1. Curso de Vacunas en la Práctica Diaria a distancia
Módulo Cinco
Vacunas para la prevención de
Enfermedades Respiratorias de alto impacto
Vacuna Antigripal y Vacuna Antineumocóccica
Dr. Pablo Bonvehí
Dr. Francisco Nacinovich
2011-2012
Sociedad Argentina de Infectología Curso Vacunas en la práctica

2. Vacuna Antigripal

3. Virus de Influenza
Familia Orthomyxoviridae (ARN)
H - hemaglutinina
N - neuraminidasa
Nucleocapside helicoidal
(ARN + NP proteinas)
Drift y Shifts
Canales M2 Antigénicos
Complejo polimerasa
Proteína M1
tipos A, B, C : NP, M1 proteína
subtipos: glicoproteína H o N

4. Incidencia de influenza por grupo etario
Glezen Rev Inf Dis 1980
35 34 33
30
25
20
20
Tasa de ataque (%)
15 Promedio: 18%
12
10
5
0
<1 1a4 5 a 19 > 19

5. Influenza en Argentina
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
Boletín GROG 2004

7. Gripe: características clínicas
• Cuadro clínico no complicado:
– Comienzo brusco
– Mialgias
– Tos seca
– Odinofagia
– Cefaleas
– Fiebre elevada

8. Gripe Epidémica: Complicaciones
• Neumonía por influenza: dentro de las 72 hs, evolución rápida, compromiso
multilobular, hipoxemia, ARM, alta mortalidad
• Neumonía bacteriana: por gérmenes comunes, tardíamente en la evolución del cuadro,
bacteriana
presentación típica
• Inf. tracto resp. superior: Otitis, sinusitis
• Descompensación de enfermedades preexistentes:
preexistentes
• Pulmonares: asma, EPOC, etc.
• Cardíacas: insuficiencia cardíaca
• Complicaciones extrapulmonares:
• Anormalidades de EKG
• Miocarditis
• Encefalitis
• Miositis, Sindrome de Reye (niños)

9. Internaciones por enfermedad respiratoria aguda
durante circulación de virus de influenza
Rev Inf Dis1987
35
30
25
20
15
10
5
0
<5 5a9 10 a 14 15 a 19 20 a 24 25 a 34 35 a 44 45 a 54 55 a 64 > 64
Internaciones por 10.000

10. Mortalidad asociada a influenza de
acuerdo a la edad
Epidemiol Rev 1996;18:73
100
90
80
70
60 500.000 muertes anuales en el mundo
50 90% en gerontes
40
30
20
10
0
<5 5a9 10 a 14 15 a 19 20 a 24 25 a 34 35 a 44 45 a 54 55 a 64 > 64
Mortalidad por 10000

11. Vacuna antigripal
 Contenido: 2 cepas tipo A (H3N2 y H1N1p) y 1 tipo B
(15 µg de c/u de los 3 componentes)
 Actualización anual de la composición de la vacuna
para hemisferio sur y para hemisferio norte en base a
información epidemiológica suministrada por
laboratorios distribuidos en todo el mundo
 Tipos de vacuna:
Inactivada
Atenuada
Administración anual en el otoño

12. Vacuna antigripal
• Forma de fabricación:
Huevos embrionados
Cultivo celular MDCK, células Vero
Sin y con adyuvantes (MF59)
• Vía de administración:
Intramuscular
Intradérmica
Inhalatoria

13. Recomendaciones para la composición de la
vacuna antigripal para el hemisferio sur (2012)
• A/California/07/2009 (H1N1) (like virus)
• A/Perth/16/2009 (H3N2) (cepa análoga:
A/Wisconsin/15/2009 y
A/Victoria/210/2009)
• B/Brisbane/60/2008 (like virus)
Se debe revacunar anualmente ya que se producen cambios antigénicos en las cepas
virales o, aunque estos no se produzcan, el título de anticuerpos cae rápidamente entre
los 9 a 12 meses posteriores a la vacunación.
Weekly epidemiological record, No. 42, 14 OCTOBER 2011

14. ¿Para qué sirve la vacuna
antigripal?

15. Vacuna antigripal – Eficacia/Efectividad
• 70% - 90% para prevenir enfermedad en
menores de 65 años
• 30% - 70% para prevenir internación por
neumonía e influenza en > de 65 años no
residentes de geriátricos
• 80% para prevenir la muerte en ancianos de
geriátricos

16. Vacuna antigripal – Eficacia/Efectividad
• Eficacia variable en niños:
– 77% a 91% en niños 1 a 15 años contra Influenza A
en 5 temporadas.
– 65% en menores de 9 años (menor
inmunogenicidad contra el componente B).
– 66% a -7% en niños de 6 a 23 meses.
– 86% de la vacuna con adyuvante MF59 en niños
de 6 a 72 meses para prevenir influenza
confirmada por PCR.

17. Vacuna Antigripal
Dosis y vías de administración

18. Vacuna Antigripal
Seguridad
Efectos adversos
• Locales: dolor y eritema y/o induración (20%).
• Sistémicos: fiebre, mialgias, malestar general (< del 1% en los
adultos).
• Reacciones de hipersensibilidad (1/4.000.000).
Contraindicaciones
• Anafilaxia al huevo o a algún componente de la vacuna (se puede
desensibilizar o administrar en dos dosis)
• Alergia severa al conservante de la vacuna (tiomersal).
• Antecedentes de reacciones alérgicas graves al recibir la vacuna.
• Pacientes con antecedentes de Síndrome de Guillain Barré.
• Episodios febriles (contraindicación relativa).

19. Vacuna antigripal
Recomendaciones ACIP 2011
Todas las personas > 6 meses
Mientras se produce la transición hacia la vacunación
universal en > 6 meses o cuando la disponibilidad de
vacuna sea limitada, se debe continuar focalizando
esfuerzos en las personas con riesgo de complicaciones
Prevention and Control of Influenza with Vaccines. Recommendation of the Advisory Committee on
Immunization Practices (ACIP), 2011. MMWR. August 26, 2011 / Vol 60

20. Vacuna antigripal
Recomendaciones SADI (2012)
Grupos con riesgo aumentado de complicaciones (I):
• Mayores de 64 años (en algunos países fuera de Argentina
> 50 ó 60 años)
• Niños de 6 a 24 meses
• Embarazadas
• Puérperas dentro de los primeros 6 meses post parto

21. Vacuna antigripal
Recomendaciones SADI (2012)
Grupos con riesgo aumentado de complicaciones (II):
• Personas entre 25 meses a 64 años (inclusive) con las siguientes
condiciones de riesgo:
– Retraso Madurativo severo.
– Síndromes genéticos y malformaciones congénitas severas
– Afecciones respiratorias crónicas como asma, enfermedad fibroquística, EPOC,
enfisema, bronquiectasias, etc.
– Afecciones cardíacas crónicas como insuficiencia cardíaca, etc.
– Patología renal, hepática, hematológica y metabólica (ej., diabetes) crónica.
– Inmunosupresión congénita o producida por enfermedad de base como
infección por VIH, tratamiento quimioterápico o corticoides (dosis mayor a 2
mg/kg/dia de metilprednisona o su equivalente por mas de 14 días) o por
trasplante de células hematopoyéticas o trasplante de órgano sólido o
cualquier otra causa que produzca déficit de inmunidad.
– Trastornos neuromusculares que impidan el adecuado manejo de secreciones
respiratorias.
– Residentes en geriátricos o instituciones de cuidados prolongados.
– Obesidad mórbida (> 40 IMC)

22. Vacuna antigripal
Recomendaciones SADI (2012)
Grupos que pueden transmitir influenza a
personas de alto riesgo:
• Personal de la salud.
• Empleados de hogares de ancianos o
instituciones de atención prolongada.
• Convivientes con personas de alto riesgo.

23. Vacuna antigripal
Recomendaciones SADI (2012)
• Otros grupos de vacunación:
• Viajeros de acuerdo a la época del año y del
destino. En especial, dirigido a individuos de
alto riesgo; aquellos que no pertenezcan a
ningún grupo de riesgo pero deseen estar
protegidos para evitar la enfermedad, pueden
recibir la vacuna.
• Personal que presta servicios esenciales.
• Cualquier persona que desee evitar padecer la
gripe.

24. Vacuna antigripal
Presentaciones disponibles en Argentina
• Vacuna antigripal trivalente no adyuvantada
de administración IM (0.25 ml y 0.50 ml)
• Vacuna antigripal trivalente adyuvantada
(MF59) de administración IM
• Vacuna antigripal trivalente de aplicación
intradérmica
Leroux-Roels I, et al, Vaccine 2008
Arnou R, et al. Human Vaccines, 2010

25. Vacuna Antigripal
asociada a adyuvante MF59
• Estudios con vacuna antigripal trivalente estacional
asociada a MF59
– Incremento de respuesta inmune en ancianos con
enfermedades crónicas y en niños
– Protección cruzada contra cepas drift
– En ancianos, reducción del riesgo relativo de
hospitalización por accidentes cerebrovasculares,
síndrome coronario agudo y neumonía de 87%, 93% y 69%
respectivamente en comparación con grupos controles no
vacunados
– En niños de 6 a 72 meses mayor eficacia que la vacuna IM
Banzhoff A. Gerontology 2003;49:177-184
Vesikari T. Pediatr Infect Dis J 2009;28:563-571
Ansaldi F. Vaccine. 2008;26:1525-9
Durando P. Expert Opin Biol Ther 2010;10:639.651
Puig-Barberà J. Vaccine 2007;25:7317-7321
Vesikari T. N Engl J Med 2011;365:1406-16

26. Vacuna antigripal trivalente de
aplicación intradérmica
• Contiene 9 µg de cada uno de los 3 componentes
• Aplicada con sistema de microinyección
• Similar o mayor inmunogenicidad que la vacuna
administrada por vía IM de 15 µg en adultos
sanos (18 a 59 años)
• Aprobada para su uso en esa población
(Argentina)
• Mayor reactogenicidad local (no dolor) que la
vacuna IM
Leroux-Roels I, et al, Vaccine 2008
Arnou R, et al. Human Vaccines, 2010

27. Conclusiones
• El virus de influenza o gripe produce todos los años un gran
impacto en la salud de la población en particular en
poblaciones mas vulnerables
• Se dispone de vacuna antigripal con adecuada eficacia,
efectividad y seguridad en distintas poblaciones
• La vacuna antigripal a subunidades de aplicación por vía
intramuscular es la principal herramienta de prevención de
influenza
• La vacuna antgripal con adyuvante (MF59) de aplicación IM
genera mayor inmunogenicidad y eficacia
• La vacuna de aplicación intradérmica producen mayor
respuesta inmunogénica y ofrecen la alternativa de aplicación
por esta vía

28. Vacunación
antineumocóccica

29. Enfermedad por S. pneumoniae
• Streptococcus pneumoniae:
– >90 serotipos identificados
– >40 serogrupos
– 11 serotipos causan el 75% de las
infecciones severas en los adultos.
– Elevada mortalidad
The Pink Book, 10th Edition, 2007
CDC, Pneumococcal Polysaccharide Vaccines, What you need to know. [online]

30. Infecciones por S. pneumoniae
70.000 – 80.000 muertes anuales en Europa occidental
>60.000 muertes anuales en EEUU
CDC - 2005
Edwards KM and Griffin MR. NEJM 2003;349:1312

31. Enfermedad neumocóccica (EN)
Factores de riesgo
 Incremento de la susceptibilidad a la EN:
 Edad (<2 años y >65 años)
 Inmunosupresion
 Enfermedades crónicas (cardiovascular, hepatopatías, etc.)
 Inflamación crónica de la vía aérea (asma, EPOC, tabaquismo)
 Infecciones respiratorias previas (Influenza, otras?)
 Incremento de la exposición a la EN:
 Centros de hospitalización prolongada
 Campos militares, prisiones
 Factores ambientales

32. Enfermedad invasiva por neumococo
Incidencia anual por edad
CDC - 2005

33. Infecciones por S. pneumoniae
Riesgo de enfermedad invasiva por neumococo en adultos mayores
por grupo de edad y por categoría de enfermedad crónica
(Barras azules: 65–79 años; Barras rojas: edad >80 años)
CDC - 2005
Jackson LA and Janoff EN. CID 2008;47:1328

34. S. pneumoniae y riesgo de eventos
cardiovasculares
Musher DM y col. CID 2007;45:158

35. S. pneumoniae y riesgo de eventos
cardiovasculares
Musher DM y col. CID 2007;45:158

36. S. pneumoniae y riesgo de eventos
cardiovasculares
Musher DM y col. CID 2007;45:158

37. Vacuna antineumocóccica PPV23
Generalidades
• 23 Antígenos polisacáridos capsulares.
• Serotipos:
1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F,
14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F,
33F
• Conservante: timerosal.
• Sin adyuvantes.

38. Vacuna antineumocóccica PPV23
Indicaciones (I)
• Personas mayores de 65 años
• Enfermedad pulmonar crónica (incluyendo el asma)
• Enfermedad cardiovascular crónica
• Residentes de centros de cuidados prolongados
• Fumadores
• Hepatopatías crónicas - Alcoholismo
• Insuficiencia renal crónica
• Sindrome nefrótico
• Diabetes
MMWR Oct 14 2005;54
ACIP - Ann Intern Med 2007;147

39. Vacuna antineumocóccica PPV23
Indicaciones (II)
• Anemia drepanocítica
• Asplenia funcional o anatómica
• Neoplasias hematológicas
• Trasplante de médula ósea
• Tratamiento prolongado con corticoides
• QMT con agentes alquilantes, antimetabolitos
• Infección por HIV
• Fístula de LCR
• Implantes cocleares
MMWRACIP - 14 2005;54 2007;147
Oct Ann Intern Med

40. Vacuna PPV 23: ¿Para qué sirve?
• PPV 23: no es “una” vacuna, sino 23 vacunas en
una sola jeringa.
• El nivel de protección no puede ser el mismo que
el de una vacuna “monovalente” (>80%).
• La eficacia deberá ser valorada según:
– La frecuencia de cada serotipo como causa de EN en un
área/región determinada.
– la inmunogenicidad de cada serotipo capsular
Fedson D, Musher D, Eskola J. Vaccines 3rd Ed

41. Vacuna PPV 23: ¿Para qué sirve?
• Estado de portador.
• Enfermedad invasiva.
• Infecciones respiratorias
(neumonía).
• Mortalidad.
Fedson D, Musher D, Eskola J. Vaccines 3rd Ed

42. Vacuna PPV 23 - ¿Para qué sirve?
Estado de portador
• Datos muy limitados
• Estudios iniciales en la década del ’40.
• Ninguno demostró:
– reducción significativa de la colonización.
– cambios en la distribución de serotipos
vaccinales vs. los no vaccinales.
Fedson D, Musher D, Eskola J. Vaccines 3rd Ed

43. Vacuna PPV 23 - ¿Para qué sirve?
Enfermedad Invasiva por S. pneumoniae
Población Eficacia Efectividad
Adultos jóvenes/mayores sanos 74% (95%IC 56-85%)* 68% (95%IC, 53-78%)*
Diabetes ? 84% (95%IC,50-95%)♣
EPOC/Asma ? 65% (95%IC,26-83%)♣
ICC ? 69% (95%IC,17-88%)♣
Enfermedad coronaria ? 73% (95%IC,23-90%)♣
Asplenia anatómica ? 77% (95%IC,14-95%)♣
*Cochrane Review 2008 - ♣ CDC

44. Vacuna PPV23 - ¿Para qué sirve?
Enfermedad Invasiva por S. pneumoniae
Maruyama T y col. BMJ 2010;340:1004

45. Vacuna PPV23 - ¿Para qué sirve?
Enfermedad Invasiva por S. pneumoniae
Maruyama T y col. BMJ 2010;340:1004

46. Vacuna PPV 23 - ¿Para qué sirve?
Efectividad
Estudio Disminución Disminución de Mortalidad
hospitalización severidad de la
por NAC NAC
Nichol K. y col (1999) 27% 34%
-
Christenson B. y col (2001) 29% (36%*) 57%
Mykietiuk A y col (2006) - 46%
(bacteriemia)
Fisman DN y col (2006) - 67% (falla resp.) 50%
74% (sepsis)
Vila-Corcoles A y col (2006) 74% (55%*) - 41%
*Enfermedad por S. pneumoniae

47. Vacunación antineumocóccica y antigripal
(≥65años con EPOC)
Vacunación durante 3 estaciones de influenza
(1993-1994; 1994-1995 y 1995-1996)
N= 1898 personas ≥ 65 años.
90% 81%
80% 63% 70%
70%
60% 52%
50% 34% Antineumocóccica
40% 27% Antigripal
30%
Ambas
20%
10%
0%
Reducción de Reducción de
internación por mortalidad por
neumonía todas las causas
Nichol K. Vaccine 1999; 17:S91-S93

48. Vacunas antineumocóccicas conjugadas
Vacuna Composición (serotipos) Edad recomendada
A partir de los 2 meses hasta los 59 meses; la
7-Valente 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F FDA la autoriza hasta los 9 años.
(PCV7)
Para niños con anemia falciforme y con VIH se
conjugada con la proteína CRM197
sugiere que es segura y eficaz hasta los 13
años de edad
4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F, 1, 5, 7F A partir de los 2 meses hasta los 2 años.
10-Valente conjugada con la proteína D de la
(PCV10) membrana externa de H. influenzae
(excepto 18C y 19F, conjugados a los
toxoides tetánico y diftérico
respectivamente)
En niños sanos hasta los 5 años de edad,
4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F , 1 , 5 , 7F, extendido a los 71 meses para los
19A, 3 , 6A pertenecientes a los grupos de riesgo y hasta
13-Valente
los 18 años en situaciones especiales
(PCV13) (asplenia, inmunocompromiso, implante
conjugada con la CRM197 coclear, pérdida de LCR por fístula).
Aprobada para uso en adultos > 50 años en 1
dosis en: Argentina, Bolivia, Colombia,
México , Paraguay, USA, Unión Europea

49. Vacuna antineumocóccica conjugada (PCV)
en adultos
Impacto en este grupo etario
 Efectos directos (por la propia
vacunación)
 Efectos indirectos (“herd effects” o
inmunidad comunitaria)

50. Vacuna PCV en adultos
Efectos indirectos
Musher D. NEJM 2006;354:1522

51. Vacuna PCV 7 en adultos
 Efectos directos:
 La PCV 7 cubre el 56% de los serotipos causantes de EIN
en adultos (USA).
 Una dosis de PCV 7 ha resultado más inmunogénica en
adultos que la PPV23.
 La PCV 7 en los adultos induce memoria en los linfocitos
B.
 Modelos matemáticos presumen que las PCV podrían ser
tanto o más protectoras y más duraderas que la PPV23.
NEJM 2003;349:1312
Vaccine 2002;21:303
Vaccine 2007;25:4029

52. Vacuna PCV 7
Impacto en la incidencia de EIN (¶) en todas las edades
: Enfermedad Invasiva por Neumococo
(¶)
*: Vacuna administrada en niños < 5 años a partir del año 2000 (USA) Pilishvili T y col. JID 2010;201:32

53. Vacuna PCV 7
Impacto en la incidencia de EIN (¶) en adultos >
65 años
: Enfermedad Invasiva por Neumococo
(¶)
Pilishvili T y col. JID 2010;201:32
*: Vacuna administrada en niños < 5 años a partir del año 2000 (USA)

54. Vacuna PCV 7
Impacto en adultos
 Efectos indirectos:
 ↓ EIN por serotipos vaccinales (62%) en VIH +
 ↑ EIN por serotipos no vaccinales (44%) en VIH +
 ↓ de la colonización nasofaríngea.
 Reemplazo por cepas resistentes
NEJM 2003;348:1737
NEJM 2006;355:95
Ann Intern Med 2006;144:1

55. Estudios clínicos de Inmunogenicidad con
PCV 13 en adultos (I)
• No inferioridad en no vacunados:
– PCV 13 vs PPV23 (60 a 64 años)
– Estudio abierto de PCV 13 (50 a 59 años)
• No inferioridad en previamente vacunados con PPV23 (al
menos 5 años antes):
– PCV 13 vs PPV23 (> 70 años)
• Adultos de 60 a 64 años:
– PCV 13 sola vs PCV 13 con una dosis previa (1 año) de PPV23
– PPV23 vs PPV23 con una dosis previa (1 año) de PCV 13
• PCV 13 + Vacuna Trivalente de Influenza (simultáneas o con 1
mes de diferencia) en no vacunados con PPV23 (50 a 59 años
y > 65 años) Jackson et al, Milan, ECCMID 2011
Schwarz TF. Vaccine 2011;29:5195-202
NCT00427895
NCT00546572
NCT00574548

56. Estudios clínicos de Inmunogenicidad con
PCV 13 en adultos (II)
• PCV 13:
– No inferior para cada uno de los 12 serotipos comunes a PPV23
– Mayor inmunogenicidad que PPV23 para 8 serotipos
– Co-administración con vacuna de influenza no modifica
inmunogenicidad de ambas vacunas
– Seguridad comparable a PPV23
• Mayor respuesta inmunogénica para los serotipos comunes (PPV23
y PCV13) cuando se administra primero PCV13 y luego PPV23
• Aprobada para su aplicación en > 50 años por FDA (USA), EMEA
(Unión Europea), ANMAT (Argentina) y agencias regulatorias de
otros países
• Pendiente establecer recomendaciones de aplicación por parte de
organismos gubernamentales y Sociedades Científicas (marzo 2012)

57. Vacuna Antineumocóccica
Conclusiones (I)
 El S. pneumoniae es responsable de infecciones con alta
morbilidad y mortalidad a pesar de existir antibióticos útiles
para su tratamiento.
 Aún con datos limitados, podemos estimar que la
enfermedad por S. pneumoniae tiene un impacto en la
población, en particular en los grupos de riesgo para EN.
 La vacuna PPV23 tiene probada eficacia/efectividad para
evitar la EIN en adultos jóvenes y mayores (en especial los
hospitalizados en centros de cuidados prolongados) pero su
utilización es aún pobre.

58. Vacuna Antineumocóccica
Conclusiones (II)
 Las conjugadas aplicadas en niños han mostrado un
notorio impacto en los adultos a través de la disminución de
casos de EIN (efecto rebaño)
 La PCV13 ha demostrado muy buena respuesta
inmunogénica en adultos
 Se deberá definir en base a los datos clínicos su rol en este
grupo etario