Revisão do sistema renina-angiotensina-aldosterona e fármacos utilizados no tratamento da HTA. Nova abordagem do mesmo, focando os conceitos de pró-renina e receptor da pro-renina e péptido bloqueador desta via.

1. FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE LISBOA VII Seminário de Farmacologia 24 de Abril de 2009 Sistema renina-angiotensina-aldosterona: nova abordagem farmacológica Prof. Doutor Luz Rodrigues TP 11 Carolina Correia, Fernando Azevedo, Francisco Santos, Inês Gil Almeida, Lorina Pestana, Luís Silva, Manuel Lax, Maria Maria Mendes, Sofia Brazão, Telma Calado, Vânia Caldeira

2. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Sistema clássico ANGIOTENSINOGÉNIO RENINA REMODELING  inotropismo  aldosterona ANGIOTENSINA I ECA vasoconstrição retenção de na+ ANGIOTENSINA II ANG. II AT1 R

3. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Sistema clássico – Acção iECA ANGIOTENSINOGÉNIO RENINA PRA Renina Ang II Ang I ↑ ↑ IECA ANGIOTENSINA I ↓ ↑ IECAs ARAs ECA IR ANGIOTENSINA II ANG. II AT1 R

4. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Sistema clássico – Acção ARA II ANGIOTENSINOGÉNIO RENINA PRA Renina Ang II Ang I ↑ ↑ ANGIOTENSINA I ↓ ↑ IECAs ↑ ↑ ↑ ↑ ARAs ECA IR ANGIOTENSINA II ANG. II ARA II AT1 R

5. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Sistema clássico – Acção IR IR ANGIOTENSINOGÉNIO RENINA PRA Renina Ang II Ang I ↑ ↑ ANGIOTENSINA I ↓ ↑ IECAs ↑ ↑ ↑ ↑ ARAs ↑ ECA ↓ ↓ ↓ IR ANGIOTENSINA II ANG. II AT1 R

6. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Visão actual – Eixo Ang(1-7) ECA 2 ANG I ANG 1-9 ↓ Remodeling Antiarritmico NEP PEP ECA ECA ANG 1-7 ANG II Vasodilatação Anti-trombótico ECA 2 Renoprotector Mas R Anti-Fibrose Anti-proliferação

7. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Visão actual – Acção fármacos do SRAA ECA 2 ANG I ANG 1-9 Bradicinina NEP PEP ECA ECA Fragmentos inactivos ANG IV ANG III ANG II ANG 1-7 AP-A AP-N ECA 2 AT4 R AT2 R AT3 R Mas R AT1 R ? Vasodilatação  Memória VasodilataçãoAnti-Prolif. Anti-Remodel. Proliferação Inflamação Stress oxid

9. “REMODELING”

10. DESENVOLVIMENTO

11. INFLAMAÇÃO

12. HIPERTROFIA VASCULAR

14. alteração conformacional e ↑ actividade da prorenina

16. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Visão actual – Activação das vias intracelulares ERK 1/2 ↑TGF-β1 ↑PAI-1 ↑ Colagénio I ↑ Fibronectina ERK 1/2 IR HRP Fibrose Activação AOG ANG II Ang II ANG I Prorenina Receptor Prorenina (P)RR ECA AT1 R Membrana celular MAPK MAPK Efeitos prejudiciais Activação ↑ níveisPAI - 1 ↑ sínteseDNA Fibrose Hipertrofia MAPK, mitogen-activated protein kinasePAI-1, plasminogen activator inhibitor-1 TGF-β1, transforming growth factor β1 Ichihara et al. J Clin Invest 2004; 114:1128-1135; Ichihara et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:1950-1961Ichihara et al. Hypertension 2006; 47:894-900; Saris et al. Hypertension 2002; 39:573-577; Nguyen G. J Mol Med 2008; 86:643-646; Danser et. al. J Mol Med 2008; 86:655-658

18. Retinopatia em prematuros

19. Neovascularização da coroideiaReduz as complicações vasculares DIABETES

20. ?

22. Dr. Lyle Olson, MD, Cardiologist, Mayo Clinic

24. Ribeiro-Oliveira Jr, António, et al. The renin–angiotensin system and diabetes: An update, Vascular Health and Risk Management 2008:4(4) 787–803

25. Buczo et al, Pharmacokinetics and pharmacodynamics of aliskiren, an oral direct rennin inhibitor, Pharmacol Rep. 2008 Sep-Oct;60(5):623-31.

26. Brown MJ, Aliskiren, Circulation. 2008 Aug 12;118(7):773-84.

27. Danser et al., Prorenin anno 2008, J Mol Med. 2008 Jun;86(6):655-8.

28. Nguyen G, Contrepas A., Physiology and pharmacology of the (pro)renin receptor, Curr Opin Pharmacol. 2008 Apr;8(2):127-32

29. Batenburg et al., Prorenin and the (pro)renin receptor: binding kinetics, signaling and interaction with aliskiren, J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2008 Sep;9(3):181-4.

30. Ichihara et al., Drug discovery for overcoming chronic kidney disease: new therapy for CDK by a (pro)rennin-receptor-blocking decoy peptide, J Pharmacol Sci. 2009 Jan;109(1):20-3.

32. A apresentação final está antes deste slide.Já só falta fazer a bibliografia final e testar no pc da fac.Temos também de decidir se colocamos as referências no próprio slide ou não.

33. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Visão actual – Outros péptidos ANG I Bradicinina ECA Fragmentos inactivos AP-A AP-N ANG II ANG III ANG IV ANG III AT4 R AT2 R AT3 R AT1 R ? Vasodilatação  Memória VasodilataçãoAnti-Prolif. Anti-Remodel. Proliferação Inflamação Stress oxid

35. degeneração da mácula com a idade

36. Combinação com iECA ou ARA II