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Rol de la farmacología en el manejo de las enfermedades crónicas no
transmisibles: Principios farmacocinéticos de los inhibidores de la
DPP-4 de la Diabetes tipo II en personas mayores
Teresa María Salazar Monge
tsalazar8883@utm.edu.ec
Resumen
Introducción: La Diabetes Mellitus tipo 2 es una enfermedad metabólica con una alta
prevalencia en personas mayores. Los inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa 4
pertencen a la familia de las incretinas, y se caracterizan por no presentar hipoglucemia
en el tratamiento de Diabetes. Objetivo: Elaborar un documento académicamente
representativo, idóneamente justificable, sobre los principios farmacocinéticos de los
inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa 4 de la Diabetes tipo II en personas
mayores. Método: Se realizó una revisión bibliográfica sobre la farmacología de las
enfermedades crónicas no transmisibles y las bases farmacocinéticas de los inhibidores
de la enzima dipeptidil peptidasa 4 en la patología de Diabetes tipo 2. Conclusiones: Los
inhibidores la enzima dipeptidil peptidasa 4 como la sitagliptina y la saxagliptina
presentan mejor efectividad y reducen la hipoglucemia en personas mayores con
Diabetes tipo 2.
Palabras claves: Farmacología Clínica; Enfermedad Crónica; Farmacocinética; Diabetes
Mellitus; Personas Mayores.
Abstract
Introduction: Type 2 Diabetes Mellitus is a metabolic disease with a high prevalence in
older people. Inhibitors of the dipeptidyl peptidase 4 enzyme such as sitagliptin and
saxagliptin belong to the incretin family, and are characterized by not presenting
hypoglycemia in the treatment of Diabetes. Objective: To prepare an academically
representative document, ideally justifiable, on the pharmacokinetic principles of the
inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase 4 of type II Diabetes in older people. Method:
A bibliographic review was carried out on the pharmacology of chronic non-communicable
diseases and the pharmacokinetic bases of the inhibitors of the enzyme dipeptidyl
peptidase 4 in the pathology of type 2 Diabetes. Conclusions: Inhibitors of the enzyme
2
dipeptidyl peptidase 4 such as sitagliptin and saxagliptin are more effective and reduce
hypoglycemia in older people with type 2 Diabetes.
Keywords: Pharmacology; Chronic Disease; Pharmacokinetics; Diabetes Mellitus; Aged.
Introducción
Las Enfermedades Crónicas no Transmisibles (ECNT), fundamentalmente las
Enfermedades Cardiovasculares, Diabetes, Cáncer y Enfermedades Respiratorias
Crónicas, son en la actualidad la primera causa de mortalidad a nivel mundial. Según la
OMS (2021) 41 millones de personas cada año mueren por ECNT, lo que equivale al
71% de las muertes que se producen en el mundo.
La Diabetes es causa de 1,6 millones de muertes al año, de las cuales el 85 a 90% de
los casos corresponden a Diabetes tipo 2 (DM2) (OMS, 2021). La Diabetes Tipo 2 (DM2)
es una condición de resistencia a la insulina con disfunción asociada de células beta, y
alta prevalencia en personas mayores, presentado además de síntomas comunes como
polifagia, polidipsia, poliúrica, síndromes geriátricos, relacionados con la atrofia cerebral
y deterioro cognitivo.
Se estima que 62 millones de personas tienen Diabetes tipo 2 Américas, lo cual, triplica
el número de casos existentes con DM2 en el año de 1980. En los Estados Unidos, más
del 25% de las personas mayores de 65 años son diagnosticados con Diabetes y el 51%
tiene prediabetes. La tasa de Diabetes recién diagnosticada entre las personas de 65
años o más es de 11,5 casos por cada 1000 personas por año (Sesti et al., 2018).
La tasa de prevalencia en el Ecuador de la Diabetes Mellitus tipo II en relación a la
variable edad es del 8.5%, dentro de un rango de personas de 20 a 70 años,
evidenciando el incremento de personas con edades tempranas y poseedoras de esta
enfermedad convirtiéndose en causa alarmante para el control, cuidado y prevención de
la juventud en situación de riesgo (Toral, 2019).
La polifarmacia en personas mayores se asocia al incremento de efectos adversos de
los medicamentes e interacciones medicamentosas potencialmente mortales, debido a
los cambios en la farmacocinética y la farmacodinamia relacionados con el
envejecimiento.
3
Los inhibidores de la enzima dipeptidil péptidas 4 pertenecen al grupo de las integrinas,
y presenta evidencia que los posiciona como el tratamiento más eficaz de DM2 en
ancianos, al no presentar efectos hipoglucemiantes y mayor cumplimiento terapéutico.
De modo que, la presente búsqueda bibliográfica pretende elaborar un documento
académicamente representativo, idóneamente justificable, sobre los principios
farmacocinéticos de los inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa 4 de la Diabetes
tipo II en personas mayores.
Material y métodos
El presente análisis parte de la recopilación y revisión de fuentes científicas recuperadas
de PubMeb, Science direct y Latindex en español describiendo las líneas teóricas y
aportes del estado actual de las propiedades farmacocinéticas de los inhibidores de la
DPP-4 de la Diabetes tipo II en personas mayores.
Para lo cual, se llevó a cabo la organización bibliografía a través del gestor de artículos
científicos provenientes de bases de datos de PubMed, Science Direct y Latindex,
utilizando los descriptores como; Farmacología clínica, Farmacología aplicada,
Enfermedad Crónica, Farmacocinética, Diabetes Mellitus, Personas Mayores,
seleccionando 17 artículos y textos, digitales en inglés y español que forman parte. Los
criterios de inclusión fueron la disponibilidad de artículos de revistas indexadas con una
antigüedad no mayor a los últimos 10 años y artículos, textos tanto físicos como digitales
con una antigüedad menor a 10 años, excepto aquellos contenidos que resulten
relevantes y clásicos en la literatura médica que sean mayores a este período de tiempo.
Desarrollo
Generalidades de las Enfermedades Crónicas no Transmisibles
Las enfermedades crónicas no trasmisibles (ECNT) se han convertido en un problema
de salud pública, debido al sufrimiento que ocasionan a las personas que las padecen
junto con un gran perjuicio socioeconómico a nivel local y mundial (Espinosa et al., 2017).
Se estima que, de los 56 millones de defunciones registradas en el 2012, el 68 % (38
millones) se debieron a enfermedades no transmisibles, de las cuales las dos terceras
partes (28 millones) se produjeron en países de ingresos bajos y medios. Dentro de
estas, las principales se debieron a: enfermedades cardiovasculares, cáncer, diabetes y
4
enfermedades pulmonares crónicas; patologías evitables si se trabaja de manera
multisectorial en promoción de la salud y prevención dirigida (Espinosa et al., 2017).
Los casos de discapacidad producidos por estas enfermedades están aumentando en
todas las regiones del mundo; en los países con menores ingresos comienzan a aparecer
en edades más tempranas, produciéndose discapacidades por períodos más
prolongados previo a que sobrevenga la muerte (Soca et al., 2017).
Las ECNT son más frecuentes en las personas mayores, lo que sumado al progresivo
envejecimiento de la población mundial provocan elevados costos económicos y sociales
a los sistemas sanitarios (Soca et al., 2017).
Los estilos de vida relacionados con la alimentación inadecuada, el sedentarismo, el
tabaco y el consumo nocivo de alcohol son los principales factores de riesgo para el
desarrollo de estas enfermedades. Estos factores pueden intervenir en forma directa o
indirectamente, originando otros factores de riesgo como son la obesidad, los trastornos
del metabolismo de los hidratos de carbono, la hipertensión arterial (HTA) o las
dislipemias (Skapino & Alvarez, 2016).
Los factores de riesgo relacionados al estilo de vida son pasibles de ser modificados,
haciendo que estas patologías sean prevenibles, representando una disminución
importante en el número de muertes prematuras (Skapino & Alvarez, 2016).
El tratamiento de las enfermedades crónicas no transmisibles constituye en la actualidad
uno de los mayores retos que enfrentan los sistemas de salud a nivel mundial. Esto se
debe a que dichas enfermedades afectan a todos los grupos de edad y a todas las
regiones y países, con independencia de su grado de desarrollo (Serra et al., 2018).
Diabetes Mellitus tipo II
Características clínicas y epidemiológicas
La Diabetes Mellitus (DM) es una enfermedad metabólica que implica niveles
inadecuadamente elevados de glucosa en sangre. En base a su etiología y
características fisiopatológicas, contempla cuatro grupos: la Diabetes tipo 1, Diabetes
tipo 2, otros tipos de Diabetes y Diabetes Gestacional (Sapra & Bhandari, 2021).
La Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) representa alrededor del 90% de todos los casos de
Diabetes y esta a su vez puede ser insulinorresistente con deficiencia relativa de insulina,
5
o predominantemente con un defecto secretor de la insulina con o sin resistencia a la
misma (Espinosa et al., 2017)(Goyal & Jialal, 2021).
Ambos fenómenos deben estar presentes en algún momento para que se eleve la
glucemia, no existen marcadores clínicos que indiquen con precisión cuál de los dos
defectos primarios predomina en cada paciente, el exceso de peso sugiere la presencia
de resistencia a la insulina mientras que la pérdida de peso sugiere una reducción
progresiva en la producción de la hormona (González et al., 2019).
Los pacientes con Diabetes Mellitus se presentan con mayor frecuencia con aumento de
la sed, aumento de la micción, falta de energía y fatiga, infecciones bacterianas y
micóticas y retraso en la cicatrización de heridas. Algunos pacientes también pueden
quejarse de entumecimiento u hormigueo en las manos o los pies o con visión borrosa
(Goyal & Jialal, 2021).
Estos pacientes pueden tener una hiperglucemia moderada, que puede derivar en una
hiperglucemia grave o cetoacidosis debido a una infección o estrés. Los pacientes con
DM1 a menudo pueden presentar coma por cetoacidosis (CAD) como primera
manifestación en aproximadamente el 30% de los pacientes (Goyal & Jialal, 2021).
La retinopatía debe ser excluida en estos pacientes por un oftalmólogo. Todos los pulsos
deben palparse para examinar si hay arteriopatía periférica. La neuropatía debe
descartarse mediante examen físico y antecedentes (Goyal & Jialal, 2021).
En personas mayores, un síndrome geriátrico que ocurre con frecuencia es el deterioro
cognitivo, que se ha relacionado con el estado de fragilidad. La condición de fragilidad
implica una mayor vulnerabilidad a factores estresantes y agresiones externas, lo que
pone al paciente en mayor riesgo de resultados adversos, como discapacidad,
hospitalización y mortalidad (Sesti et al., 2018).
En particular, la aparición temprana de Diabetes e Hipertensión en la mediana edad se
asocian con atrofia cerebral y deterioro cognitivo en la vejez. Por lo tanto, las personas
mayores con Diabetes deben ser cuidadosamente evaluados y monitoreados para
detectar deterioro cognitivo, ya que la Diabetes y sus complicaciones aumentan la
incidencia de demencia por todas las causas, enfermedad de Alzheimer y demencia
vascular en comparación con las tasas de las mismas alteraciones en personas con
tolerancia normal a la glucosa (Sesti et al., 2018).
6
Las personas mayores con Diabetes tienen un mayor riesgo de hipoglucemia grave o
mortal por varias razones diferentes, incluida la insuficiencia renal progresiva y la
reducción de la secreción de glucagón relacionada con la edad, que es la hormona
contrarreguladora más importante para prevenir la hipoglucemia (Sesti et al., 2018).
En Ecuador aproximadamente 500.000 personas sufren de Diabetes, sin embargo, este
número podría ser mucho mayor debido a la gran cantidad de individuos no
diagnosticados (Jurado et al., 2018).
En base a un estudio descriptivo transversal, de 162 pacientes mayores de 60 años con
Diabetes Mellitus, en la ciudad de Guayaquil, el sexo femenino estuvo representado con
66,6% y el masculino aportó 33.3%. El grupo de edad de 60-69, fue el de mayor
predominio de dicha afección con 51.6%, de ellos 22 eran mujeres y 9 hombres (Toral,
2019).
Al determinar las enfermedades asociadas se determinó que el 37,5% y 35%, de mujeres
y hombres respectivamente tenían hipertensión, el 27,5% de mujer y 45% de hombres
cardiopatía isquémica, mientras que el 10% de los senescentes presentó desnutrición
(Toral, 2019).
Por otro lado, el 70% de personas mayores realizaban actividad física, y en relación con
los hábitos tóxicos 92% siendo en su mayoría mujeres, ingerían café. 30% eran
fumadores y 28% ingerían bebidas alcohólicas. Además, con respecto a la dieta, 56% de
los ancianos refirieron cumplir con 3 comidas al días, mientras que el resto no cumplía
con sus necesidad dietéticas (Toral, 2019).
Por último, 80% refirieron cumplir con el tratamiento farmacológico, mientras el 12% lo
tomaban de manera irregular. En cuanto al estado de salud 57,7% presentaron buenas
condiciones mientras que 41,6% no (Toral, 2019).
En un estudio realizado por Sicras-Mainar et al ( 2013), en el cual se incluyeron 2.067
pacientes cuya edad media fue de 66,6 años. El 25% de ellos inició tratamiento con
IDPP4, 42,9% con sulfonilurea, 14% con glitazonas, y 18% con insulinas. Dando
resultado, después de 2 años de seguimiento, un mayor cumplimiento terapéutico, mejor
control de la DM2 y menor proporción de hipoglucemias en pacientes tratados con IDPP4
(Sicras-Mainar et al., 2013).
7
Abordaje clínico – terapéutico basado en evidencia
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4)
Los iDPP4 son fármacos orales que pertenecen a la familia de las incretinas, entre
los cuales se encuentran la entre los que se encuentran la sitagliptina y la
saxagliptina.
Son muy bien tolerados, no producen hipoglucemia, ganancia de peso, ni presentan
interacciones medicamentosas significativas, demostrando su eficacia y seguridad a
corto plazo, motivo por el cual se han convertido en una opción terapéutica atractiva en
el tratamiento de DM2 en personas mayores (Gómez et al., 2012).
La DPP-4 es la enzima que inactiva las hormonas incretinas. Estas hormonas, incluidos
el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la
glucosa (GIP) son liberadas por el intestino a lo largo del día y sus niveles aumentan en
respuesta a las comidas. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que
participa en la homeostasis de la glucosa (Comité De Evaluación De Nuevos
Medicamentos De Euskadi, 2015).
Si las concentraciones de glucosa son normales o elevadas, el GLP-1 y el GIP aumentan
la síntesis y liberación de insulina de las células beta pancreáticas. Con niveles de
insulina elevados, el GLP-1 aumenta la captación tisular de glucosa y reduce la secreción
de glucagón de las células alfa pancreáticas (Comité De Evaluación De Nuevos
Medicamentos De Euskadi, 2015).
Los DPP4is son moderadamente eficientes para disminuir la HbA1c en un promedio de
0.5% como monoterapia y 1.0% en terapia combinada con otros fármacos. Tienen un
buen perfil de tolerabilidad y seguridad en comparación con otros fármacos
hipoglucemiantes. Sin embargo, existen posibles riesgos relacionados con la pancreatitis
aguda y el cáncer de páncreas (Stoian et al., 2020).
Sitagliptina
Evidencia: Para evaluar la eficacia de la monoterapia la sitagliptina en dosis de 100 mg
y 200 mg, en pacientes con DM2 han publicado dos ensayos clínicos aleatorizados,
multicéntricos, realizados a doble ciego controlados con placebo, a 1.262 pacientes con
8
DM2 tratados o no previamente con antidiabéticos orales (Comité De Evaluación De
Nuevos Medicamentos De Euskadi, 2015).
Con la dosis de 100 mg de sitagliptina la reducción de los niveles plasmáticos de
hemoglobina glicosilada fue -0,61% y –0,48% frente a un incremento del 0,18% y 0,12%
con placebo. En uno de los ensayos no se apreció una mayor reducción en los niveles
de HbA1c con la dosis de 200 mg (-0,36%), por lo que no parece que está dosis ofrezca
ninguna ventaja significativa sobre la de 100 mg (Comité De Evaluación De Nuevos
Medicamentos De Euskadi, 2015).
Estas disminuciones en la HbA1c son ligeramente inferiores a las esperadas con
metformina, sulfonilureas o glitazonas (Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos
de Euskadi, 2015).
Po otro lado, también se ha estudiado la eficacia de sitagliptina en terapia combinada en
7 ensayos clínicos. En 6 de ellos se utilizó doble terapia y sitagliptina se combinó con
metformina (en 5 ensayos) y con pioglitazona (en uno). Sólo hay publicado un ensayo en
triple terapia, en el que sitagliptina se combinó con metformina y glimepirida (Comité de
Evaluación de Nuevos Medicamentos de Euskadi, 2015).
Bases farmacocinéticas: Después de la administración oral de una dosis de 100 mg a
sujetos sanos, la sitagliptina se absorbe rápidamente, produciendo unas concentraciones
plasmáticas máximas de 1 a 4 horas. La AUC plasmática medio de sitagliptina es de 8,52
µM* h, la Cmáx fue de 950 nM. La biodisponibilidad absoluta de la sitagliptina es de
aproximadamente el 87 %, y la presencia de los alimentos no la afecta (Equipo de
redacción de IQB, 2014b).
El volumen medio de distribución en el estado de equilibrio después de una dosis
intravenosa única de 100 mg de sitagliptina a sujetos sanos es de aproximadamente 198
litros. La fracción de sitagliptina unida reversiblemente a las proteínas plasmáticas es
baja (38 %) (Equipo de redacción de IQB, 2014b).
La sitagliptina se elimina mayoritariamente de forma inalterada en la orina.
Aproximadamente, el 79 % de la sitagliptina se excreta inalterada en la orina. Después
de una dosis oral de [14C]sitagliptina, aproximadamente el 16 % de la radiactividad
aparece como metabolitos de la sitagliptina. Se detectaron trazas de seis metabolitos
9
inactivos. La pequeña parte de sitagliptina que es metabolizada lo hace vía las CYP3A4
y CYP2C8 (Equipo de redacción de IQB, 2014b).
Después de la administración de una dosis oral de [14C]sitagliptina a sujetos sanos,
aproximadamente el 100 % de la radiactividad administrada se elimina en las heces (13
%) o la orina (87 %) en la semana siguiente a la administración. La semivida (t½) terminal
aparente después de una dosis oral de 100 mg de sitagliptina es de aproximadamente
12,4 horas (Equipo de redacción de IQB, 2014b).
El aclaramiento renal fue de aproximadamente 350 ml/min. La eliminación de la
sitagliptina se produce fundamentalmente por excreción renal mediante una secreción
tubular activa. La sitagliptina es un sustrato del transportador de aniones orgánicos
humano 3 (hOAT-3) que puede participar en la eliminación renal de la sitagliptina (Equipo
de redacción de IQB, 2014b).
Saxagliptina
La saxagliptina es un inhibidor potente y selectivo de la DPP-4 con baja afinidad por las
enzimas DPP-8 o DPP-94-6, que se expresan principalmente en diversas células del
sistema inmunitario. Su dosificación habitual es de 5mg/día, en monodosis. Esto es
posible por la duración de la inhibición de la DPP-4, superior a 24 horas (Martín &
Velasco, 2013).
En combinación inicial de saxagliptina (5mg al día) con metformina9
, los resultados
publicados tras 24 semanas de tratamiento son los siguientes: reducción de la HbA1c del
–2,5%, disminución de la glucemia basal en ayunas en –60mg/dL, descenso de la
glucemia a los 120 minutos de SOG de -138mg/dL, porcentaje de pacientes que
consiguen los objetivos glucémicos (HbA1c <7%) del 60,3% y mejoría del HOMA-2β
(Martín & Velasco, 2013).
También se ha probado la eficacia de saxagliptina 5mg al día como tratamiento añadido
a pacientes previamente tratados con glibenclamida, metformina y tiazolidindionas
(Martín & Velasco, 2013).
Evidencia: La saxagliptina se ha evaluado en monoterapia, en combinación inicial con
metformina y como fármaco añadido a otros ADO en pacientes con DM2, obteniendo
buenos resultados en los diferentes estudios (Martín & Velasco, 2013).
10
En pacientes sin tratamiento previo, saxagliptina 5mg al día ha demostrado reducciones
significativas de la HbA1c tras 24 semanas de tratamiento de -0,46%, apreciables desde
la semana 4 de tratamiento; descensos de la glucemia en ayunas de -9mg/dL desde la
segunda semana; descensos de la glucemia a los 120 minutos tras sobrecarga oral de
glucosa (SOG) de –43mg/dL, y un mayor porcentaje de pacientes dentro de objetivos
respecto a placebo (el 38 frente al 24%) (Martín & Velasco, 2013).
Propiedades farmacocinéticas: La Cmax y los valores de AUC de la saxagliptina y su
metabolito activo aumentaron de forma proporcional en el rango de dosis de 2,5 a 400
mg. Después de una dosis oral única de 5 mg de saxagliptina a sujetos sanos, la media
en plasma los valores del AUC de la saxagliptina y su metabolito activo fueron de 78
ng*h/ml y 214 ng*h/ml, respectivamente (Equipo de redacción de IQB, 2014a).
Los valores de Cmax plasmáticas correspondientes fueron de 24 ng / mL y 47 ng / ml,
respectivamente. La variabilidad media del AUC y Cmax para ambos saxagliptina y su
metabolito activo fue de menos de 25%. No se observó ninguna acumulación apreciable
ni de saxagliptina o de su metabolito activocon la administración repetida una vez al día
en cualquier nivel de dosis (Equipo de redacción de IQB, 2014a).
Tampoco se observaron difererencias en el aclaramiento de la saxagliptina y su
metabolito activo después de más de 14 días de tratamiento vez al día con saxagliptina
en dosis que oscilan entre 2.5 a 400 mg.Después de una dosis de 5 mg, las
concentraciones máximas de saxaglitina se observaron a las 2 horas y las de su
metabolito activo a las 4 horas (Equipo de redacción de IQB, 2014a).
La administración con una comida alta en grasa resultó en un aumento en la Tmax de la
saxagliptina en aproximadamente 20 minutos en comparación con condiciones de ayuno
y el AUC aumentó en un 27%. La unión de la saxagliptina y su metabolito activo a las
proteínas del suero humano es insignificante (Equipo de redacción de IQB, 2014a).
El metabolismo de la saxagliptina está mediado principalmente por el citocromo las
isoenzimas CYP3A4/5) del citocromo P450. El principal metabolito de la saxagliptina es
también un inhibidor de la DPP-4, la mitad de potente que la saxagliptina. Por lo tanto,
potentes inhibidores e inductores del CYP3A4/5 alterarán la farmacocinética de la
saxagliptina y de su metabolito activo (Equipo de redacción de IQB, 2014a).
11
La saxagliptina se elimina por las rutas hepática y renal. Después de una dosis única de
50 mg de 14C-saxagliptina, el 24%, 36%, y el 75% de la dosis se excreta en la orina en
forma de saxagliptina, de su metabolito activo, y de la radiactividad total,
respectivamente. El aclaramiento renal medio de saxagliptina (~ 230 mL / min) es mayor
que la tasa media estimada de filtración glomerular (~ 120 ml / min), lo que sugiere cierta
excreción renal activa (Equipo de redacción de IQB, 2014a).
Un total del 22% de la radioactividad administrada se recuperó en las heces, lo que
representa la fracción de la dosis de saxagliptina excretada en la bilis y/o fármaco no
absorbido desde el tracto gastrointestinal. Después de una dosis oral única de
saxagliptina de 5 mg a sujetos sanos, las semi-vidas plasmáticas terminales (t ½) de la
saxagliptina y su metabolito activo fueron de 2,5 y 3,1 horas, respectivamente (Equipo
de redacción de IQB, 2014a).
El grado de insuficiencia renal no afecta a la Cmax de saxagliptina o de su metabolito
activo. En sujetos con insuficiencia renal leve, los valores del AUC de la saxagliptina y
de su metabolito activo son de 20% y 70% más altos, respectivamente, que los valores
de AUC en sujetos con función renal normal. Estos aumentos no se consideran
clínicamente relevantes por lo que no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con
insuficiencia renal leve (Equipo de redacción de IQB, 2014a).
En sujetos con insuficiencia renal moderada o grave, los valores de AUC de la
saxagliptina y de su metabolito activo son hasta 2.1-y 4.5 veces mayores,
respectivamente, que los valores de AUC en sujetos con función renal normal. En estos
pacientes, la dosis recomendada es de 2,5 mg una vez al día, se elimina por hemodiálisis
y no es necesario ajustar la dosis (Equipo de redacción de IQB, 2014a).
Ideas destacadas
 El tratamiento de las enfermedades crónicas no transmisibles constituye un debido a
que dichas enfermedades afectan a todos los grupos de edad y a todas las regiones
y países, con independencia de su grado de desarrollo.
 Estadísticamente los pacientes tratados con inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4
cumplen con una mayor efectividad terapéutica, mejor control de la Diabetes tipo 2 y
menos efectos secundarios, como hipoglucemias.
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 Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 tienen evidencia y efectividad tanto en la
monoterapia, como en la terapia combinada de pacientes con Diabetes Mellitus tipo
2 tratados o no previamente con antidiabéticos orales.
Aportes a mi formación
La presente investigación, mi brindó aportes teóricos sobre las Enfermedades Crónicas
no Transmisibles, la Diabetes tipo 2 y su abordaje clínico-terapéutico en personas
mayores. Además, me permitió expandir mis conocimientos en la farmacocinética de los
inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4, lo cual me servirá de basé en mi vida académica
y profesional.
Realizar este trabajo investigativo, me sirvió como herramienta para mejorar mi
capacidad de realizar investigaciones acordes a mi nivel académico, tomando como
referencia bases de datos fidedignas y confiables. Por último, aportó a mis conocimientos
prácticos en el uso de las normas APA 7ma edición.
Conclusiones
1. Las enfermedades crónicas no transmisibles, fundamentalmente las Enfermedades
Cardiovasculares, Diabetes, Cáncer y Enfermedades Respiratorias Crónicas son la
principal causa de muerte a nivel mundial, y constituyen un reto en el tratamiento por
la gran heterogeneidad poblacional.
2. La Diabetes Mellitus tipo 2 presenta una alta prevalencia en personas mayores de
sexo femenino, hipertensas, con realizan actividad física deficiente y alto consumo de
café. Las manifestaciones clínicas características de la Diabetes tipo 2 son aumento
de la sed, aumento de la micción, falta de energía y fatiga, infecciones bacterianas y
micóticas, retraso en la cicatrización de heridas y en ciertos casos atrofia cerebral y
deterioro cognitivo.
3. Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 como la sitagiptina y la saxaglitina son
hipoglicemiantes orales de elección en el tratamiento de Diabetelles tipo 2 en las
personas mayores. Pertenecen a la familia de las incretinas, con propiedades
farmacocinéticas individuales y nivel de evidencia alto. No producen hipoglucemia,
ganancia de peso, ni presentan interacciones medicamentosas significativos.
Referencias
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13
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Equipo de redacción de IQB. (2014b). SITAGLIPTINA.
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  • 1. 1 Rol de la farmacología en el manejo de las enfermedades crónicas no transmisibles: Principios farmacocinéticos de los inhibidores de la DPP-4 de la Diabetes tipo II en personas mayores Teresa María Salazar Monge tsalazar8883@utm.edu.ec Resumen Introducción: La Diabetes Mellitus tipo 2 es una enfermedad metabólica con una alta prevalencia en personas mayores. Los inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa 4 pertencen a la familia de las incretinas, y se caracterizan por no presentar hipoglucemia en el tratamiento de Diabetes. Objetivo: Elaborar un documento académicamente representativo, idóneamente justificable, sobre los principios farmacocinéticos de los inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa 4 de la Diabetes tipo II en personas mayores. Método: Se realizó una revisión bibliográfica sobre la farmacología de las enfermedades crónicas no transmisibles y las bases farmacocinéticas de los inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa 4 en la patología de Diabetes tipo 2. Conclusiones: Los inhibidores la enzima dipeptidil peptidasa 4 como la sitagliptina y la saxagliptina presentan mejor efectividad y reducen la hipoglucemia en personas mayores con Diabetes tipo 2. Palabras claves: Farmacología Clínica; Enfermedad Crónica; Farmacocinética; Diabetes Mellitus; Personas Mayores. Abstract Introduction: Type 2 Diabetes Mellitus is a metabolic disease with a high prevalence in older people. Inhibitors of the dipeptidyl peptidase 4 enzyme such as sitagliptin and saxagliptin belong to the incretin family, and are characterized by not presenting hypoglycemia in the treatment of Diabetes. Objective: To prepare an academically representative document, ideally justifiable, on the pharmacokinetic principles of the inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase 4 of type II Diabetes in older people. Method: A bibliographic review was carried out on the pharmacology of chronic non-communicable diseases and the pharmacokinetic bases of the inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase 4 in the pathology of type 2 Diabetes. Conclusions: Inhibitors of the enzyme
  • 2. 2 dipeptidyl peptidase 4 such as sitagliptin and saxagliptin are more effective and reduce hypoglycemia in older people with type 2 Diabetes. Keywords: Pharmacology; Chronic Disease; Pharmacokinetics; Diabetes Mellitus; Aged. Introducción Las Enfermedades Crónicas no Transmisibles (ECNT), fundamentalmente las Enfermedades Cardiovasculares, Diabetes, Cáncer y Enfermedades Respiratorias Crónicas, son en la actualidad la primera causa de mortalidad a nivel mundial. Según la OMS (2021) 41 millones de personas cada año mueren por ECNT, lo que equivale al 71% de las muertes que se producen en el mundo. La Diabetes es causa de 1,6 millones de muertes al año, de las cuales el 85 a 90% de los casos corresponden a Diabetes tipo 2 (DM2) (OMS, 2021). La Diabetes Tipo 2 (DM2) es una condición de resistencia a la insulina con disfunción asociada de células beta, y alta prevalencia en personas mayores, presentado además de síntomas comunes como polifagia, polidipsia, poliúrica, síndromes geriátricos, relacionados con la atrofia cerebral y deterioro cognitivo. Se estima que 62 millones de personas tienen Diabetes tipo 2 Américas, lo cual, triplica el número de casos existentes con DM2 en el año de 1980. En los Estados Unidos, más del 25% de las personas mayores de 65 años son diagnosticados con Diabetes y el 51% tiene prediabetes. La tasa de Diabetes recién diagnosticada entre las personas de 65 años o más es de 11,5 casos por cada 1000 personas por año (Sesti et al., 2018). La tasa de prevalencia en el Ecuador de la Diabetes Mellitus tipo II en relación a la variable edad es del 8.5%, dentro de un rango de personas de 20 a 70 años, evidenciando el incremento de personas con edades tempranas y poseedoras de esta enfermedad convirtiéndose en causa alarmante para el control, cuidado y prevención de la juventud en situación de riesgo (Toral, 2019). La polifarmacia en personas mayores se asocia al incremento de efectos adversos de los medicamentes e interacciones medicamentosas potencialmente mortales, debido a los cambios en la farmacocinética y la farmacodinamia relacionados con el envejecimiento.
  • 3. 3 Los inhibidores de la enzima dipeptidil péptidas 4 pertenecen al grupo de las integrinas, y presenta evidencia que los posiciona como el tratamiento más eficaz de DM2 en ancianos, al no presentar efectos hipoglucemiantes y mayor cumplimiento terapéutico. De modo que, la presente búsqueda bibliográfica pretende elaborar un documento académicamente representativo, idóneamente justificable, sobre los principios farmacocinéticos de los inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa 4 de la Diabetes tipo II en personas mayores. Material y métodos El presente análisis parte de la recopilación y revisión de fuentes científicas recuperadas de PubMeb, Science direct y Latindex en español describiendo las líneas teóricas y aportes del estado actual de las propiedades farmacocinéticas de los inhibidores de la DPP-4 de la Diabetes tipo II en personas mayores. Para lo cual, se llevó a cabo la organización bibliografía a través del gestor de artículos científicos provenientes de bases de datos de PubMed, Science Direct y Latindex, utilizando los descriptores como; Farmacología clínica, Farmacología aplicada, Enfermedad Crónica, Farmacocinética, Diabetes Mellitus, Personas Mayores, seleccionando 17 artículos y textos, digitales en inglés y español que forman parte. Los criterios de inclusión fueron la disponibilidad de artículos de revistas indexadas con una antigüedad no mayor a los últimos 10 años y artículos, textos tanto físicos como digitales con una antigüedad menor a 10 años, excepto aquellos contenidos que resulten relevantes y clásicos en la literatura médica que sean mayores a este período de tiempo. Desarrollo Generalidades de las Enfermedades Crónicas no Transmisibles Las enfermedades crónicas no trasmisibles (ECNT) se han convertido en un problema de salud pública, debido al sufrimiento que ocasionan a las personas que las padecen junto con un gran perjuicio socioeconómico a nivel local y mundial (Espinosa et al., 2017). Se estima que, de los 56 millones de defunciones registradas en el 2012, el 68 % (38 millones) se debieron a enfermedades no transmisibles, de las cuales las dos terceras partes (28 millones) se produjeron en países de ingresos bajos y medios. Dentro de estas, las principales se debieron a: enfermedades cardiovasculares, cáncer, diabetes y
  • 4. 4 enfermedades pulmonares crónicas; patologías evitables si se trabaja de manera multisectorial en promoción de la salud y prevención dirigida (Espinosa et al., 2017). Los casos de discapacidad producidos por estas enfermedades están aumentando en todas las regiones del mundo; en los países con menores ingresos comienzan a aparecer en edades más tempranas, produciéndose discapacidades por períodos más prolongados previo a que sobrevenga la muerte (Soca et al., 2017). Las ECNT son más frecuentes en las personas mayores, lo que sumado al progresivo envejecimiento de la población mundial provocan elevados costos económicos y sociales a los sistemas sanitarios (Soca et al., 2017). Los estilos de vida relacionados con la alimentación inadecuada, el sedentarismo, el tabaco y el consumo nocivo de alcohol son los principales factores de riesgo para el desarrollo de estas enfermedades. Estos factores pueden intervenir en forma directa o indirectamente, originando otros factores de riesgo como son la obesidad, los trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono, la hipertensión arterial (HTA) o las dislipemias (Skapino & Alvarez, 2016). Los factores de riesgo relacionados al estilo de vida son pasibles de ser modificados, haciendo que estas patologías sean prevenibles, representando una disminución importante en el número de muertes prematuras (Skapino & Alvarez, 2016). El tratamiento de las enfermedades crónicas no transmisibles constituye en la actualidad uno de los mayores retos que enfrentan los sistemas de salud a nivel mundial. Esto se debe a que dichas enfermedades afectan a todos los grupos de edad y a todas las regiones y países, con independencia de su grado de desarrollo (Serra et al., 2018). Diabetes Mellitus tipo II Características clínicas y epidemiológicas La Diabetes Mellitus (DM) es una enfermedad metabólica que implica niveles inadecuadamente elevados de glucosa en sangre. En base a su etiología y características fisiopatológicas, contempla cuatro grupos: la Diabetes tipo 1, Diabetes tipo 2, otros tipos de Diabetes y Diabetes Gestacional (Sapra & Bhandari, 2021). La Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) representa alrededor del 90% de todos los casos de Diabetes y esta a su vez puede ser insulinorresistente con deficiencia relativa de insulina,
  • 5. 5 o predominantemente con un defecto secretor de la insulina con o sin resistencia a la misma (Espinosa et al., 2017)(Goyal & Jialal, 2021). Ambos fenómenos deben estar presentes en algún momento para que se eleve la glucemia, no existen marcadores clínicos que indiquen con precisión cuál de los dos defectos primarios predomina en cada paciente, el exceso de peso sugiere la presencia de resistencia a la insulina mientras que la pérdida de peso sugiere una reducción progresiva en la producción de la hormona (González et al., 2019). Los pacientes con Diabetes Mellitus se presentan con mayor frecuencia con aumento de la sed, aumento de la micción, falta de energía y fatiga, infecciones bacterianas y micóticas y retraso en la cicatrización de heridas. Algunos pacientes también pueden quejarse de entumecimiento u hormigueo en las manos o los pies o con visión borrosa (Goyal & Jialal, 2021). Estos pacientes pueden tener una hiperglucemia moderada, que puede derivar en una hiperglucemia grave o cetoacidosis debido a una infección o estrés. Los pacientes con DM1 a menudo pueden presentar coma por cetoacidosis (CAD) como primera manifestación en aproximadamente el 30% de los pacientes (Goyal & Jialal, 2021). La retinopatía debe ser excluida en estos pacientes por un oftalmólogo. Todos los pulsos deben palparse para examinar si hay arteriopatía periférica. La neuropatía debe descartarse mediante examen físico y antecedentes (Goyal & Jialal, 2021). En personas mayores, un síndrome geriátrico que ocurre con frecuencia es el deterioro cognitivo, que se ha relacionado con el estado de fragilidad. La condición de fragilidad implica una mayor vulnerabilidad a factores estresantes y agresiones externas, lo que pone al paciente en mayor riesgo de resultados adversos, como discapacidad, hospitalización y mortalidad (Sesti et al., 2018). En particular, la aparición temprana de Diabetes e Hipertensión en la mediana edad se asocian con atrofia cerebral y deterioro cognitivo en la vejez. Por lo tanto, las personas mayores con Diabetes deben ser cuidadosamente evaluados y monitoreados para detectar deterioro cognitivo, ya que la Diabetes y sus complicaciones aumentan la incidencia de demencia por todas las causas, enfermedad de Alzheimer y demencia vascular en comparación con las tasas de las mismas alteraciones en personas con tolerancia normal a la glucosa (Sesti et al., 2018).
  • 6. 6 Las personas mayores con Diabetes tienen un mayor riesgo de hipoglucemia grave o mortal por varias razones diferentes, incluida la insuficiencia renal progresiva y la reducción de la secreción de glucagón relacionada con la edad, que es la hormona contrarreguladora más importante para prevenir la hipoglucemia (Sesti et al., 2018). En Ecuador aproximadamente 500.000 personas sufren de Diabetes, sin embargo, este número podría ser mucho mayor debido a la gran cantidad de individuos no diagnosticados (Jurado et al., 2018). En base a un estudio descriptivo transversal, de 162 pacientes mayores de 60 años con Diabetes Mellitus, en la ciudad de Guayaquil, el sexo femenino estuvo representado con 66,6% y el masculino aportó 33.3%. El grupo de edad de 60-69, fue el de mayor predominio de dicha afección con 51.6%, de ellos 22 eran mujeres y 9 hombres (Toral, 2019). Al determinar las enfermedades asociadas se determinó que el 37,5% y 35%, de mujeres y hombres respectivamente tenían hipertensión, el 27,5% de mujer y 45% de hombres cardiopatía isquémica, mientras que el 10% de los senescentes presentó desnutrición (Toral, 2019). Por otro lado, el 70% de personas mayores realizaban actividad física, y en relación con los hábitos tóxicos 92% siendo en su mayoría mujeres, ingerían café. 30% eran fumadores y 28% ingerían bebidas alcohólicas. Además, con respecto a la dieta, 56% de los ancianos refirieron cumplir con 3 comidas al días, mientras que el resto no cumplía con sus necesidad dietéticas (Toral, 2019). Por último, 80% refirieron cumplir con el tratamiento farmacológico, mientras el 12% lo tomaban de manera irregular. En cuanto al estado de salud 57,7% presentaron buenas condiciones mientras que 41,6% no (Toral, 2019). En un estudio realizado por Sicras-Mainar et al ( 2013), en el cual se incluyeron 2.067 pacientes cuya edad media fue de 66,6 años. El 25% de ellos inició tratamiento con IDPP4, 42,9% con sulfonilurea, 14% con glitazonas, y 18% con insulinas. Dando resultado, después de 2 años de seguimiento, un mayor cumplimiento terapéutico, mejor control de la DM2 y menor proporción de hipoglucemias en pacientes tratados con IDPP4 (Sicras-Mainar et al., 2013).
  • 7. 7 Abordaje clínico – terapéutico basado en evidencia Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) Los iDPP4 son fármacos orales que pertenecen a la familia de las incretinas, entre los cuales se encuentran la entre los que se encuentran la sitagliptina y la saxagliptina. Son muy bien tolerados, no producen hipoglucemia, ganancia de peso, ni presentan interacciones medicamentosas significativas, demostrando su eficacia y seguridad a corto plazo, motivo por el cual se han convertido en una opción terapéutica atractiva en el tratamiento de DM2 en personas mayores (Gómez et al., 2012). La DPP-4 es la enzima que inactiva las hormonas incretinas. Estas hormonas, incluidos el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) son liberadas por el intestino a lo largo del día y sus niveles aumentan en respuesta a las comidas. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que participa en la homeostasis de la glucosa (Comité De Evaluación De Nuevos Medicamentos De Euskadi, 2015). Si las concentraciones de glucosa son normales o elevadas, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y liberación de insulina de las células beta pancreáticas. Con niveles de insulina elevados, el GLP-1 aumenta la captación tisular de glucosa y reduce la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas (Comité De Evaluación De Nuevos Medicamentos De Euskadi, 2015). Los DPP4is son moderadamente eficientes para disminuir la HbA1c en un promedio de 0.5% como monoterapia y 1.0% en terapia combinada con otros fármacos. Tienen un buen perfil de tolerabilidad y seguridad en comparación con otros fármacos hipoglucemiantes. Sin embargo, existen posibles riesgos relacionados con la pancreatitis aguda y el cáncer de páncreas (Stoian et al., 2020). Sitagliptina Evidencia: Para evaluar la eficacia de la monoterapia la sitagliptina en dosis de 100 mg y 200 mg, en pacientes con DM2 han publicado dos ensayos clínicos aleatorizados, multicéntricos, realizados a doble ciego controlados con placebo, a 1.262 pacientes con
  • 8. 8 DM2 tratados o no previamente con antidiabéticos orales (Comité De Evaluación De Nuevos Medicamentos De Euskadi, 2015). Con la dosis de 100 mg de sitagliptina la reducción de los niveles plasmáticos de hemoglobina glicosilada fue -0,61% y –0,48% frente a un incremento del 0,18% y 0,12% con placebo. En uno de los ensayos no se apreció una mayor reducción en los niveles de HbA1c con la dosis de 200 mg (-0,36%), por lo que no parece que está dosis ofrezca ninguna ventaja significativa sobre la de 100 mg (Comité De Evaluación De Nuevos Medicamentos De Euskadi, 2015). Estas disminuciones en la HbA1c son ligeramente inferiores a las esperadas con metformina, sulfonilureas o glitazonas (Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Euskadi, 2015). Po otro lado, también se ha estudiado la eficacia de sitagliptina en terapia combinada en 7 ensayos clínicos. En 6 de ellos se utilizó doble terapia y sitagliptina se combinó con metformina (en 5 ensayos) y con pioglitazona (en uno). Sólo hay publicado un ensayo en triple terapia, en el que sitagliptina se combinó con metformina y glimepirida (Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Euskadi, 2015). Bases farmacocinéticas: Después de la administración oral de una dosis de 100 mg a sujetos sanos, la sitagliptina se absorbe rápidamente, produciendo unas concentraciones plasmáticas máximas de 1 a 4 horas. La AUC plasmática medio de sitagliptina es de 8,52 µM* h, la Cmáx fue de 950 nM. La biodisponibilidad absoluta de la sitagliptina es de aproximadamente el 87 %, y la presencia de los alimentos no la afecta (Equipo de redacción de IQB, 2014b). El volumen medio de distribución en el estado de equilibrio después de una dosis intravenosa única de 100 mg de sitagliptina a sujetos sanos es de aproximadamente 198 litros. La fracción de sitagliptina unida reversiblemente a las proteínas plasmáticas es baja (38 %) (Equipo de redacción de IQB, 2014b). La sitagliptina se elimina mayoritariamente de forma inalterada en la orina. Aproximadamente, el 79 % de la sitagliptina se excreta inalterada en la orina. Después de una dosis oral de [14C]sitagliptina, aproximadamente el 16 % de la radiactividad aparece como metabolitos de la sitagliptina. Se detectaron trazas de seis metabolitos
  • 9. 9 inactivos. La pequeña parte de sitagliptina que es metabolizada lo hace vía las CYP3A4 y CYP2C8 (Equipo de redacción de IQB, 2014b). Después de la administración de una dosis oral de [14C]sitagliptina a sujetos sanos, aproximadamente el 100 % de la radiactividad administrada se elimina en las heces (13 %) o la orina (87 %) en la semana siguiente a la administración. La semivida (t½) terminal aparente después de una dosis oral de 100 mg de sitagliptina es de aproximadamente 12,4 horas (Equipo de redacción de IQB, 2014b). El aclaramiento renal fue de aproximadamente 350 ml/min. La eliminación de la sitagliptina se produce fundamentalmente por excreción renal mediante una secreción tubular activa. La sitagliptina es un sustrato del transportador de aniones orgánicos humano 3 (hOAT-3) que puede participar en la eliminación renal de la sitagliptina (Equipo de redacción de IQB, 2014b). Saxagliptina La saxagliptina es un inhibidor potente y selectivo de la DPP-4 con baja afinidad por las enzimas DPP-8 o DPP-94-6, que se expresan principalmente en diversas células del sistema inmunitario. Su dosificación habitual es de 5mg/día, en monodosis. Esto es posible por la duración de la inhibición de la DPP-4, superior a 24 horas (Martín & Velasco, 2013). En combinación inicial de saxagliptina (5mg al día) con metformina9 , los resultados publicados tras 24 semanas de tratamiento son los siguientes: reducción de la HbA1c del –2,5%, disminución de la glucemia basal en ayunas en –60mg/dL, descenso de la glucemia a los 120 minutos de SOG de -138mg/dL, porcentaje de pacientes que consiguen los objetivos glucémicos (HbA1c <7%) del 60,3% y mejoría del HOMA-2β (Martín & Velasco, 2013). También se ha probado la eficacia de saxagliptina 5mg al día como tratamiento añadido a pacientes previamente tratados con glibenclamida, metformina y tiazolidindionas (Martín & Velasco, 2013). Evidencia: La saxagliptina se ha evaluado en monoterapia, en combinación inicial con metformina y como fármaco añadido a otros ADO en pacientes con DM2, obteniendo buenos resultados en los diferentes estudios (Martín & Velasco, 2013).
  • 10. 10 En pacientes sin tratamiento previo, saxagliptina 5mg al día ha demostrado reducciones significativas de la HbA1c tras 24 semanas de tratamiento de -0,46%, apreciables desde la semana 4 de tratamiento; descensos de la glucemia en ayunas de -9mg/dL desde la segunda semana; descensos de la glucemia a los 120 minutos tras sobrecarga oral de glucosa (SOG) de –43mg/dL, y un mayor porcentaje de pacientes dentro de objetivos respecto a placebo (el 38 frente al 24%) (Martín & Velasco, 2013). Propiedades farmacocinéticas: La Cmax y los valores de AUC de la saxagliptina y su metabolito activo aumentaron de forma proporcional en el rango de dosis de 2,5 a 400 mg. Después de una dosis oral única de 5 mg de saxagliptina a sujetos sanos, la media en plasma los valores del AUC de la saxagliptina y su metabolito activo fueron de 78 ng*h/ml y 214 ng*h/ml, respectivamente (Equipo de redacción de IQB, 2014a). Los valores de Cmax plasmáticas correspondientes fueron de 24 ng / mL y 47 ng / ml, respectivamente. La variabilidad media del AUC y Cmax para ambos saxagliptina y su metabolito activo fue de menos de 25%. No se observó ninguna acumulación apreciable ni de saxagliptina o de su metabolito activocon la administración repetida una vez al día en cualquier nivel de dosis (Equipo de redacción de IQB, 2014a). Tampoco se observaron difererencias en el aclaramiento de la saxagliptina y su metabolito activo después de más de 14 días de tratamiento vez al día con saxagliptina en dosis que oscilan entre 2.5 a 400 mg.Después de una dosis de 5 mg, las concentraciones máximas de saxaglitina se observaron a las 2 horas y las de su metabolito activo a las 4 horas (Equipo de redacción de IQB, 2014a). La administración con una comida alta en grasa resultó en un aumento en la Tmax de la saxagliptina en aproximadamente 20 minutos en comparación con condiciones de ayuno y el AUC aumentó en un 27%. La unión de la saxagliptina y su metabolito activo a las proteínas del suero humano es insignificante (Equipo de redacción de IQB, 2014a). El metabolismo de la saxagliptina está mediado principalmente por el citocromo las isoenzimas CYP3A4/5) del citocromo P450. El principal metabolito de la saxagliptina es también un inhibidor de la DPP-4, la mitad de potente que la saxagliptina. Por lo tanto, potentes inhibidores e inductores del CYP3A4/5 alterarán la farmacocinética de la saxagliptina y de su metabolito activo (Equipo de redacción de IQB, 2014a).
  • 11. 11 La saxagliptina se elimina por las rutas hepática y renal. Después de una dosis única de 50 mg de 14C-saxagliptina, el 24%, 36%, y el 75% de la dosis se excreta en la orina en forma de saxagliptina, de su metabolito activo, y de la radiactividad total, respectivamente. El aclaramiento renal medio de saxagliptina (~ 230 mL / min) es mayor que la tasa media estimada de filtración glomerular (~ 120 ml / min), lo que sugiere cierta excreción renal activa (Equipo de redacción de IQB, 2014a). Un total del 22% de la radioactividad administrada se recuperó en las heces, lo que representa la fracción de la dosis de saxagliptina excretada en la bilis y/o fármaco no absorbido desde el tracto gastrointestinal. Después de una dosis oral única de saxagliptina de 5 mg a sujetos sanos, las semi-vidas plasmáticas terminales (t ½) de la saxagliptina y su metabolito activo fueron de 2,5 y 3,1 horas, respectivamente (Equipo de redacción de IQB, 2014a). El grado de insuficiencia renal no afecta a la Cmax de saxagliptina o de su metabolito activo. En sujetos con insuficiencia renal leve, los valores del AUC de la saxagliptina y de su metabolito activo son de 20% y 70% más altos, respectivamente, que los valores de AUC en sujetos con función renal normal. Estos aumentos no se consideran clínicamente relevantes por lo que no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (Equipo de redacción de IQB, 2014a). En sujetos con insuficiencia renal moderada o grave, los valores de AUC de la saxagliptina y de su metabolito activo son hasta 2.1-y 4.5 veces mayores, respectivamente, que los valores de AUC en sujetos con función renal normal. En estos pacientes, la dosis recomendada es de 2,5 mg una vez al día, se elimina por hemodiálisis y no es necesario ajustar la dosis (Equipo de redacción de IQB, 2014a). Ideas destacadas  El tratamiento de las enfermedades crónicas no transmisibles constituye un debido a que dichas enfermedades afectan a todos los grupos de edad y a todas las regiones y países, con independencia de su grado de desarrollo.  Estadísticamente los pacientes tratados con inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 cumplen con una mayor efectividad terapéutica, mejor control de la Diabetes tipo 2 y menos efectos secundarios, como hipoglucemias.
  • 12. 12  Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 tienen evidencia y efectividad tanto en la monoterapia, como en la terapia combinada de pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 tratados o no previamente con antidiabéticos orales. Aportes a mi formación La presente investigación, mi brindó aportes teóricos sobre las Enfermedades Crónicas no Transmisibles, la Diabetes tipo 2 y su abordaje clínico-terapéutico en personas mayores. Además, me permitió expandir mis conocimientos en la farmacocinética de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4, lo cual me servirá de basé en mi vida académica y profesional. Realizar este trabajo investigativo, me sirvió como herramienta para mejorar mi capacidad de realizar investigaciones acordes a mi nivel académico, tomando como referencia bases de datos fidedignas y confiables. Por último, aportó a mis conocimientos prácticos en el uso de las normas APA 7ma edición. Conclusiones 1. Las enfermedades crónicas no transmisibles, fundamentalmente las Enfermedades Cardiovasculares, Diabetes, Cáncer y Enfermedades Respiratorias Crónicas son la principal causa de muerte a nivel mundial, y constituyen un reto en el tratamiento por la gran heterogeneidad poblacional. 2. La Diabetes Mellitus tipo 2 presenta una alta prevalencia en personas mayores de sexo femenino, hipertensas, con realizan actividad física deficiente y alto consumo de café. Las manifestaciones clínicas características de la Diabetes tipo 2 son aumento de la sed, aumento de la micción, falta de energía y fatiga, infecciones bacterianas y micóticas, retraso en la cicatrización de heridas y en ciertos casos atrofia cerebral y deterioro cognitivo. 3. Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 como la sitagiptina y la saxaglitina son hipoglicemiantes orales de elección en el tratamiento de Diabetelles tipo 2 en las personas mayores. Pertenecen a la familia de las incretinas, con propiedades farmacocinéticas individuales y nivel de evidencia alto. No producen hipoglucemia, ganancia de peso, ni presentan interacciones medicamentosas significativos. Referencias Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Euskadi. (2015). SITAGLIPTINA.
  • 13. 13 http://www.med- informatica.com/OBSERVAMED/EvaluacionesFT/SITAGLIPTINA_Januvia_Osakid etzaFET_2008_sitagliptina_informe.pdf Equipo de redacción de IQB. (2014a). SAXAGLIPTINA. https://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/s049.htm Equipo de redacción de IQB. (2014b). SITAGLIPTINA. https://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/s047.htm Espinosa, V., Cornejo, F., Granja, P., Calle, J., Proaño, P., & Gordón, M. (2017). Diabetes mellitus tipo 2 guía práctica clínica. Ministerio de Salud Pública Del Ecuador. https://www.salud.gob.ec/wp-content/uploads/downloads/2017/05/Diabetes- mellitus_GPC.pdf Gómez, R., Díez-Espino, J., Formiga, F., Lafita, J., E, L. R. M., A, E. G.-S., Menéndez, E., & Sangró, J. (2012). Tratamiento de la diabetes tipo 2 en el paciente anciano. Med Clin (Barc). https://www.somamfyc.com/Portals/0/PropertyAgent/400/Files/330/CONSENSO PACIENTE ANCIANO DIABÉTICO.pdf González, R., Elías, D., & Del Razo, F. (2019). Guías ALAD sobre el Diagnóstico, Control y Tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2 con Medicina Basada en Evidencia Edición 2019. ALAD. https://revistaalad.com/guias/5600AX191_guias_alad_2019.pdf Goyal, R., & Jialal, I. (2021). Diabetes Mellitus Type 2. StatPearls. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK513253/ Martín, P., & Velasco, P. (2013). Saxagliptina, un nuevo inhibidor de la DPP-4 en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2: aspectos novedosos. 26(6), 445–447. https://www.elsevier.es/es-revista-avances-diabetologia-326-articulo-saxagliptina- un-nuevo-inhibidor-dpp-4-S1134323010660139 OMS. (2021). Enfermedades no transmisibles. https://www.who.int/es/news-room/fact- sheets/detail/noncommunicable-diseases Sapra, A., & Bhandari, P. (2021). Diabetes Mellitus. StatPearls. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551501/ Serra, Á., Serra, M., & Viera, M. (2018). Las enfermedades crónicas no transmisibles:
  • 14. 14 magnitud actual y tendencias futuras. Rev. Finlay, 8(2). http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S2221-24342018000200008 Sesti, G., Incalzi, R. A., Bonora, E., Consoli, A., Giaccari, A., Maggi, S., Paolisso, G., Purrello, F., Vendemiale, G., & Ferrara, N. (2018). Management of diabetes in older adults. Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases, 28, 206–218. https://www.nmcd-journal.com/article/S0939-4753(17)30295-8/fulltext Sicras-Mainar, A., Font-Ramos, B., Roldán-Suárez, C., Navarro-Artieda, R., & Ibáñez- Nolla, J. (2013). Caracterización y costes asociados al perfil del paciente con diabetes tipo 2 en tratamiento con metformina al que se le añade un segundo fármaco antidiabético oral: estudio de base poblacional. SEEN, 60(10), 557–569. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1575092213001812?via%3 Dihub Skapino, E., & Alvarez, R. (2016). Prevalencia de factores de riesgo de enfermedades crónicas no transmisibles en funcionarios de una institución bancaria del Uruguay. Rev.Urug.Cardiol., 31(2). http://www.scielo.edu.uy/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1688- 04202016000200009 Soca, M., Sarmiento, Y., Mariño, L., Llorente, Y., Rodríguez, T., & Peña, M. (2017). Prevalencia de enfermedades crónicas no transmisibles y factores de riesgo en adultos mayores de Holguín. Rev. Finlay, 7(3). http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S2221-24342017000300002 Stoian, A. P., Sachinidis, A., Stoica, R. A., Nikolic, D., & Patti, A. M. (2020). The efficacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors compared to other oral glucose- lowering medications in the treatment of type 2 diabetes. Clinical and Experimental, 109. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0026-0495(20)30159-1 Toral, V. (2019). Riesgo de pie diabetico en pacientes adultos mayores con diabetes mellitus tipo 2. Universidad Estatal de Milagro. http://repositorio.unemi.edu.ec/bitstream/123456789/4558/1/2. RIESGO DE PIE DIABETICO EN ADULTOS MAYORES CON DIABETES MELLITUS TIPO 2.pdf