Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación

TROMBOFILIAS, SÍNDROME
ANTIFOSFOLÍPIDO Y GESTACIÓN
Por: Angélica Ballén
Andrés Fernando Rodríguez Gutiérrez
Universidad Nacional de Colombia
Instituto Materno Infantil - Servicio de Ginecobstetricia
Bogotá, enero de 2014

Primero,
un caso clínico...
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y
gestación

Un caso clínico...[1]
Datos de identificación
❖ AB
❖ 35 años
❖ Procedencia: irán
❖ G2P1C0V1
Motivo de consulta
➢ Edema en miembros
inferiores

Enfermedad actual
❖ Edema en miembros inferiores de 6 días de
evolución.
❖ Dolor asociado.
❖ Niega condición similar antes suya o en su
familia.
❖ No condición de inmovilidad

Antecedentes
❖ No fumadora, no diabética.
❖ No consumo de ningún medicamento
❖ IMC pre-gestacional: 31 kg/m2

Paraclínicos
❖ PCR: 13 mg/L (normal < 11 mg/L)
❖ INR: 0.9
❖ Leucocitos: 18.29 x 109. Plaquetas normales

Imágenes
❖ Doppler venoso de miembros inferiores: normal (tomado
en 2 ocasiones)

Se da analgesia y elevación de la extremidad por
recomendación de los cirujanos vasculares.

A parte de la lesión en la extremidad la paciente
persiste con buena condición clínica y afebril.
❖ PCR: 250 mg/L (normal < 11 mg/L)

Se solicita imagen por resonancia magnética
❖ Edema del plano subcutáneo, respetando músculo, pero
sugiriendo fascitis necrotizante.

Cirugía de desbridamiento de herida urgente
Se observó necrosis hemorrágica de la región afectada pero
respetando la fascia y el músculo subyacente.

Finalmente
❖ Se pone un sistema de
Cicatrización Asistida
por Vacío y se realiza
un colgajo de piel.
❖ A las 38 semanas nace
un fruto femenino sano.

La patología (que demuestra múltiples trombos en
los pequeños vasos), la lenta progresión clínica y la
ausencia de compromiso sistémico hace sospechar
en una trombofilia.
➢ Los estudios de proteína C, antitrombina y
anticoagulante lúpico demuestran ser normales.
➢ No mutación del gen de la protrombina
➢ El test de resistencia a la proteína C activada es
anormal y se halla heterocigocidad para factor V de
leiden.

¡La paciente tenía una trombofilia!
Su factor V es de tipo Leiden, y por tanto resistente a su
regulador natural, la proteína C activada, prolongando entonces
la vía potenciadora (intrínseca) de la cascada de la coagulación.
Su mutación (la trombofilia más frecuente) fue parte causal de
su tromboflebitis superficial.
Pero también contribuyó su obesidad y el hecho de ser gestante.

Definición
Condiciones adquiridas o heredadas facilitadoras
de trombosis vascular, podrían relacionarse o no
con resultado adversos perinatales y
obstétricos.

Fisiopatología
Trombofilias y gestación

Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación

Fisiopatología
La gestación es una condición protrombótica[4]
➢
➢
➢
➢

Aumenta la capacidad de coagulación.
Disminuye la actividad anticoagulante.
Disminuye la fibrinolisis.
Hay estasis venoso en los miembros inferiores
○ Compresión del a vena cava inferior por el útero.
○ Aumenta la capacitancia venosa por efecto hormonal.


Fisiopatología

Las trombofilias afectan la regulación de la
hemostasia a favor de la coagulación.


Hemostasia
La hemostasia implica los siguientes procesos:[3]
❖ Iniciación y formación del tapón plaquetario
❖ Propagación de coagulación mediante una cascada
enzimática.
❖ La terminación del proceso de la coagulación mediante un
sistema de control antitrombótico.
❖ Eliminación del tapón de coágulo mediante un sistema
fibrinolítico, con la recuperación de la morfología del vaso.


Hemostasia
Tapón plaquetario
➢ Es el paso inicial
➢ La activación
plaquetaria inicia por
dos mecanismos:[4]
○
○

Exposición al colágeno
subendotelial.
Exposición a la
trombina derivada de la
vía del factor tisular


Hemostasia
Cascada de la Coagulación
La finalidad de esta
cascada enzimática es
la producción de fibrina

➢
➢

La fibrina polimerizada genera una
red biológica de taponamiento
Dicha red, en interacción con el
tapón plaquetario, son los efectores
directos de la hemostasia.


Hemostasia
Cascada de la Coagulación
FACTOR TISULAR

Es el elemento iniciador
fundamental

TROMBINA

Producto final de la
cascada, que convertirá el
fibrinógeno en fibrina


Hemostasia
Cascada de la coagulación
Vía de iniciación
➢ El factor tisular iniciará el proceso a través de una vía inicial
para producir una cantidad mínima de trombina.
* Clásicamente conocida como “Vía extrínseca”

Vía de amplificación
➢ La trombina inicialmente producida potenciará una vía
alterna y más productiva de si misma.
* Clásicamente conocida como “Vía intrínseca”


Hemostasia
Vía de iniciación de
producción de trombina

Vía de amplificación de
producción de la trombina


Hemostasia
Mutación G20210A de la protrombina
➢ Genera un aumento en la cantidad de protrombina
circulante.
➢ Es las segunda causa de tromboembolismo
venosos por trombofilias.


Hemostasia
Mecanismos de control y de terminación de la
coagulación
➢ Dilución de los factores procoagulantes en la sangre que
fluye.
➢ Destrucción de los factores activados por el sistema
reticuloendotelial (principalmente en el hígado).
➢ Control de los factores y plaquetas activadas mediante vías
antitrombóticas.


Hemostasia
Antitrombina, heparina y heparán
➢ Proteína circulante que inhibe la mayoría de los factores
activados (Xa, IXa, XIa y XIIa) y a la trombina.
○ Genera complejos irreversibles con estos
➢ Posee dos dominios
○ El efector.
○ El de unión a heparinas
■ Las heparinas potencian el proceso de inactivación
1000 a 4000 veses.[5]


Hemostasia
Deficiencia de Antitrombina
➢ Es una condición asociada a más de 250
mutaciones.
➢ Aumenta sustancialmente el riesgo de eventos
tromboembólicos.


Hemostasia
Proteína C activada y proteína S
➢ La trombina también se une a une a una proteína
integral de membrana en el endotelio: la
Trombomodulina.
○ La trombina sufre un cambio conformacional
■ Cambia de substrato: ya no activa profactores sino
que activa a la proteína C


Hemostasia
Proteína C activada y
proteína S
➢ La proteína C inactiva al factor
V y el VII
➢ La capacidad de inactivación
de la proteína C es potenciada
varias veces por la proteína S.
○

Los niveles de proteína S están
disminuidos en la gestación.


Hemostasia
Factor V Leiden
➢ El factor V Leiden es una mutación resistente a la
inactivación por la proteína C.
○ Es la trombofilia más frecuente

Deficiencia de Proteina C
➢ Existen más de 160 mutaciones asociadas a esta
deficiencia.

Deficiencia de Proteina S


Hemostasia
Otros mecanismos de terminación de la
coagulación
➢ Inhibidor de la vía del factor tisular
○ Inhibe al factor Xa y al complejo FT/VIIa
➢ Prostaciclina (PGI2)
○ Inhibe la agregación plaquetaria

➢ Óxido Nítrico
○ Inhibe la adhesión y agregación plaquetaria


Hemostasia
Eliminación del coágulo y fibrinolisis
Plasminígeno
Activador tisular del plasminógeno (tPA)
Urokinasa

Plasmina

Fibrina

Productos de degradación

Clasificación

Clasificación.

Hereditarias.

- Mutación del Factor V de
Leiden.
- Mutación G20210A de la
Protrombina.
- Deficiencia de Proteína C.
- Deficiencia de Proteína S.
- Deficiencia de Antitrombina.
- Otras.

Adquiridas.

- Síndrome antifosfolípido.
- Otras.

Clasificación.

Hereditarias.

Aumento de Factores
coagulantes, Disminución de
anticoagulantes.

Adquiridas.

Interferencia de vía
Antitrombótica, activación
celular.

Epidemiología


Epidemiología
❖ Las trombofilias afectan al 10% de la población
caucásica.[9]
❖ El tromboembolismo venoso complica 1 de cada
1600 nacimientos en los EE.UU.[4]
❖ Las trombofilias dan cuenta de al menos la mitad
de los eventos tromboembólicos durante la
gestación.[4]

Prevalencia de trombofilias en la gestación
Prevalencia en la población
general (%)

Porcentaje en
tromboembolismo venoso
en gestantes

Factor V Leiden heterocigoto

1 - 15

40

Factor V Leiden homocigoto

<1

2

Gen protrombina heterocigoto

2-5

17

Gen protrombina homocigoto

<1

0.5

Factor V Leiden/Protrombina
heterocigoto

0.01

1-3

Deficiencia de antitrombina

0.02

1

Deficiencia de proteina C

0.2 - 0.4

14

Deficiencia de proteina S

0.03 - 0.13

3

Mutación

Riesgo de tromboembolismo venos en la gestación según trombofilia
Riesgo de TEV (sin
antecedente de TEV) (%)

Riesgo de TEV (con TEV
previo) (%)

Factor V Leiden heterocigoto

0.5 a 1.2

10

Factor V Leiden homocigoto

4

17

Gen protrombina heterocigoto

< 0,5

> 10

Gen protrombina homocigoto

2á4

> 17

Factor V Leiden/Protrombina
heterocigoto

4á5

> 20

Deficiencia de antitrombina

3á7

40

Deficiencia de proteina C

0.1 á 0.8

4 á 17

Deficiencia de proteina S

0.1

0 á 22

Mutación


Epidemiología
Colombia
❖ Incidencia de trombofilias en pacientes con
tromboembólismo venoso vs. pacientes sanos (HernándezCuervo et al. 2013)[4]
Pacientes con TEV (%)

Controles (%)

Factor V Leiden

8.6

<1

Protrombina (G20210A)

0.8

Ninguno

MTHFR (C677Y)

45

22 al 49

MTHFR (A1298C)

19

8 al 16


Epidemiología
Colombia

❖ Incidencia de tromboembolismo venoso:
➢ Intrahospitalaria
■ Denis et al. 1996
●
●
●
●

Estudio multicéntrico; observacional; n = 740
Pacientes de medicina interna, cirugía y ortopedia
Incidencia global: 7%
Al menos 1 factor de riesgo: 51%


Epidemiología
Complicaciones obstétricas
Pérdida gestacional
❖ Se ha demostrado asociación entre trombofilias y pérdidas
gestacionales tardías (mayor de 28 semanas OR 3.6, 95%
CI 1.4-9.4) pero no con pérdidas tempranas.[9]

Restricción del crecimiento fetal
❖ No se ha establecido asociación.[9]


Epidemiología
Complicaciones obstétricas
Pre-eclampsia / eclampsia
❖ No se ha determinado claramente asociación.[9]

Abruptio placentae
❖ No se ha establecido consisentemete asociación.[9]
❖ Podría hacer asociación entre hiperhomocisteinemia y
abruptio.[9]

Enfoque


Enfoque
¿En quien sospechar e iniciar estudios?
No se recomienda tamizaje de rutina en población
general.
El estudio de trombofilias debe llevarse a cabo sólo si
el resultado va a modificar la conducta.
ACOG 2013


Enfoque
● Se recomienda el estudio en las siguientes
situaciones:[4]
○ Antecedente de recurrencia de tromboembolismo venoso
asociado a factores no recurrentes (fractura, cirugía,
inmovilización).
■

OR de recurrencia en gestantes: 6.5 (IC 95% 0.8 - 56.3)[4]

○ Familiares en primer grado con trombofilias de alto
riesgo.
ACOG 2013


Enfoque
● En historial de pérdidas gestacionales recurrentes o
abruptio placentae, no se recomienda realizar
estudios.[4]
○ La asociación entre trombofilias hereditarias y dichas
condiciones no es del todo clara.
○ Aún si hubiera relación, no hay evidencia que soporte el
uso de heparinas com profilaxis de dichas condiciones.
ACOG 2013


Enfoque
¿Qué estudios solicitar en la gestante?
● Prueba de resistencia a la proteína C
○ En caso de ser positiva, realizar tipificación genética del
factor V Leiden

● Mutación G20210A de la protrombina.
● Pruebas de actividad de la proteína C y
antitrombina.
● Prueba funcional de la proteína S
○ Debe tenerse en cuenta que los niveles de esta proteína
estan naturalmente disminuidos en la gestación.[4]
ACOG 2013

Tratamiento

Evaluar.
- Antecedente personal o familiar.
- NO: Abrupcio de Placenta o pérdidas fetales
recurrentes.

Pruebas de Tamizaje.
L

Inherited Thrombophilias in Pregnancy. Practice Bulletin. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Number 138, September
2013.

Tratamiento Anticoagulante.
- Preferir Heparinas de Bajo Peso Molecular.
- Considerar Factores de Riesgo.
- Anteparto - Posparto - Lactancia.

TEV - Factores de Riesgo.
Pre- existentes

Obstétricos

Recientes.

Trombofilias.
Edad>35a.
Obesidad.
Tabaquismo.

Terapia reproductiva
asistida.
Preeclampsia.
Cesárea.

Cirugía.
Inmovilidad.
Viaje a larga distancia.

TRES O MÁS FR → TROMBOPROFILAXIS → 6 SEM POSPARTO.

Inherited Thrombophilias in Pregnancy. Practice Bulletin. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Number 138, September
2013.

Consideraciones Preparto.
- NO administrar tratamientos no requeridos.

- Factores de Riesgo.

Consideraciones durante la
gestación.
- Tromboembolismo venoso materno.
- Complicaciones obstétricas.
- Resultados fetales:
Aborto
RCIU

Consideraciones - Parto y Puerperio.
- Cesárea -> Tromboprofilaxis.
- Continuación de tratamiento - Tipo de Medicamento.

Definición
Síndrome antifosfolípido y gestación


Definción
El síndrome antifosfolípido es un desorden
autoinmune adquirido caracterizado por la presencia
de anticuerpos antifosfolípidos, eventos de
tromboembolismo venoso y arterial y complicaciones
obstétricas (aborto espontáneo y parto pretérmino).[8]

Epidemiología


Epidemiología
❖ Entre el 1 y el 5% de la población tienen
anticuerpos antifosfolípidos positivos.[8]
❖ Sin embargo, la prevalencia del síndrome
propiamente dicho se calcula en aproximadamente
el 0.5% de la población general.[8]
❖ Sexo: razón mujer:hombre >> 5:1.[8]


Epidemiología


Epidemiología
Complicaciones obstétricas en el síndrome
antifosfolípido:
● Aborto espontáneo recurrente
● Peso pequeño para la edad gestacional y RCIU
● Pre-eclampsia y eclampsia
○ Aumente el riesgo de severidad

● Parto pretérmino

Fisiopatología


Fisiopatología.

GIANNAKOPOULOS, Bill.The Pathogenesis of the Antiphospholipid Syndrome. The New England Journal
of Medicine. March 14, 2013.


Fisiopatología.
- Incremento del estrés oxidativo.
- Daño en la función del óxido nítrico.
- Activación del receptor por anticuerpos.
- Mayor expresión y activación del Factor Tisular.
- Incremento en la forma libre tiol del Factor XI.

Diagnóstico.

Criterios Clínicos.

- 3 o más abortos consecutivos y
espontáneos antes de 10 sem EG.
- 1 o más muertes de fetos normales
morfológicamente >10 sem.
- 1 o más nacimientos prematuros <
34 sem (Eclampsia, preeclampsia
severa, insuficiencia placentaria).

Criterios Biológicos.

-Anticoagulante lúpico presente en 2
o más ocasiones.
- Anticuerpos anticardiolipina
presentes en 2 o más ocasiones
(ELISA).
- Anticuerpos anti
β2‑glicoproteβ2‑glicoproteína-1 en 2
o más ocasiones (ELISA).

Diagnóstico.

Criterios Clínicos.

Criterios Biológicos.

Enfoque


Enfoque
¿En quién sospechar e iniciar estudios?
En quien cumpla alguno de los criterios clínicos
obstétricos del síndrome antifosfolípido.
ó
Un evento tromboembólico venoso o arterial sin causa
evidente.[13]
ACOG 2012


Enfoque
¿En quién sospechar e iniciar estudios?
➢ No se recomienda realizar estudios de anticuerpos
en pacientes sin los criterios clínicos establecidos,
dada la alta prevalencia de positividad de
anticuerpos antifosfolípidos sin síndrome clínico.[13]

ACOG 2012


Enfoque
¿Qué estudios solicitar?
➢ Anticoagulante lúpico
➢ Anticardiolipinas (IgG e IgM)
➢ Anti Glicoproteina-Beta-2 (IgG e IgM)
** Los resultados positivos deben ser confirmados con
al menos 12 semanas de diferencia.
ACOG 2012

Tratamiento


Tratamiento
Según escenarios clínicos
❖ Paciente con el síndrome y con antecedente de
evento trombótico
➢ Manejar profilácticamente con heparinas durante la
gestación y hasta 6 semanas posparto (posterior al parto
pueden iniciarce cumárínicos).[13]
➢ Opciones:
■ Enoxaparina: 40 mg SC cada día
■ Dalteparina: 5000 UI SC cada día
■ Cumarínicos: INR entre 2 y 3


Tratamiento
Según escenarios clínicos
❖ Paciente con el síndrome, sin antecedente de
evento trombótico y con pérdidas gestacionales
recurrentes
➢ Manejo combinado de dosis profiláctica de heparinas y
bajas dosis de ASA reduce las pérdidas gestacionales
(RR 0.46, IC 95% 0.29, 0.71)[14]
➢ Opciones:
■ ASA: 80 mg/día


Referencias
[1] Sherley-Dale AC et al. Thrombophilia mimicking necrotizing fasciitis in a pregnant
woman. Clinical and Experimental Dermatology. 2011;36:693–694.
[2] Korin J. Trombofilia y Complicaciones del embarazo. Hematología, Vol. 16 Nº 2: 86-92
Mayo-Agosto, 2012.
[3] Diaz L. Trombofilia y Embarazo, Pautas de Diagnóstico y Tratamiento. Arch Med
Interna Julio 2011; XXXIII(Supl 2):S01-S20.
[4] American College of Obstetricians and Gynecologists Women's Health Care Physicians.
ACOG Practice Bulletin No. 138: Inherited thrombophilias in pregnancy. Obstet Gynecol
2013;122:706-717
[5] Leung LLK. Overview of hemostasis. En: Up to date. Topic 1371. Version 11,0. 2013;
Oct 7.
[6] Furie B, Furie BC. Mechanisms of thrombus formation. N Engl J Med. 2008;359(9):93849
[7] Giannakopoulos B .The Pathogenesis of the Antiphospholipid Syndrome. The New England
Journal of Medicine. March 14, 2013.

[8] Marchetti T et al. Diagnosis and management of obstetrical antiphospholipid
syndrome: where do we stand? Pol Arch Med Wewn. 2013; 23 (12): 713-720.
[9] Lockwood CJ, Bauer KA. Inherited thrombophilias in pregnancy. En: UpToDate. Topic
4792. Version 22,0. 2013: nov 25
[10] Denis R. et al. Estudio Nacional sobre tromboembolismo venoso en población
hospitalaria en Colombia. Acta Médica Colombiana. 1996;21(2):55-63
[11] Hernández-Cuervo H, Usme S, Yunis JJ. Genotipos frecuentemente asociados a
trombofilias. Biomédica. 2014;34(1)
[12] REDUCING THE RISK OF THROMBOSIS AND EMBOLISM DURING PREGNANCY AND THE PUERPERIUM.
Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Green-top Guideline No. 37a November
2009
[13] American College of Obstetricians and Gynecologists Women's Health Care Physicians.
ACOG Practice Bulletin No. 132: Antiphospholipid Syndrome. Obstet Gynecol 2012;120:15141521
[14] Empson M et al. Recurrent pregnancy loss with antiphospholipid antibody: a
systematic review of therapeutic trials. Obstet Gynecol. 2002 Jan;99(1):135-144


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