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Inmunidad
mediada por
linfocitos B:
inducción de
anticuerpos
AdrianaGruppi
agruppi@fcq.unc.edu.ar
Distribución de
linfocitos B en OLS
CooperaciónT-B :
formación de CG
Respuestafolicular
Los linfocitos B:
funciones
Células de memoria
Células plasmáticas:
longevidad y ubicación
Respuesta
extrafolicular
B lymphocytes: how theydevelopandfunction. LeBien TW, Tedder TF
Blood. 2008 Sep 1;112(5):1570-80.
• Rolesencial en la
InmunidadHumoral:
PRODUCTORESDE
ANTICUERPOS.
• Presentación
Antigénica.
• Producciónde
Citoquinas.
• Capacidad
regulatoria.
LosLinfocitosB:presentaciónensociedad
Max Cooper in Robert Good's lab at the
University of Minnesota in 1960
50 años de los
linfocitos B: en
enero de1965MaxDale
Cooper,Raymond
Peterson y Robert Good
publicaronunartículo en
larevista “Nature” que
revelaba la existencia de
dos tipos delinfocitos.
Este descubrimiento
cambióelcurso de la
inmunologíamoderna
Immunology: Fifty years
of B lymphocytes
Alexander D. Gitlin and
MichelC.NATURE.COM
Distribuciónanatómica
Thewho, how andwhere of antigen presentation to B cells. Batista FC, HarwoodNE Nat Rev Immunol. 2009 Jan;9(1):15-27.
PALS
ZonaT
Folículos
ZonaB
ZonaMarginal
DistribuciónanatómicaenBazo
By Xiaoming Wang andJason Cyster. HowardHughes Medical Institute andDepartment ofMicrobiology and Immunology, UCSF
Immunity. Cell Press
DistribuciónanatómicaenBazo
By DavidR. Withers, University ofBirmingham
Immunity. Cell Press
Cynthia L. Willard-Mack Toxicol Pathol 2006;34:409-424
Copyright © by Society of Toxicologic Pathology
DistribuciónanatómicadelinfocitosBenganglios
DistribuciónanatómicadelinfocitosBenganglios
Source:http://what-when-how.com/acp-medicine/organs-and-cells-of-the-immune-system-part-1/
¿Como se generan anticuerpos específicos para un
antígenos proteico?
LINFOCITOS BFOLICULARES - RESPUESTA T-DEPENDIENTE
• Los linfocitos B foliculares o convencionales
responden a antígenos T dependientes.
• Son antígenos de origen proteico que son
reconocidos a través del BCR (primera señal).
• Además de la señal a través del BCR se
requiere una segunda señal aportada por los
LiT cooperadores específicos.
• Las respuestas T dependientes se
caracterizan por la formación de centros
germinales.
Immunobiology. Janeway
Cooperación T-B y formación del Centro Germinal
1. Ubicaciónanatómica pre contactoconel Ag.
•CélulasT naïve se ubican en la
vaina periarteriolar (PALS) en los
ganglioslinfáticos siguiendo un
gradiente de quimiocinas CCL19y
CCL21,que se unen a CCR7en su
superficie.
•Células B naïve se localizan en
folículos, organizadospor la
quimiocina CXCL13que se une a
CXCR5en su superficie.
Follicular helper Tcells in immunity and systemic autoimmunity. CraftJ.
Nat Rev Rheumatol 8, 337-347 (June 2012)
2. Encuentro conelAg.AcercamientoT-B.
Follicular helper Tcells in immunity and systemic autoimmunity. CraftJ.
Nat Rev Rheumatol 8, 337-347 (June 2012)
•La célula B reconoce a través de
su BCRel Ag (primera señal de
activación). Procesa el Ag y lo
presenta en el contexto MHCII.
Upregula, además, CCR7que le
permite migraral bordeT-B.
•Lascélulas dendríticas presentan
Ags ycoestimulan a la célula T. La
célula Tadquiere fenotipo de pre-
Tfh,upregula CXCR5, downregula
CCR7y migraal bordeT-B.
•Las células Ty B afines parael Ag
contactan entre sí, se produce la
segunda señal de activación.
•Se producen dos interacciones
claves: CD40-CD40LeICOS-
ICOSL.Estoconlleva al ingreso del
ciclo celular por partede lacélula
B y aldesarrollo de la Tfh.
•El resultado de la interacción T-B
puede originarmúltiples destinos:
-Focos extrafoliculares que
contienen plasmoblastos decorta
vida productores de anticuerpos
(la mayoría IgM)
-Centrosgerminales en el interior
del folículo, donde la célula B
proliferará,hará Switch de Isotipo
e Hipermutación Somática
3. Diferenciación ydestino de las células B.
Follicular helper Tcells in immunity and systemic autoimmunity. CraftJ.
Nat Rev Rheumatol 8, 337-347 (June 2012)
4. FormacióndelCentro Germinal.
Follicular helper Tcells in immunity and systemic autoimmunity. CraftJ.
Nat Rev Rheumatol 8, 337-347 (June 2012)
•En los CG,los Tfh promueven la
maduración dela célula B,
inducen Hipermutación Somática
y Switch deIsotipo (ambas
dependientes de AID). Se
seleccionan los clones con alta
afinidad por el Ag y nula
autorreactividad
•Hipermutación Somática: altera
el dominio variable del Ac.
•Switch de Isotipo: reemplaza la
porción constante de una cadena
pesada por otraperteneciente a
una clase diferente.
•Tanto las células B de CG, como
lasTfh ´dependen de la expresión
del factor de transcripción Bcl-6 y
de la citoquina IL-21.
•Lascélulas B deCG que
sobrevivieron al proceso de
selección se diferencian a células
B de memoria o plasmoblastos,
que abandonan el centro germinal
paracompletar su diferenciación a
Célula Plasmática de largavida
productoras deinmunoglobulinas
de alta afinidad.
•Las células plasmáticas delarga
vida se alojan en nichos
particulares limitados, ricosen
factores de sobrevida (BAFF,
APRIL).
5. Generaciónde Linfocitos Bde memoria yCélulas Plasmáticas
Follicular helper Tcells in immunity and systemic autoimmunity. CraftJ.
Nat Rev Rheumatol 8, 337-347 (June 2012)
Germinal centers. Victora GD; Nussenzweig MC.
Annu Rev Immunol. 2012;30:429-57.
Centroblastos
Centrocitos
Centros Germinales: Poblaciones celulares
Molecular programming of Bcell memory. McHeyzer-Williams M1,Okitsu S,Wang N,McHeyzer-Williams L.
Nat Rev Immunol. 2011 Dec 9;12(1):24-34.
Centros Germinales: Eventos principales
Bcl-6 controlled TFH polarization andmemory: the known unknowns. QiH, Liu D, MaW, Wang Y, Yan H.
CurrOpin Immunol. 2014 Jun;28:34-41.
Centros Germinales: InteraccionesT-B
- Mediado por AID
- Recombinación no homóloga entre
regiones switch de los genes de Igs
- Se mantiene la especificidad y se
cambia el region constante de la Ig 
cambio en la función efectora del Ac
- Regulado por LiTFH a través de
moléculas de superficie y citoquinas
Stavnezer et al. Ann Rev Immunol. 2008
Cambio de Isotipo de Ig (CSR)
Centros Germinales: Citoquinas que influyenen el isotipo de Igs
REGULACIONTRANSCRIPCIONAL DELCENTRO GERMINAL
BCL-6 : regulador crítico del centro germinal
Klein y Dalla-Favera. Nat Rev Immunol. 2008
REGULACIONTRANSCRIPCIONAL DELCENTRO GERMINAL
BLIMP-1 : regulador crítico de la diferenciación terminal
Shapiro-Shelef y Calame. Nat Rev Immunol. 2005
CENTRO GERMINAL.PROCESOS BIOLOGICOS
- Mediado por la afinidad del BCR luego de SHM
- Los centrocitos con nuevos BCR interactúan con FDC y LiTFH durante los procesos de selección.
Rol controversial de los IC depositados en FDC
- Los centrocitos que no reconocen el Ag especifico mueren por apoptosis y son eliminados por
macrófagos (“tingible bodies“)
Procesos de Selección
Vinuesa et al. Immunol Rev. 2010
¿Qué dictamina la elección de una de estas dos vías de diferenciación del LiB?
Modificado de Vinuesa et al. Nat Rev Immunol.2005
Naive B cell
RESPUESTA EXTRAFOLICULAR:Sepueden producircelulas plasmaticasextra CG
RESPUESTA EXTRAFOLICULAR
1. LiB activados y en expansion migran del borde
B/T y hacia los canales de unión con la pulpa
roja en bazo y hacia los cordones medulares en
ganglio
2. En los focos EF se diferencian rápidamente a CP
de corta vida
3. Se observa cambio de isotipo de Igs (secretan
IgM e IgG1) pero no hipermutación somática
(especificidad de Igs codificadas en linea
germinal)
Producción rápida de Acs que actúan como
primer línea de defensa
RESPUESTA FOLICULAR
1. LiB activados migran al folículo y
proliferan desplazando a LiB vírgenes,
generando una estructura especializada
denominada centro germinal (CG).
2. En CG los LiB se diferencian a CP de
larga vida y LiB de memoria
3. Se observa cambio de isotipo de Igs e
hipermutación somática con selección de
LiB a través de la interaccion con FDC y
TFH cells
Producción más lenta de Acs de alta
afinidad con generación de memoria
inmunológica
La fuerza/intensidad del reconocimiento antigénico determina si se produce una respuesta
extrafolicular o una reacción de centro germinal.
Benson et al. Curr Op Immunol. 2007
• Avidez de la interacción BCR – Ag
Paus et al. J Exp Med. 2006
O‘Connor et al. J Immunol. 2006
• Nivel de colaboración B/T (señal a través de CD40/CD40L)
Erickson et al. J Clin Invest. 2002
MacLennan et al. Immun Rev.2003
RESPUESTA EXTRAFOLICULARvs FOLICULAR
CélulasPlasmáticas
Competence andcompetition: the challenge of becoming a long-lived plasma cell.
Radbruch A,Muehlinghaus G, Luger EO,Inamine A, Smith KG, DörnerT, Hiepe F.
Nat Rev Immunol. 2006 Oct;6(10):741-50.
CélulasPlasmáticas
Plasmoblastos Célula Plasmática
Proliferantes NoProliferan
Tienen capacidadmigratoria Notienen capacidadmigratoria
CXCR4+ CXCR4+++
Blimp-1+ Blimp-1+++
CélulasPlasmáticas
Competence andcompetition: the challenge of becoming a long-lived plasma cell.
Radbruch A,Muehlinghaus G, Luger EO,Inamine A, Smith KG, DörnerT, Hiepe F.
Nat Rev Immunol. 2006 Oct;6(10):741-50.
Se estableceunacompetenciaentreplasmoblastosrecién llegadosycélulas plasmáticasporlos nichosen
Médula Ósea.El estromaallí, es rico en CXCL12,un quemoatractantedeCXCR4,expresadoaltamenteen las
Células Plasmáticas(CP).
Una vezque unaCP es desplazadadesu nicho,éstano puedevolver a unnicho desobrevida,ymuere.
CélulasPlasmáticas
Theestablishment of the plasma cell survival niche in the bonemarrow. ChuVT, Berek C.
Immunol Rev. 2013 Jan;251(1):177-88.
6 días luego de un re-boost, se tiñó
médula ósea con laminin (estroma,
rojo)eIgG (células plasmáticas,verde)
60 días luego de un re-boost, se tiñó
médula ósea con laminin (estroma,
gris) , IgG (células plasmáticas, verde)
y proteína mayor básica (eosinófilos,
rojo).
CélulasPlasmáticas
Theestablishment of the plasma cell survival niche in the bonemarrow. ChuVT, Berek C.
Immunol Rev. 2013 Jan;251(1):177-88.
Factores desobrevida paralascélulas plasmáticasysusreceptores.
La supervivencia de los plasmocitos en MO depende de varios factores aportados por el
estroma. Los principales son: BAFF, APRIL, IL-6 y CXCL12. Es necesario, además, que el
plasmocito mantenga Blimp-1.
DIFERENCIACIONA CELULA PLASMATICA vsLiBDE MEMORIA
La fuerza/intensidad del reconocimiento antigénico dictamina la vía de diferenciación de los
LiB de CG
Benson et al. Curr Op Immunol. 2007
• Avidez de la interacción BCR – Ag
Phan et al. J Exp Med. 2006
O‘Connor et al. J Immunol. 2006
• Nivel de colaboración B/T (señal a través de CD40/CD40L)
Erickson et al. J Clin Invest. 2002
• Señal a través de los receptores de complemento (CD21/CD35)
Gatto et al. J Exp Med. 2005
• Otros (IL-21, IL-10, BAFF, APRIL, TLR, etc)
DIFERENCIACIONA CELULA PLASMATICA vs LiBDE MEMORIA
Centrocitos de mayor afinidad se diferencian preferencialmente a CP
CELULAS B DE MEMORIA
• Son producto de centro germinal
• Tienen mayor afinidad por el Ag: hipermutación
somática
•Se diferencian rápidamente a CP
•Son heterogéneas en fenotipo: ausencia de
marcadores específicos
• Localización: zona marginal de bazo (folículos
y órganos periféricos)
• Tienen tiempo de vidas largos, pero no se
conocen completamente las señales de
sobrevida
Características que defienen a las CBM:
Conceptos claves
Plasmablastos: célula secretante
de Acs con potencialidad para
proliferar ymovilizarse.
B Folicular: células B maduras
recirculantes que pueblan folículos de
órganos linfáticos secundarios.
Células plasmáticas: estadio
terminal de diferenciación B,
secretante de anticuerpos, sin
capacidad mitótica einmóvil.
Celulas B de memoria: células B que
han contactado con el Ag que expresa
anticuerpos de alta afinidad y
rápidamente se diferencia a célula
plasmática frente a unre-encuentro.
Respuesta TI: Las células B producen Acs
específicos para Ags TI como LPS y bacterias
capsuladas (polisacáridos). No requieren
cooperación T.
Respuesta TD: Las células B producen Acs
específicos para Ags TD como proteínas
microbianas. Involucra linfocitos B foliculares y
requierecooperación de los linfocitos T(CD40L).
Conceptos claves
AID: Enzima cytidin deaminasa
que media la HS y el Switch de
isotipo.
Recombinación Somática:
mecanismos de mutación que
tiene su target en la región
variable de los segmentos de
genes de Igs.
Switch de Isotipo: Cambios en el
DNA que codifica la región constante
de las cadenas pesadas de Igs. Origina
isotipos diferentes al IgM: IgG, IgA e
IgE. La decisión sobre cuál isotipo es
generado está fuertemente
influenciado por el medio rico en
citoquinas.
Centros Germinales: estructura linfoide que
surgen en los folículos luego del encuentro con Ags
en contextos TD. Estas estructuras promueven la
expasión clonal B, HS, Switch de Isotipo, seguido
por el desarrollo de células B de memoria y células
plasmáticas de larga vida secretantes de
anticuerpos de alta afinidad.
Linfocitos T Helper Foliculaes (Tfh): Linfocitos T
CD4+ esenciales para la formación y desarrollo de
Centros Germinales. Están implicados en el
desarrollo y selección de clones B en GC. Expresan
CXCR5, ICOS, PD-1 (entre otros) y el factor de
transcripción Bcl-6.Secretan IL-21.
Referencias
B lymphocytes: how theydevelopandfunction. LeBien TW, Tedder TF. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1570-80.
Marginal zone B cells: virtues of innate-like antibody-producing lymphocytes. Cerutti A, Cols M, Puga I. Nat Rev Immunol. 2013
Feb;13(2):118-32.
Control systems and decision making for antibody production. Goodnow CC, Vinuesa CG, Randall KL, Mackay F, Brink R. Nat
Immunol. 2010 Aug;11(8):681-8.
Germinal center B and follicular helper T cells: siblings, cousins or just good friends? Nutt SL, Tarlinton DM. Nat Immunol.2011
Jun;12(6):472-7.
Germinal centers. Victora GD; Nussenzweig MC.Annu Rev Immunol. 2012;30:429-57.
Follicular helperCD4 Tcells(TFH). CrottyS. Annu Rev Immunol. 2011;29:621-63.
Molecular programming of B cell memory. McHeyzer-Williams M1, Okitsu S, Wang N, McHeyzer-Williams L. Nat Rev Immunol. 2011 Dec
9;12(1):24-34.
Shining a light on germinal center B cells. CysterJG. Cell. 2010 Nov12;143(4):503-5.
Bcl-6 controlled TFH polarization and memory: the known unknowns. Qi H, Liu D, Ma W, Wang Y, Yan H. Curr Opin Immunol. 2014
Jun;28:34-41.
Diversity Among Memory B Cells: Origin, Consequences, andUtility. D Tarlinton,KGood-Jacobson. Science 341, 1205 (2013)
Theestablishment of the plasma cell survival niche in the bonemarrow. ChuVT, Berek C.Immunol Rev. 2013 251(1): 177-88.
Competence andcompetition: the challenge of becoming a long-lived plasma cell. Radbruch A,Muehlinghaus G,Luger EO, Inamine A,
Smith KG,Dörner T,Hiepe F. Nat Rev Immunol. 2006 Oct;6(10):741-50.
¡Gracias por la atención!
CENTRO DE INVESTIGACIONES EN BIOQUÍMICA CLÍNICAE INMUNOLOGÍA (CIBICI-CONICET)
DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA CLÍNICA, LAB #103
FACULTAD DE CIENCIASQUÍMICAS – UNIVERSIDAD NACIONAL DE CORDOBA.
Agradecimiento muy especial a Cristian Beccaria por su
contribución en la confección de esta presentación!!!!.

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  • 1. Inmunidad mediada por linfocitos B: inducción de anticuerpos AdrianaGruppi agruppi@fcq.unc.edu.ar
  • 2. Distribución de linfocitos B en OLS CooperaciónT-B : formación de CG Respuestafolicular Los linfocitos B: funciones Células de memoria Células plasmáticas: longevidad y ubicación Respuesta extrafolicular
  • 3. B lymphocytes: how theydevelopandfunction. LeBien TW, Tedder TF Blood. 2008 Sep 1;112(5):1570-80. • Rolesencial en la InmunidadHumoral: PRODUCTORESDE ANTICUERPOS. • Presentación Antigénica. • Producciónde Citoquinas. • Capacidad regulatoria. LosLinfocitosB:presentaciónensociedad
  • 4. Max Cooper in Robert Good's lab at the University of Minnesota in 1960 50 años de los linfocitos B: en enero de1965MaxDale Cooper,Raymond Peterson y Robert Good publicaronunartículo en larevista “Nature” que revelaba la existencia de dos tipos delinfocitos. Este descubrimiento cambióelcurso de la inmunologíamoderna Immunology: Fifty years of B lymphocytes Alexander D. Gitlin and MichelC.NATURE.COM
  • 5. Distribuciónanatómica Thewho, how andwhere of antigen presentation to B cells. Batista FC, HarwoodNE Nat Rev Immunol. 2009 Jan;9(1):15-27. PALS ZonaT Folículos ZonaB ZonaMarginal
  • 6. DistribuciónanatómicaenBazo By Xiaoming Wang andJason Cyster. HowardHughes Medical Institute andDepartment ofMicrobiology and Immunology, UCSF Immunity. Cell Press
  • 7. DistribuciónanatómicaenBazo By DavidR. Withers, University ofBirmingham Immunity. Cell Press
  • 8. Cynthia L. Willard-Mack Toxicol Pathol 2006;34:409-424 Copyright © by Society of Toxicologic Pathology DistribuciónanatómicadelinfocitosBenganglios
  • 10. ¿Como se generan anticuerpos específicos para un antígenos proteico?
  • 11. LINFOCITOS BFOLICULARES - RESPUESTA T-DEPENDIENTE • Los linfocitos B foliculares o convencionales responden a antígenos T dependientes. • Son antígenos de origen proteico que son reconocidos a través del BCR (primera señal). • Además de la señal a través del BCR se requiere una segunda señal aportada por los LiT cooperadores específicos. • Las respuestas T dependientes se caracterizan por la formación de centros germinales. Immunobiology. Janeway
  • 12. Cooperación T-B y formación del Centro Germinal 1. Ubicaciónanatómica pre contactoconel Ag. •CélulasT naïve se ubican en la vaina periarteriolar (PALS) en los ganglioslinfáticos siguiendo un gradiente de quimiocinas CCL19y CCL21,que se unen a CCR7en su superficie. •Células B naïve se localizan en folículos, organizadospor la quimiocina CXCL13que se une a CXCR5en su superficie. Follicular helper Tcells in immunity and systemic autoimmunity. CraftJ. Nat Rev Rheumatol 8, 337-347 (June 2012)
  • 13. 2. Encuentro conelAg.AcercamientoT-B. Follicular helper Tcells in immunity and systemic autoimmunity. CraftJ. Nat Rev Rheumatol 8, 337-347 (June 2012) •La célula B reconoce a través de su BCRel Ag (primera señal de activación). Procesa el Ag y lo presenta en el contexto MHCII. Upregula, además, CCR7que le permite migraral bordeT-B. •Lascélulas dendríticas presentan Ags ycoestimulan a la célula T. La célula Tadquiere fenotipo de pre- Tfh,upregula CXCR5, downregula CCR7y migraal bordeT-B. •Las células Ty B afines parael Ag contactan entre sí, se produce la segunda señal de activación. •Se producen dos interacciones claves: CD40-CD40LeICOS- ICOSL.Estoconlleva al ingreso del ciclo celular por partede lacélula B y aldesarrollo de la Tfh.
  • 14. •El resultado de la interacción T-B puede originarmúltiples destinos: -Focos extrafoliculares que contienen plasmoblastos decorta vida productores de anticuerpos (la mayoría IgM) -Centrosgerminales en el interior del folículo, donde la célula B proliferará,hará Switch de Isotipo e Hipermutación Somática 3. Diferenciación ydestino de las células B. Follicular helper Tcells in immunity and systemic autoimmunity. CraftJ. Nat Rev Rheumatol 8, 337-347 (June 2012)
  • 15. 4. FormacióndelCentro Germinal. Follicular helper Tcells in immunity and systemic autoimmunity. CraftJ. Nat Rev Rheumatol 8, 337-347 (June 2012) •En los CG,los Tfh promueven la maduración dela célula B, inducen Hipermutación Somática y Switch deIsotipo (ambas dependientes de AID). Se seleccionan los clones con alta afinidad por el Ag y nula autorreactividad •Hipermutación Somática: altera el dominio variable del Ac. •Switch de Isotipo: reemplaza la porción constante de una cadena pesada por otraperteneciente a una clase diferente. •Tanto las células B de CG, como lasTfh ´dependen de la expresión del factor de transcripción Bcl-6 y de la citoquina IL-21.
  • 16. •Lascélulas B deCG que sobrevivieron al proceso de selección se diferencian a células B de memoria o plasmoblastos, que abandonan el centro germinal paracompletar su diferenciación a Célula Plasmática de largavida productoras deinmunoglobulinas de alta afinidad. •Las células plasmáticas delarga vida se alojan en nichos particulares limitados, ricosen factores de sobrevida (BAFF, APRIL). 5. Generaciónde Linfocitos Bde memoria yCélulas Plasmáticas Follicular helper Tcells in immunity and systemic autoimmunity. CraftJ. Nat Rev Rheumatol 8, 337-347 (June 2012)
  • 17. Germinal centers. Victora GD; Nussenzweig MC. Annu Rev Immunol. 2012;30:429-57. Centroblastos Centrocitos Centros Germinales: Poblaciones celulares
  • 18. Molecular programming of Bcell memory. McHeyzer-Williams M1,Okitsu S,Wang N,McHeyzer-Williams L. Nat Rev Immunol. 2011 Dec 9;12(1):24-34. Centros Germinales: Eventos principales
  • 19. Bcl-6 controlled TFH polarization andmemory: the known unknowns. QiH, Liu D, MaW, Wang Y, Yan H. CurrOpin Immunol. 2014 Jun;28:34-41. Centros Germinales: InteraccionesT-B
  • 20. - Mediado por AID - Recombinación no homóloga entre regiones switch de los genes de Igs - Se mantiene la especificidad y se cambia el region constante de la Ig  cambio en la función efectora del Ac - Regulado por LiTFH a través de moléculas de superficie y citoquinas Stavnezer et al. Ann Rev Immunol. 2008 Cambio de Isotipo de Ig (CSR)
  • 21. Centros Germinales: Citoquinas que influyenen el isotipo de Igs
  • 22. REGULACIONTRANSCRIPCIONAL DELCENTRO GERMINAL BCL-6 : regulador crítico del centro germinal Klein y Dalla-Favera. Nat Rev Immunol. 2008
  • 23. REGULACIONTRANSCRIPCIONAL DELCENTRO GERMINAL BLIMP-1 : regulador crítico de la diferenciación terminal Shapiro-Shelef y Calame. Nat Rev Immunol. 2005
  • 24. CENTRO GERMINAL.PROCESOS BIOLOGICOS - Mediado por la afinidad del BCR luego de SHM - Los centrocitos con nuevos BCR interactúan con FDC y LiTFH durante los procesos de selección. Rol controversial de los IC depositados en FDC - Los centrocitos que no reconocen el Ag especifico mueren por apoptosis y son eliminados por macrófagos (“tingible bodies“) Procesos de Selección Vinuesa et al. Immunol Rev. 2010
  • 25. ¿Qué dictamina la elección de una de estas dos vías de diferenciación del LiB? Modificado de Vinuesa et al. Nat Rev Immunol.2005 Naive B cell RESPUESTA EXTRAFOLICULAR:Sepueden producircelulas plasmaticasextra CG
  • 26. RESPUESTA EXTRAFOLICULAR 1. LiB activados y en expansion migran del borde B/T y hacia los canales de unión con la pulpa roja en bazo y hacia los cordones medulares en ganglio 2. En los focos EF se diferencian rápidamente a CP de corta vida 3. Se observa cambio de isotipo de Igs (secretan IgM e IgG1) pero no hipermutación somática (especificidad de Igs codificadas en linea germinal) Producción rápida de Acs que actúan como primer línea de defensa RESPUESTA FOLICULAR 1. LiB activados migran al folículo y proliferan desplazando a LiB vírgenes, generando una estructura especializada denominada centro germinal (CG). 2. En CG los LiB se diferencian a CP de larga vida y LiB de memoria 3. Se observa cambio de isotipo de Igs e hipermutación somática con selección de LiB a través de la interaccion con FDC y TFH cells Producción más lenta de Acs de alta afinidad con generación de memoria inmunológica
  • 27. La fuerza/intensidad del reconocimiento antigénico determina si se produce una respuesta extrafolicular o una reacción de centro germinal. Benson et al. Curr Op Immunol. 2007 • Avidez de la interacción BCR – Ag Paus et al. J Exp Med. 2006 O‘Connor et al. J Immunol. 2006 • Nivel de colaboración B/T (señal a través de CD40/CD40L) Erickson et al. J Clin Invest. 2002 MacLennan et al. Immun Rev.2003 RESPUESTA EXTRAFOLICULARvs FOLICULAR
  • 28. CélulasPlasmáticas Competence andcompetition: the challenge of becoming a long-lived plasma cell. Radbruch A,Muehlinghaus G, Luger EO,Inamine A, Smith KG, DörnerT, Hiepe F. Nat Rev Immunol. 2006 Oct;6(10):741-50.
  • 29. CélulasPlasmáticas Plasmoblastos Célula Plasmática Proliferantes NoProliferan Tienen capacidadmigratoria Notienen capacidadmigratoria CXCR4+ CXCR4+++ Blimp-1+ Blimp-1+++
  • 30. CélulasPlasmáticas Competence andcompetition: the challenge of becoming a long-lived plasma cell. Radbruch A,Muehlinghaus G, Luger EO,Inamine A, Smith KG, DörnerT, Hiepe F. Nat Rev Immunol. 2006 Oct;6(10):741-50. Se estableceunacompetenciaentreplasmoblastosrecién llegadosycélulas plasmáticasporlos nichosen Médula Ósea.El estromaallí, es rico en CXCL12,un quemoatractantedeCXCR4,expresadoaltamenteen las Células Plasmáticas(CP). Una vezque unaCP es desplazadadesu nicho,éstano puedevolver a unnicho desobrevida,ymuere.
  • 31. CélulasPlasmáticas Theestablishment of the plasma cell survival niche in the bonemarrow. ChuVT, Berek C. Immunol Rev. 2013 Jan;251(1):177-88. 6 días luego de un re-boost, se tiñó médula ósea con laminin (estroma, rojo)eIgG (células plasmáticas,verde) 60 días luego de un re-boost, se tiñó médula ósea con laminin (estroma, gris) , IgG (células plasmáticas, verde) y proteína mayor básica (eosinófilos, rojo).
  • 32. CélulasPlasmáticas Theestablishment of the plasma cell survival niche in the bonemarrow. ChuVT, Berek C. Immunol Rev. 2013 Jan;251(1):177-88. Factores desobrevida paralascélulas plasmáticasysusreceptores. La supervivencia de los plasmocitos en MO depende de varios factores aportados por el estroma. Los principales son: BAFF, APRIL, IL-6 y CXCL12. Es necesario, además, que el plasmocito mantenga Blimp-1.
  • 33. DIFERENCIACIONA CELULA PLASMATICA vsLiBDE MEMORIA La fuerza/intensidad del reconocimiento antigénico dictamina la vía de diferenciación de los LiB de CG Benson et al. Curr Op Immunol. 2007 • Avidez de la interacción BCR – Ag Phan et al. J Exp Med. 2006 O‘Connor et al. J Immunol. 2006 • Nivel de colaboración B/T (señal a través de CD40/CD40L) Erickson et al. J Clin Invest. 2002 • Señal a través de los receptores de complemento (CD21/CD35) Gatto et al. J Exp Med. 2005 • Otros (IL-21, IL-10, BAFF, APRIL, TLR, etc)
  • 34. DIFERENCIACIONA CELULA PLASMATICA vs LiBDE MEMORIA Centrocitos de mayor afinidad se diferencian preferencialmente a CP
  • 35. CELULAS B DE MEMORIA • Son producto de centro germinal • Tienen mayor afinidad por el Ag: hipermutación somática •Se diferencian rápidamente a CP •Son heterogéneas en fenotipo: ausencia de marcadores específicos • Localización: zona marginal de bazo (folículos y órganos periféricos) • Tienen tiempo de vidas largos, pero no se conocen completamente las señales de sobrevida Características que defienen a las CBM:
  • 36. Conceptos claves Plasmablastos: célula secretante de Acs con potencialidad para proliferar ymovilizarse. B Folicular: células B maduras recirculantes que pueblan folículos de órganos linfáticos secundarios. Células plasmáticas: estadio terminal de diferenciación B, secretante de anticuerpos, sin capacidad mitótica einmóvil. Celulas B de memoria: células B que han contactado con el Ag que expresa anticuerpos de alta afinidad y rápidamente se diferencia a célula plasmática frente a unre-encuentro. Respuesta TI: Las células B producen Acs específicos para Ags TI como LPS y bacterias capsuladas (polisacáridos). No requieren cooperación T. Respuesta TD: Las células B producen Acs específicos para Ags TD como proteínas microbianas. Involucra linfocitos B foliculares y requierecooperación de los linfocitos T(CD40L).
  • 37. Conceptos claves AID: Enzima cytidin deaminasa que media la HS y el Switch de isotipo. Recombinación Somática: mecanismos de mutación que tiene su target en la región variable de los segmentos de genes de Igs. Switch de Isotipo: Cambios en el DNA que codifica la región constante de las cadenas pesadas de Igs. Origina isotipos diferentes al IgM: IgG, IgA e IgE. La decisión sobre cuál isotipo es generado está fuertemente influenciado por el medio rico en citoquinas. Centros Germinales: estructura linfoide que surgen en los folículos luego del encuentro con Ags en contextos TD. Estas estructuras promueven la expasión clonal B, HS, Switch de Isotipo, seguido por el desarrollo de células B de memoria y células plasmáticas de larga vida secretantes de anticuerpos de alta afinidad. Linfocitos T Helper Foliculaes (Tfh): Linfocitos T CD4+ esenciales para la formación y desarrollo de Centros Germinales. Están implicados en el desarrollo y selección de clones B en GC. Expresan CXCR5, ICOS, PD-1 (entre otros) y el factor de transcripción Bcl-6.Secretan IL-21.
  • 38. Referencias B lymphocytes: how theydevelopandfunction. LeBien TW, Tedder TF. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1570-80. Marginal zone B cells: virtues of innate-like antibody-producing lymphocytes. Cerutti A, Cols M, Puga I. Nat Rev Immunol. 2013 Feb;13(2):118-32. Control systems and decision making for antibody production. Goodnow CC, Vinuesa CG, Randall KL, Mackay F, Brink R. Nat Immunol. 2010 Aug;11(8):681-8. Germinal center B and follicular helper T cells: siblings, cousins or just good friends? Nutt SL, Tarlinton DM. Nat Immunol.2011 Jun;12(6):472-7. Germinal centers. Victora GD; Nussenzweig MC.Annu Rev Immunol. 2012;30:429-57. Follicular helperCD4 Tcells(TFH). CrottyS. Annu Rev Immunol. 2011;29:621-63. Molecular programming of B cell memory. McHeyzer-Williams M1, Okitsu S, Wang N, McHeyzer-Williams L. Nat Rev Immunol. 2011 Dec 9;12(1):24-34. Shining a light on germinal center B cells. CysterJG. Cell. 2010 Nov12;143(4):503-5. Bcl-6 controlled TFH polarization and memory: the known unknowns. Qi H, Liu D, Ma W, Wang Y, Yan H. Curr Opin Immunol. 2014 Jun;28:34-41. Diversity Among Memory B Cells: Origin, Consequences, andUtility. D Tarlinton,KGood-Jacobson. Science 341, 1205 (2013) Theestablishment of the plasma cell survival niche in the bonemarrow. ChuVT, Berek C.Immunol Rev. 2013 251(1): 177-88. Competence andcompetition: the challenge of becoming a long-lived plasma cell. Radbruch A,Muehlinghaus G,Luger EO, Inamine A, Smith KG,Dörner T,Hiepe F. Nat Rev Immunol. 2006 Oct;6(10):741-50.
  • 39. ¡Gracias por la atención! CENTRO DE INVESTIGACIONES EN BIOQUÍMICA CLÍNICAE INMUNOLOGÍA (CIBICI-CONICET) DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA CLÍNICA, LAB #103 FACULTAD DE CIENCIASQUÍMICAS – UNIVERSIDAD NACIONAL DE CORDOBA.
  • 40. Agradecimiento muy especial a Cristian Beccaria por su contribución en la confección de esta presentación!!!!.