整合酶抑制剂——抗艾正能量
- 1. 整合酶抑制剂——抗艾正能量
自 1983 年人类首次发现 HIV 病毒以来，已有近 30 年，而药物学家也在艾
滋病治疗领域取得了诸多重要成果。尤其是 1996 后高效抗病毒疗法（HAART）
得到广泛应用以后，艾滋病患者的血清病毒载量已可控制在监测水平以下，其发
病率和死亡率也得到大幅降低。然而直至今日，人类依然无法将病毒从血液单核
细胞及淋巴Ｔ细胞中彻底清除。近年来 HIV 感染者数量仍逐年增长，因此寻找
其它的抗病毒靶点，对开辟新的治疗艾滋病的有效途径非常重要。基于此，药物
研发人员对 HIV 在宿主细胞内复制的各个过程做出了详细深入的研究。研究显
示，HIV 病毒在人体内复制需要三种关键酶即逆转录酶、整合酶及蛋白酶。分别
作用于病毒 RNA 逆转录过程，病毒 DNA 与宿主 DNA 整合过程以及病毒蛋白质
生成过程，抑制这些过程将显著抑制病毒繁殖，其作用过程如下图所示：
图-1 HIV 病毒在宿主体内作用机制
HIV 治疗药物现状
目前 FDA 批准的抗 HIV 感染药物总
计 26 个，大多数为三类药物即核苷类逆
转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷类逆转录
酶抑制剂（NNRTI）和蛋白酶抑制剂（PI）。
这些药物在目前艾滋病治疗领域具有重
要地位，很多药物作为一线药物在临床
上得到了长期广泛的应用，然而随着临
床研究的逐渐深入，诸多问题也逐渐暴
露出来。
首先，传统药物耐药问题严重，而交叉耐药及多药耐药现象更加剧了治疗难
- 2. 度。其次，现有药物尤其是 NRTI 类及 PI 类药物不良反应及毒副作用明显，导致
病人耐受性较差。此外，很多药物服用频繁，特别是 PI 类药物还具有服用剂量
较大的问题，部分药物剂量甚至超过 1000mg，这不仅加重病人不良反应，也降
低了病人服药顺应性。最后，部分药物与其他药物存在不利的相互作用，使有并
发症病人的药物配伍产生困难。
这些问题为抗 HIV 治疗提出了更高的要求，虽然寄希望于一种药物彻底解决
上述问题是并不现实的，但临床上仍然迫切需要新的药物，以部分缓解目前面临
的治疗问题。
整合酶抑制剂
基于此种现状，新机制药物研究渐成抗 HIV 感染药物研发领域热点。而 2007
年 raltegravir 的上市，满足了临床对于新型药物的需求，增加了此领域药物的
多样性，也改变了长期以来依赖逆转录酶抑制剂搭配蛋白酶抑制剂使用的状态，
而这对于临床治疗方案选择来说意义是巨大的。且 raltegravir 的成功很大程度
上带动了此类药物的研究。下面笔者即对整合酶抑制剂整体现状做一简要 SWOT
分析，以期能梳理下此类药物面临的主要机遇及挑战。
Strength：
1. 整合酶抑制剂作用于不同靶点，因此此类药物不受目前因化疗所产生的耐
药性的影响。
2. 整合酶在宿主细胞内不存在同类型酶，因此以整合酶为靶标治疗，安全性
较好。
3. 服用剂量适中、次数较少，特别是目前Ⅲ期临床的 elvitegravir 及
dolutegravir，每天仅需口服一次且剂量适中。
4. 药物代谢试验显示，整合酶抑制剂（如 dolutegravir）与其他药物相互作
用较少，适于联用其他药物治疗。
Weak：
1. 此类药物具有相对较低的基因障碍，临床应用易产生耐药问题。
2. 作用位点的相似性使 部分药物 存在交叉耐药，如 raltegravir 和
- 3. elvitegravir。
3. Raltegravir 价格较高，增加患者治疗成本，不利于发展中国家广泛使用。
Opportunity：
1. HIV 感染患者数量增长迅速，显示出不断增加的市场需求。
2. 交叉及多重耐药现象导致新机制药物需求迫切，以增加初始治疗及挽救
治疗的临床选择。
Threaten:
1. 新 的 治 疗 药 物 不 断 涌 现 包 括 新 颖 的 非 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂
etravirine、蛋白酶抑制剂 darunavir 及新型进入抑制剂 maraviroc 的
上市，都会进一步加剧市场的竞争性。
挑战与发展策略
整合酶抑制剂除取得临床及市场成功之外，伴随而来的还有新的挑战和困
难。以目前研究结果而言，此类药物似乎比其他类型药物有着更低的基因障碍，
即更易产生耐药性，这为此类药物的应用带来潜在不利影响。应对这些挑战，需
要研发人员调整方向，制定新的研发策略。
因此，科学家正在积极寻找与整合酶其他位点产生作用的药物。首先，就
HIV 整合酶就结构而言，其可分为三个区域：分别是 N-终端，C-终端及催化核
心区域，其中催化核心区域为含有酸性基团的活性位点，是产生催化功能的核心
区域。目前上市药物主要作用于这一区域。
然而研究显示 N-终端和 C-终端同样起着关键作用，它们可以辅助整合酶
与 DNA 底物结合，同时对整合酶多聚体亚单位的形成也起着重要作用。此外，
干扰整合酶与细胞内辅助因子（如：LEDGF/p75）的作用，同样可以起到抑制
病毒复制的效果。目前针对这些新颖位点开发的化合物已有很多，但是基本还处
于临床前研究阶段。因此，未来还需要进行大量的工作。而这类靶向远离活性中
心位点药物的研究对于改善整合酶抑制剂不断增加的耐药及交叉耐药问题是大
有裨益且非常必要的。
上市及临床药物简介
- 4. 目前上市及在研的整合酶抑制剂主要有如下几种。
1. Raltegravir
Raltegravir 是第一个被批准的 HIV 整合酶抑制剂。由于其不同于逆转录酶
抑制剂和蛋白酶抑制剂的独特机制，使为数众多的 HIV 感染患者对该药较为敏
感，其中包括因具有长期抗逆转录病毒治疗经历而产生药物耐药现象的患者。由
于该药良好的耐受性和便利性，raltegravir 逐渐受到欢迎。最近公布的数据显
示使用 raltegravir 作为一线治疗药物或转变治疗方案药物是非常有前途的，且
raltegravir 的强化治疗效果也正在被评估。总之目前 raltegravir 的使用范围已
经不再局限于最初批准的有治疗经历的患者。
2. Elvitegravir
Elvitegravir 是由日本烟草公司开发的整合酶抑制剂，目前临床数据显示其
作用良好。elvitegravir 具有潜在的抗病毒活性和良好的安全性。且药动学性质
良好，可以一天服用一次。但遗憾的是，由于作用位点相似，现在的试验数据显
示在耐药性方面 elvitegravir 与 raltegravir 没有明显差异。目前 elvitegravir Ⅲ
期临床试验已经结束，处于注册前状态。但是包含有 elvitegravir 成分的复方制
剂 stribild 已经上市。
3. Dolutegravir
Dolutegravir 是第二代整合酶抑制剂，临床研究显示，其对由于接受
raltegravir 治疗而产生耐药的患者仍然有效，这也恰是其所具有的主要优势。
临床研究显示，dolutegravir 对 raltegravir 和 elvitegravir 耐药变异体几乎不
产生交叉耐药。另外 dolutegravir 还具有较少的不良反应，并且不影响 CYP3A
的活性，因而与部分依赖其代谢的药物（如唑类抗真菌药、大环内酯类药物等）
相互作用较少。且相对于其他抗 HIV 感染药物，dolutegravir 的药代动力学性
质亦有优势，如高油脂食物并不会影响该药的吸收，且其一天只需要服用一次而
不像 raltegravir 那样一天服用两次。
4. 其他在研药物
目前尚有一些处在临床前研究的药物如以 dolutegravir 为先导物改造得到
的 S/GSK-1265744 等。其同样是第二代整合酶抑制剂，体外显示活性良好，且
药动学性质评估也适宜，显示了较好的开发前景。另外，一种新的作用机制的整
合酶抑制剂 BI224436 也处于开发阶段，它并不作用于整合酶的催化中心，而是
干扰整合酶与辅助因子 LEDGF p75 蛋白作用，抑制病毒的复制。目前该药已进
- 5. 入Ⅰ期临床试验以评估剂量和安全性问题，初步报告显示，其生物利用度及耐受
性均良好。
市场概况
据统计，2011 年全球艾滋病治疗药物市场销售额超过了 160 亿美元，在抗
病毒药物销售总额中占比接近 70%。而根据世界卫生组织报告 2011 年感染 HIV
病毒患者共有 3420 万，新感染患者 250 万，因 HIV 感染死亡的患者共有 170
万。显示出逐年扩大的市场容量。而就治疗方式而言，由于此类疾病需要终生服
药且治疗成本较高，因此其市场规模是很巨大的。
就临床适用范围而言，由于 raltegravir 与其他抗逆转录病毒药物缺少交叉
耐药，FDA 最初批准其应用于有治疗经历并在其他药物治疗中失败患者的挽救
治疗。然而，由于该药在上述治疗中，显示出良好的效果，目前该药已逐渐开始
作为一线药物用于艾滋病患者的治疗，且至今此类药物联用逆转录酶抑制剂进行
初始治疗的临床试验已进行多项。试验数据显示整合酶抑制剂与 NRTI 类药物联
用相较 NNRTI 类药物与 NRTI 类药物联用，具有同等效力。然而考虑到用药剂量，
药物相互作用及安全性问题，临床推荐使用整合酶抑制剂治疗方案。此外，整合
酶抑制剂在其他临床应用如简化治疗、急性 HIV 感染、儿科用药等方面的试验
还在不断进行中。相信随着临床应用范围的不断扩大，该类药物的需求也会逐步
增加，因此其市场前景将较为可观。
此外，目前抗 HIV 感染治疗药物的研发热点除聚集在部分新领域外，还日
益关注新的复方制剂的研发。而整合酶抑制剂基于上述特点亦成为复方药物研发
配伍的热点，如 2012 年批准上市的新复方药物 stribild 其中就含有 elvitegravir，
而今后此类复方药物的研发也会逐渐增多，这也会相应带动整合酶抑制剂的市场
需求。
最后笔者将 raltegravir 与近年来上市的几个不同类型治疗药物的销售情况
做一简要比较，结果示于下图。从四种药物全球市场的销售情况来看，raltegravir
无论是销售额还是增长率均表现良好，且 2010 年在上市 3 年后销售额即超过 10
亿美元，成为此领域又一“重磅炸弹”。考虑到 raltegravir 是整合酶抑制剂中第
一个上市的药物（first-in-class），其良好的市场前景代表的将不仅仅是该药本身
的价值，更展示出此类药物未来巨大的市场空间，这势必促进此类药物的相关开
发。相信随着 elvitegravir 和 dolutegravir 的上市，整合酶抑制剂将会成为艾
滋病治疗药物市场新的增长点。
图-2 近年上市抗 HIV 感染药物销售额
