinemia phenotype in a three Lancet 2001; 367:1863-69.
NOTAS
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