Hiệu chỉnh liều Kháng sinh khi suy thận

1. CHƯƠNG 30-HIỆU CHỈNH LIỀU KHÁNG SINH TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN
Aimee A. Nichols. D.P.M.
Link: http://www.podiatryinstitute.com/pdfs/Update_2002/2002_30.pdf
Người dịch: Nguyễn Thị Hoài Ly – SVD4 – Trường Đại học Dược Hà Nội
Hiệu đính: TS.DS. Võ Thị Hà
Tổ chức dich: Nhóm Nhip cầu DLS
Nhiễm trùng xảy ra ở các bệnh nhân suy thận cấp tính lên đến 88% và lên đến 60% ở bệnh nhân suy
thận mãn tính.1
Do đó, các bệnh nhân có tổn thương thận thường được điều trị bằng kháng sinh trong
suốt cuộc đời của họ và rất có thể sẽ gặp các phản ứng có hại của thuốc. Hệ thống thận là cơ chế điều
hòa thể dịch và cân bằng điện giải cũng như chuyển hóa và thải trừ thuốc chủ yếu của cơ thể. Suy
giảm chức năng thận có thể ảnh hưởng nghiêm trọng đến phương thức thuốc được phân bố trong cơ
thể và đào thải ra khỏi cơ thể. Một số lượng lớn bệnh nhân bị phẫu thuật chi dưới của bác sĩ phẫu
thuật là bệnh nhân đái tháo đường có biến chứng bao gồm nhiễm trùng và bệnh thận do đái tháo
đường. Đó là một thách thức dược lý trong việc quyết định liều khởi đầu và liều duy trì phù hợp khi
điều trị kháng sinh ở các bệnh nhân này. Các chất chuyển hóa từ kháng sinh có thể tích lũy đến mức
gây độc nếu liều không được điều chỉnh hợp lý.
Có rất nhiều yếu tố sinh lý có thể được xem xét để hỗ trợ việc xác định xem một tác nhân
kháng khuẩn sẽ được thải trừ ra khỏi cơ thể như thế nào. Các yếu tố này bao gồm độ thanh thải
creatinin, tốc độ lọc cầu thận, creatinine huyết thanh, và nitơ urê máu. Phải nhớ rằng sự hấp thu thuốc,
thể tích phân bố, tỉ lệ liên kết protein, và tỷ lệ chuyển dạng sinh học sẽ thay đổi ở các bệnh nhân thận
nên xét nghiệm và tính toán là chưa đủ để xác định liều. Mặc dù là không bao gồm tất cả, nhưng bài
viết này sẽ xem xét các phương pháp dược động học được sử dụng để xác định chức năng thận cũng
như các tác nhân kháng khuẩn phổ biến nhất được sử dụng bởi bác sĩ phẫu thuật chi dưới và sự điều
chỉnh của họ trên các bệnh nhân có tổn thương thận.
DƯỢC ĐỘNG HỌC
Lượng kháng sinh trong hệ tuần hoàn sau khi đưa thuốc được gọi là sinh khả dụng của thuốc.
Trong trạng thái urê huyết (thường gặp ở bệnh nhân suy thận), sự hấp thu thuốc qua hệ tiêu hóa có thể
bị thay đổi do sự gia tăng pH dạ dày, liệt dạ dày, nôn mửa, và phù nề đường ruột làm giảm sinh khả
dụng của thuốc.2
Thể tích phân bố (Vd) được tính bằng cách chia tổng lượng thuốc đưa vào bằng
đường tĩnh mạch cho nồng độ thuốc trong huyết tương sau cân bằng.3
Do đó Vd = liều/nồng độ huyết
tương. Thể tích phân bố của nhiều loại kháng sinh có thể tăng lên trong suy thận do giảm liên kết
thuốc - protein huyết tương làm giảm nồng độ huyết tương.3
Các thuốc có tính acid như dicloxacillin
sẽ giảm nhiều liên kết huyết tương ở bệnh nhân suy thận, có thể là do sự tranh chấp vị trí gắn protein
bởi các hợp chất khác.4
Thời gian bán thải (T ½) của một thuốc được định nghĩa là thời gian thuốc cần để nồng độ của
nó giảm còn 50%.5
T ½ của một thuốc được tính bằng công thức: T ½ = 0,693 (Vd) / độ thanh thải
huyết tương. Như đã nêu ở trên, với bệnh nhân suy thận, Vd có thể tăng lên, do đó tăng T ½ và kéo
dài thời gian thuốc còn hoạt tính trong cơ thể theo một cách nào đó không dự đoán được.
Biến đổi sinh học là một quá trình chủ yếu ở gan, ở đó kháng sinh mẹ được chuyển đổi sang
dạng dễ hòa tan hơn trong nước và do đó bài tiết qua thận, gan, và sang dạng ít hoát tính hơn.6 Bằng
cách thay đổi dạng thuốc, biến đổi sinh học làm giảm hoạt tính của kháng sinh và hình thành các sản
phẩm phụ của quá trình chuyển hóa. Các chất chuyển hóa, chẳng hạn như kali từ penicillin, và natri từ
chuyển hóa carbenicillin có thể tăng lên trong máu.7
Suy thận làm giảm khả năng bài tiết các chất
chuyển hóa của thuốc và tích lũy có thể gây ra các phản ứng có hại hoặc quá mẫn. Điều quan trọng là
phải nhận thức được rằng một số loại thuốc có thể được chuyển hóa nhanh hơn ở những bệnh nhân bị
suy thận do cơ chế bù trừ của gan.8
Công thức tính độ thanh thải creatinin xấp xỉ với tốc độ mà máu được lọc ở cầu thận. Tốc độ
lọc trung bình ở cầu thận (GFR) là 120 mL/phút.9
Công thức tính độ thanh thải creatinin được tính
như sau:
Cl Cr = (140 - tuổi) x (trọng lượng cơ thể tính bằng kg) / 72 x (creatinin huyết thanh)

2. Công thức đối với nữ phải nhân giá trị này với 0,85.9
Độ thanh thải creatinin được tính xấp xỉ
bằng GFR do đó hai thuật ngữ được sử dụng thay thế cho nhau. Công thức này chỉ chính xác khi chức
năng thận của bệnh nhân ổn định và creatinine huyết thanh giữ không đổi. Độ thanh thải creatinin
được giả định là <10 ml/phút nếu bệnh nhân thiểu niệu.2
Thông số này khác với creatinine huyết
thanh vì creatinine huyết thanh là thông số phản ánh cả mức độ lọc ở cầu thận đồng thời cả khối
lượng cơ của cơ thể. Creatinine huyết thanh thực tế có thể thấp hoặc bình thường ở những bệnh nhân
suy thận nặng nếu bệnh nhân có khối lượng cơ thấp ở người suy yếu hay người già.2
LIỀU KHÁNG SINH KHI SUY THẬN
Liều nạp được đưa vào để nhanh chóng thiết lập nồng độ kháng sinh trong huyết thanh nằm trong
khoảng liều điều trị. Nói chung, liều nạp không giảm hoặc giảm nhẹ khoảng 10%-20% bất kể bệnh
nhân có suy thận hay không nếu thăm khám lâm sàng ở bệnh nhân không có phù nề, cổ trướng, hoặc
mất nước.7 Sau một liều nạp, liều duy trì có thể cần phải được điều chỉnh dựa trên mức độ rối loạn
chức năng thận. Hiệu chỉnh liều sẽ phụ thuộc vào các tính chất nội tại của kháng sinh cũng như trạng
thái sinh lý của bệnh nhân. Nếu bệnh nhân không dùng một liều nạp, sau ba đến bốn liều duy trì
(trung bình 3,3) phải được đưa vào trước khi đạt được liều điều trị trong huyết thanh.7
Cephalosporin
Cephalosporin thế hệ I có tác dụng trên tất cả các cầu khuẩn Gram dương ngoại trừ Enterococcus
faecalis.10
Kháng sinh đường uống thường được sử dụng bởi các bác sĩ phẫu thuật chi dưới nhất là
cephalexin (KEFLEX). T ½ ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường là khoảng 40 phút, nhưng ở
bệnh nhân có bệnh thận nặng, nó có thể kéo dài đến 16 giờ.2,9 Liều dùng đường uống bình thường của
cephalexin là 250-500 mg mỗi 6 giờ nhưng khoảng đưa liều có thể cần phải được tăng lên thành mỗi
8 hoặc 12 giờ tùy thuộc vào tốc độ lọc cầu thận.2,9 Cephalexin là một thuốc liên kết mạnh với protein,
do đó làm giảm nồng độ CSF ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Tuy nhiên, trong tình
trạng urê huyết, tỷ lệ thuốc liên kết với protein giảm khiến thuốc ở dạng tự do đi vào hệ thần kinh
trung ương (CNS). Do đó có thể gây nhiễm độc thần kinh với các triệu chứng như nói lắp (chứng loạn
cận ngôn - dysarthria), lú lẫn, rung giật cơ, co giật, và hôn mê. Cephalexin cũng liên quan đến độc
tính trên tai ở bệnh nhân suy thận.
Cephalosporin thế hệ I tiêm tĩnh mạch IV được sử dụng phổ biến nhất bởi bác sĩ phẫu thuật
chi dưới trong dự phòng phẫu thuật là cefazolin (Ancef). T ½ của cefazolin thường là 1,5 giờ nhưng
có thể tăng đến 36-70 giờ ở bệnh nhân suy thận. Ancef thường được dùng ở liều 0,5 - 2,0 g mỗi 8 giờ,
nhưng sẽ có khoảng đưa liều tăng thành mỗi 12 hay 24-48 giờ phụ thuộc vào GFR.2,9
Cefazolin cũng
liên quan đến các triệu chứng nhiễm độc thần kinh trung ương, quá trình giải độc có thể bị chậm ngay
cả sau khi ngừng điều trị.1
Cephalosporin từ thế hệ II đến IV gia tăng hoạt tính trên vi khuẩn gram âm và giảm hoạt tính
trên vi khuẩn gram dương. Cephalosporin thế hệ III như ceftriaxone có thời gian bán thải dài trong
khi ceftazidime có thời gian bán thải ngắn, do đó cần phải hiệu chỉnh liều, như đã tóm tắt trong Bảng
1.
Carbapenem
Imipenem-Cilistatin là một kháng sinh phổ rộng và có hiệu lực mạnh trên vi khuẩn gram dương
(ngoại trừ MRSA), gram âm và kỵ khí. Imipenem nhanh chóng bị phân hủy ở tế bào ống thận bởi
enzyme dehydropeptidase, làm giảm sự hấp thu thuốc và do đó làm độc thận, vì vậy, nó được dùng
với cilistatin, một chất ức chế dehydropeptidase. T ½ của imipenem bình thường nhỏ hơn 1 giờ,
nhưng tăng đến 4 giờ ở bệnh nhân thận. Điều này rất quan trọng bởi nồng độ cao imipenem trong
huyết thanh có thể gây co giật. Liều dùng có thể cần phải được giảm xuống còn 25%-50% liều bình
thường, phụ thuộc vào GFR.9
Fluoroquinolon

3. Các fluoroquinolon có sinh khả dụng đường uống tốt và có tác dụng trên phần lớn các trực khuẩn
gram âm kể cả Pseudomonas aeruginosa. Ciprofloxacin (Cipro) là một 4-quinolon phổ rộng, tác dụng
trên nhiều vi khuẩn gram dương và gram âm, thường được sử dụng để điều trị viêm tủy xương.11
T ½
ciprofloxacin tăng từ 3-6 giờ thành 6-9 giờ với bệnh thận. Liều dùng có thể cần phải giảm xuống còn
75-50% liều bình thường, phụ thuộc vào GFR nhưng vẫn có những độc tính tối thiểu liên quan đến
nhóm này.2,9
Bảng 1
HIỆU CHỈNH LIỀU TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN
Thuốc T ½
Bình thường/
Bệnh thận
(Giờ)
Liều với
chức năng
thận bình
thường
GFR>50 GFR 10-50 GFR<10
Cephalexin 0,7 / 1,6 250-500mg
Q6hr
Q8hr Q12hr Q12hr
Cefazolin 2 / 40-70 0,5-2,0g
Q8hr
Q8hr Q12hr Q24-48hr
Cefotetan 3,5 / 13-25 1-2g
Q12hr
100% 50% 25%
Ceftazidime 1,2 / 13-25 1-2g
Q8hr
Q8-12hr Q24-48hr Q48hr
Ceftriaxone 7-9 / 12-24 1-2g
Q12-24hr
100% 100% 100%
Clindamycin 2-4 / 3-5 150-900mg
Q6-8hr
100% 100% 100%
Ciprofloxacin 3-6 / 6-9 400mg IV
hoặc
500-750mg
po Q12hr
100% 75% 50%
Clindamycin 6-8 / 200-250 1g
Q12hr
500mg
Q6-12hr
500mg
Q24-48hr
500 mg
Q48-96hr
Metronidazole 6-14 / 7-21 7,5mg/kg
Q6-12hr
100% 100% 75%
Sulfamethoxazole 10 / 20-50 1g Q8hr Q 12hr Q18hr Q 24hr
Trimethoprim 9-13 / 20-49 100-200mg
Q12hr
Q12hr Q18hr Q 24hr
Vancomycin
Vancomycin là một glycopeptide ba vòng có tác dụng diệt khuẩn chống lại hầu hết các vi khuẩn gram
dương và cầu khuẩn đường ruột enterococci.10 Vancomycin là thuốc được lựa chọn để điều trị
Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA). Vancomycin thường được dùng với liều 1 gam
mỗi 72 giờ truyền chậm trong hơn một giờ ở người có chức năng thận bình thường.5
Thời gian bán
thải của thuốc là 0,5-1,5 giờ và thuốc được khuyến nghị xây dựng nồng độ đỉnh (peak) và nồng độ tối
thiểu (trough) để tránh độc tính. Nồng độ trough được xác định để đảm bảo rằng nồng độ vancomycin
huyết thanh giữ ở trên mức khuyến cáo để duy trì hiệu quả.2
Nồng độ trough nên được duy trì ở mức
5-10 µg/ml và nồng độ peak ở 20-40 µg/ml. Nồng độ trough cần xác định từ mẫu máu lấy từ 1 tiếng
trước và nồng độ peak một giờ sau khi đưa thuốc. Trong trường hợp suy thận, liều có thể được điều
chỉnh thành 500mg mỗi 12-96 giờ tùy thuộc vào GFR.9
Nồng độ vancomycin ngẫu nhiên trong máu
cũng có thể được xác định và thuốc có thể được đưa vào khi nồng độ giảm xuống còn 7-10µg.12
Một

4. số nghiên cứu chỉ ra rằng việc dùng đồng thời vancomycin với aminoglycosid có thể gây độc thận vì
vậy nên tránh nếu có thể.1,7
Clindamycin
Clindamycin là một dẫn xuất 7-chloro của lincomycin có hoạt lực tốt trên Staphylococcus aureus và
hầu hết các vi khuẩn kỵ khí bao gồm cả Bacteroides fragilis.10
Clindamycin chủ yếu được chuyển hóa
ở gan, thời gian bán thải của thuốc không kéo dài ở bệnh nhân suy thận và hiệu chỉnh liều là không
cần thiết. Việc sử dụng clindamycin có liên quan tới sự phát triển của viêm đại tràng giả mạc do
Clostrodium dificile.3,9
Metronidazole
Metronizazole (Flagyl) có hoạt tính diệt khuẩn rất tốt trên các vi khuẩn kỵ khí và được dùng phổ biến
trong điều trị các nhiễm khuẩn kỵ khí như Bacteroides và Clostrodium.10
Metronidazole có T ½ bằng
6-10 giờ và không được thải trừ ra khỏi cơ thể qua thận với một tỷ lệ lớn. Nên giảm liều xuống còn
75% liều bình thường trên các bệnh nhân thận giai đoạn cuối (ESRD), nhưng nếu không, vẫn có thể
dùng liều bình thường. Có thể có mối liên quan giữa metronidazole với bệnh thần kinh ngoại vi và
độc tính trên tiền đình.2
Sulfamethoxazole-Trimethoprim
Sulfamethoxazole-Trimethoprim (SMX/TMP) là dạng phối hợp 160mg Trimethoprim và 800mg
Sulfamethoxazol, thuốc ngăn chặn sự sinh tổng hợp của folate bởi các vi sinh vật.10
SMX/TMP được
sử dụng bởi các bác sĩ phẫu thuật chi dưới để điều trị trực khuẩn gram âm còn nhạy cảm trong viêm
tủy xương. Các phản ứng bất lợi như rối loạn tạo máu, buồn nôn/nôn, phát ban và hội chứng Stevens-
Johnson có liên quan tới thuốc thường là do thành phần sulfamethoxazole.5 Liều dùng thông thường
của thuốc là một viên mỗi 12 giờ. T½ của SMX là 8-10 giờ và TMP là 10-12 giờ. T½ có thể tăng gấp
đôi trong suy thận nên liều có thể cần phải được giảm xuống 25% so với bình thường mỗi 12 giờ.9
KẾT LUẬN
Các bệnh nhân có tổn thương thận là môt thách thức đối với bác sĩ phẫu thuật chi dưới trong việc lựa
chọn chế độ kháng sinh thích hợp. Những thách thức này có thể được giải quyết với những hiểu biết
vững chắc về sinh lý cũng như dành thời gian để tính toán và tìm hiểu nhu cầu cá nhân của mỗi người
bệnh. Bác sĩ cần phải có đầy đủ kiến thức về đặc tính của kháng sinh cũng như các biến chứng tiềm
tàng có liên quan. Cũng cần phải tham khảo ý kiến dược sĩ đáng tin cậy hoặc bác sĩ chuyên khoa thận
để hình thành một nhóm hiệu quả để đưa ra một liệu trình kháng sinh thích hợp và an toàn.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Manian, FA, Stone WJ, Alford RH. Adverse antibiotic effects associated with renal insufficiency.
Rev of Infect Dis 1990; 12:2 236-49.
2. Gilbert DN, Bennett WM. Use of antimicrobial agents in renal failure. lnfec Dis Clin N Am.
1989;3:577-31.
3. Swan SK, Bennett WM. Drug dosing guidelines in patients with renal failure. West J Med.
1992;156:633-8.
4. Maher JF. Principles of dialysis and dialysis of clrugs. An J Med 1977;62:475-81.
5. Bernstein JM, Erk SD: Choice of antibiotics, pharmacokinetics and dose adjustments in acute and
chronic renal failure. Med Clin N Am 1990;74:1059-75.
6. Reidenberg MM. The biotransformation of drugs in renal failure. An J Med 1977;62:482-4.
7. Maher JF. Pharmacokinetics in patients with renal farlore. Clin Nepb 1984;21:39-46.
8. Verbeeck RK, Branch RA.. Wilkinson GR: Drug metabolites in renal failure. Clin Pharmakin
1981;6:329-45.

5. 9. Livornese LL, Slavin DS, Benz RL, et al. Use of antibacterial agents in renal failure. lnfect Dis
Clin N Am 2000;14:371-90.
10. Woeltje KF, Ritchie DJ. Antimicrobials. In Carey DF, Lee HH. Woeltje KF, eclitors. The
Washington manual of medical therapeutics. Philadelphia; Lippincott, Williarns & Wilkins; 1998. p.
244-54.
11. Davies SP. Azadian BS, Kox WJ, et al. Pharmacokinetics of ciprofloxacin and vancomycin in
patients with acute renal failure treated by continuos hemodialysis. Nephol Dial Transplant
1992;7:848-54.
12. Saunders NJ, Want SV, Adams DJ. Assay of vancomycin by fluorescence polarization
immunoassay and EMIT in patients with renal failure. J Antimic Chemo 1995;36:411-5.
TÀI LIỆU THAM KHẢO THÊM
1. Tannenberg AM, Potter GK. Khoury CS. Considerations in the treatment of patients with renal
disease. Clin Pod Med Surg 1998;15:513-22.
2. Reidenberg MM, Drayer DE. Drug therapy in renal failure: Ann Rev Pharmacol Toxicol.
1980;20:45-54.