專題報告4. 4
一、 緒論
(一)前言
經過多年的研究,鈀催化劑已成為了有機合成中不可或缺的一部分。
在這當中,Heckreaction 為鈀催化反應裡應用範圍最廣泛的一種反應。就如
其他催化反應一樣,我們可以通過改變反應條件來改變 Heckreaction 的產物
及產率。Heckreaction 成為人們關注的焦點在於難以預測其反應結果的特
性。許多關於測試 Heckreaction 的結果往往超出甚至違背之前人們所預測的
結果。然而大部分可變換條件在進行 Pd 催化反應時有著共同的步驟和技
術。
Heck reaction 的活性取決於 Pd 催化劑的活性。Pd 催化劑的活性和
Pd(0)對 C-X 鍵進行氧化加成反應形成 RPdX 中間產物及 RPdX 中間產物加成
到不飽和鍵上的能力有關。此反應為各種生成的烯烴化合物的方法中最簡單
的方法。通過此方法,人們可合成許多化合物,其中不乏染料、UV屏幕、
藥物等等。此外,由於 Heckreaction 適用於合成共軛高分子,其反應高分子
化學領域裡也扮演了很重要的角色。
Heck reaction 可選用具有膦基配體(phosphine ligand)的 Pd 配合物催化反
應。膦基配體能使 Pd 配合物在 Pd 氧化數位零的狀態下形成穩定的 PdL4 或
PdL3 化合物。膦基配體 Pd 配合物為最經典及效果最好的 Pd 試劑;其缺點為
膦基費用昂貴、劇毒且破壞生態環境。此外,研究也發現 underligated Pd(0)
配合物(即 Pd(0)和配體之間的鍵能小於能夠使整個配合物成為穩定的配合
物所需的鍵能)雖然不穩定卻有著更高的活性。此研究將利用無膦基配體及
underligated 的 Pd(0)配合物進行 Heckreaction 並合成烯烴化合物。
6. 6
(三)原理
Heck reaction 可由下圖表示:
1.3.1 預激活步驟 (preactivation step)
在參與 Heckreaction 前,Pd(II)會被還原為 Pd(0) 配合物。無膦基配體
的 Pd(II)配合物可被以胺作為主要成分的鹼或烯烴還原成 Pd(0)配合物;而當
中烯烴則經 Waker式催化循環被氧化。為了有效地進行氧化加成反應,Pd 上
不可有超過兩個可以包覆 Pd 的配體。這限制縮小了可選用的配體以及其濃
度的選項。除了配體的大小,配體的濃度也決定了預激活步驟的速率。如果
配體濃度太高,活性物質的濃度變低,抑制了催化反應;反之如果配體僅為
7. 7
2 當量,雙配體的配體體將會反應成穩定的三配體產物及不穩定的單配體產
物,最終各種產物將會聚集在一起形成原子簇,形成了不活躍的金屬離子。
1.3.2 氧化加成 (oxidation addition)
低價過渡金屬的氧化加成到 C-X 鍵是有機金屬化學裡其中一個基本的
步驟。當氧化加成反應進行時,起始物的 C-X 鍵裂解幾乎和金屬催化劑上的
M-C 和 M-X 鍵的生成同時發生。氧化加成和逐步反應的加成消去反應
(addition-elimination reaction)的不同之處在於,前者對於非飽和系統
(unsaturated system)的離去基並不如後者敏感,但對離核體 (nucleofuge)和 C-
X 及 M-X 卻相對敏感。
雖然在氧化加成反應進行的時候 cis 產物為最開始的產物,可在大部分
可分離出來的化合物裡,反應物會以 trans 的連接方式存在。不僅如此,研究
還發現只有 cis 的化合物才會進行下一步的催化反應。除此之外,近年來的
研究也發現了 trans 產物和產物異構化的反應的細節。後者可通過解離-異構
化-加成 (dissociation-isomerization-addition) 和結合-偽旋轉-分解
(association-pseudorotation-dissociation) 的方式進行。其中結合-偽旋轉-分解
方式因形成了只有不解離的配體才能鍵接的五配位體,因此此方式不會出現
在 Heckreaction 裡。
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1.3.3 遷徙插入 (migratory insertion)
此步驟為 Heckreaction 裡形成產物中 C-C 鍵的步驟。此步驟很好的解
釋了反應中所形成的立體障礙及取代基選擇性。以下為遷徙插入反應中出現
的三種可能機制:
a) RPdX 中間體像非過渡或早期過渡金屬類的有機金屬衍生物一樣以碳陰
離子的方式參與親核加成反應。
b) 以金屬為中心的親電體如 RPdX 和 RPd+中間體在經典的親電體加成反
應中攻擊反應物的雙鍵。
c) RPdX 和 RPd+
以協同反應 (concerted process)方式加成到反應物的雙鍵
上。這個機制的過渡狀態可適應大部分反應物的電子密度分度。此機
制對電子因素的接受廣泛度使得立體障礙成為所有經此機制的反應的
立體選擇性的主要因素。
在和氧化加成的產物及烯烴進行反應的時候,Pd 會和其中一個配體斷
鍵以產生一個可容納烯烴的位置。其反應路徑可分為又中性配體所啟動的非
極性路徑及又陰離子配體所啟動的極性路徑。在單齒配體 (monodentate
ligand)的情況下,以上兩種情況皆可以反應:
而在雙齒配體 (bidentate ligand)的情況下,極性路徑所佔的部分則較非
極性路徑多。
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d) PdH 因光化學因素或反應速率太慢的緣故無法離去。其終止反應為親
核體以親和取代反應(nucleophilic substitution)或還原消除反應(reductive
elimination)方式攻打中間體上的 Pd 以釋放 Pd(0)。其產物為 syn 位相的
R-Nu。
e) 和 d)類似,不過烷鈀中間體會進行一個附屬的催化反應,此反應為串
聯 Pd 催化轉變。此轉變會誘發 atomeconomy 效應[3]
。
1.3.5 氫化鈀消去(PalladiumHydride Elimination)
消去反應結束以後,PdH 已鏈接在烯烴上。如果 PdH 不和鹼快速地反
應的話,其烯烴上的雙鍵將會參與加成反應。由於 PdH 比
hydrocarbylpalladium 小,前者可被置放在雙鍵的末端並形成一個新的中間
體。
除此之外,PdH 也會被烯烴反應物利用且因其體積小的緣故而比 Heck
產物更具活性。此過程會使烯烴進行異構化(isomerization)並形成和 Heck 產
物截然不同的異構物[4]
。
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1.3.6 Underligated 和無膦基配體系統 (underligated and phosphine-free
system)
Heck reaction 裡的氧化加成 、遷徙插入和氫化鈀消去的機制裡可看出
以上步驟並不需要配體的協助。無配體鈀的活性足夠使大部分的 C-X 鍵進行
氧化加成反應。另外,無膦基配體能加強催化劑的活性及能夠在高立體障礙
的情況下進行反應。
無膦基配體最大的缺點就是其無法定義的配位層(coordination shell)使
其化合物在鈀催化循環中不穩定。影響個別反應物反應速率的因素有很多
種,如溫度、濃度、反應混合物的成分等等。也因為如此,每一種反應的無
膦基配體系統都是量身定做的試劑。
由於缺乏不帶電配體,無膦基配體陽離子路徑及陰離子配體的去配體
化 (de-ligation of anionic ligand) 進行反應。由此得知無膦基配體系統在極性
溶劑(如 DMF)下進行反應。
在 Spencer 的論文中[5]
指出,無膦基配體系統適用於已激活的溴基苯化
合物中,其產率和用 4 當量的 PPh3為配體的試劑一樣。無膦基配體系統發展
的趨勢主要以轉象試劑 (phase-transfer agents)、鹵化鹽促進劑及液相系統為
主[6]
。
12. 12
1.3.7 具有氧化還原性質的 Heck reaction
一般的 Heckreaction 可在具有烯烴取代基的酮上反應,其缺點為限制
了起始物的種類[7]
。然而在利用 allylic alcohol 進行 Heckreaction 時,對應於
其中間產物裡的醇的 α 碳及 β 碳的電子密度因相似卻不同的特性產生了酮及
苯乙烯兩種產物[8]
。
Matthew S. Sigman 及其工作團隊[9]
提出了生成酮化合物的反應機制:
其中原本接在 β 碳上的 Pd 催化劑在進行 β 氫消去反應的同時轉移到 α 碳上,
再進一步反應成酮。此外,他們還發現了以吡啶噁唑啉類(pyridine oxazoline,
PyrOx)化合物可提高 Pd 催化劑轉移到 α 碳上的機率,提高了酮化合物的產
率。其中以化合物 3a 作為配體所生成的產物產率最高;而以化合物 3b 作為
配體所生成的產物產率不只接近前者,其較廉價的製成方法使他成為
Matthew S. Sigman 及他的團隊的首選。
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(四)研究方法與步驟
1.4.1 逆合成分析
化合物 7 可由化合物 6 與 4-戊烯-1-醇經 Heckreaction 及氧化後得到。
化合物 6 可與化合物 5 和三氟甲磺酸酐 (Trifluoromethanesulfonic anhydride)
反應後得到。化合物 5 可由環己酮(cyclohexanone) 和碳酸二甲酯 (dimethyl
carbonate) 反應後得到。
1.4.2 合成途徑
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二、 結果與討論
我們先以市售環己酮及碳酸二甲酯合成化合物 iii,產率為 50%,再利
用氫化鈉對化合物 iii進行脫氫反應並加入三氟甲磺酸酐,得到產物化合物
ii,產率為 78%。接下來我們在化合物 ii加入 4-戊烯-1-醇、Pd2(dba)3 及無取
代基的吡啶噁唑啉(3c),在各種不同比例及溫度之下進行 Heckreaction:
entry Pd2(dba)3 PyrOx temperature time yield
1 5% 6% rt 7 days trace
2 10% 12% 50˚C 7 days trace
3 10% 24% 50˚C 7 days 8%
4 10% 24% rt 7 days 13%
最後得出以 10% Pd2(dba)3 及 24% PyrOx在室溫下進行反應的效果最好,產率為
13%。
本次實驗所使用的無取代基吡啶噁唑啉(3c):
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三、 實驗部分
(一)一般敘述
1.氫核磁共振光譜 (氫譜,1H-NMR) 與碳核磁共振 (碳譜,13C-NMR) 的
測定是使用 Varian Gemini 200 型核磁共振光譜儀 (200 MHz) 和 Bruker
AVANCE DPX 400 型核磁共振光譜儀 (400 MHz) 以及 Varian Unity
Inova-500 型核磁共振光譜儀 (500 MHz)測定,氫譜的化學位移(chemical
shift)以氘化氯仿 (CDCl3,δ=7.26ppm) 為基準,碳譜化學位移以氘化氯
仿 (CDCl3,δ=77.0ppm) 為基準。碳譜訊號的多重性 (multiplicity) 是使
用 DEPT 的技術測定。分裂形式 (splitting pattern) 定義如下:s,單峰
(singlet);d,雙重峰 (doublet);t,三重峰 (triplet);q,四重峰
(quartet);m,多重峰 (multiplet);br,寬峰 (broad),偶合常數 (coupling
constant) 以 J 值表示,單位為 Hz。
2.減壓濃縮機是使用 BuchiRotavapor RE-200 型或 BuchiRotavaporRE-114
型旋轉蒸發儀,連接無油式幫浦。
3.微量減壓蒸餾是使用 BuchiGlass Oven B-580 型微量減壓蒸餾器蒸餾之。
4.管柱層析法(column chromatography)所用之矽膠,係採用 Merck110832
Geduran○R Si 60 規格的矽膠為靜相吸附劑,薄層色層分析(TLC)係使用
Merck DC Kieselgel 60 F254 TLC 鋁薄片,以紫外燈及噴顯色劑 KMnO4 或
AmmoniumMolybdate 後加熱觀察,Rf =化合物在 TLC 片上所經過的距離
除以沖堤液 (eluent) 在 TLC 上所經過的距離。
5. 實驗所用之溶劑、萃取用之溶劑、沖堤劑(eluent)、展開劑(developin
18. 18
(二)實驗步驟
3.2.1 甲基-2-氧代環己烷酯 [methyl-2-oxocyclohexanecarboxylate] (5)
將氫化鈉 (5 g , 0.208 mol) 置於 250mL 雙頸瓶中,在氬氣下用正己烷
將礦物油逼出,在其中一個瓶口架上回流管,上真空系統 10 分鐘以將瓶子
裡的正己烷抽乾。隨後在 0˚C 的溫度下把苯 (92 mL)加到雙頸瓶內,過後再
80 ˚C 的溫度下加入環己酮 (5 g , 0.05 mol)及碳酸二甲酯 (9 g , 0.1 mol)並回
流。待 4 小時反應完全後把雙頸瓶移至 0˚C 並反應 10 分鐘,再緩慢的加入
1 N 的鹽酸溶液至雙頸瓶內的沉澱物消失。利用乙酸乙酯萃取水層三次,再
利用氯化鈉溶液萃取有機層三次後,將合併之有機層加入無水硫酸鎂以除去
有機層內的水,以抽氣水流幫浦過濾所得之濾液再以減壓濃縮機濃縮後得褐
色粗產物。以微量減壓蒸餾純化後和無色液狀純化合物 5(3.96 g ,
50%) ,Rf=0.3 (乙酸乙酯:正己烷 =1 : 2)
化合物 5 的光譜資料:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ/ppm):
δ 12.13 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.25-2.17 (m, 4H), 1.66-1.57 (m, 4H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz, δ/ppm):
δ 173.0 (C), 172.0 (C), 97.5 (C), 51.2 (CH3), 28.9 (CH2), 22.3 (CH2), 22.2 (CH2),
21.8 (CH2),
19. 19
3.2.2 甲基-2-(三氟甲磺酸)環己-1-烯酯 [ methyl-2-
(trifluoromethylsulfonyloxy)cyclohex-1-enecarboxylate ] (6)
將氫化鈉 (0.1537 g , 6.41 mmol) 置於 25mL 圓底雙頸瓶中,在氬氣下
用正己烷將礦物油逼出,在其中一個瓶口架上回流管,上真空系統 10 分鐘
以將瓶子裡的正己烷抽乾。在 0˚C 下加入 5mL 的無水乙醚並攪拌十分鐘。
取另一個尖底雙頸瓶 (25 mL),灌入氬氣後加入 4mL 的無水乙醚及化合物 5
(0.2 g , 1.28 mmol),攪拌均勻後將尖底雙頸瓶的溶液加到 25mL 的圓底雙頸
瓶裡,在 0˚C 的環境下攪拌 2 小時。隨後加入三氟甲磺酸酐 (0.4 mL ,2.56
mmol) 攪拌至反應完全。加入正己烷以去除反應物裡殘留的氫化鈉。將反應
物倒入鋪上一層矽藻土的濾杯,再經抽氣水流幫浦過濾所得之濾液再以減壓
濃縮機濃縮後得褐色粗產物。利用管柱色層分析法分離後得黃褐色液狀產物
6 (286mg ,78%)。Rf=0.5 (乙酸乙酯:正己烷 =1 : 15)
化合物 6 的光譜資料:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ/ppm):
δ 3.78 (s,3H), 2.48-2.45 (m, 2H), 2.40-2.38 (m,2H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.67-1.64
(m, 2H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz, δ/ppm):
δ 165.1 (C), 151.7 (C), 123.1-113.5 (CF3), 122.8 (C), 52.0 (CH3), 28.5 (CH2), 26.0
(CH2), 22.2 (CH2), 20.9 (CH2)
20. 20
3.2.3 甲基-2-(5-氧代戊基)環己-1-烯酯 [methyl-2-(5-oxopentyl)cyclohex-
1-enecarboxylate](7)
取一個容量為 10mL 的雙頸瓶,加入分子篩 (173.47 mg)及三(二亞苄基
丙酮)二鈀 (35.91 mg ,0.039 mmol)後上真空系統 10 分鐘。加入吡啶噁唑啉
(12.4 mg) 及 2.775 mL 的二甲基甲醯胺並攪拌 10 分鐘至液體變成黑黃色。加
入化合物 6 及 4-戊烯-1-醇後將反應物放在室溫下反應 7 天至反應完全。將
反應物倒入鋪上一層矽藻土的濾杯,再經抽氣水流幫浦過濾所得之濾液以 1
N 氯化鈉溶液進行萃取。將無水硫酸鎂加入萃取後的濾液以去除殘留在濾液
內的水,再經抽氣水流幫浦過濾其濾液。以減壓濃縮機濃縮其濾液後得到黃
色粗產物。利用管柱色層分析法分離後得黃褐色液狀產物 7(9.8 mg ,13%)
Rf=0.27 (乙醚:正己烷 =1 : 3)
化合物 7 的光譜資料:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ/ppm):
δ 9.73 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.42 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.32 (t, J=7.6 Hz,
2H), 2.22 (s,2H), 2.09 (s, 2H), 1.64-1.55 (m, 6H), 1.48-1.43 (m, 2H)
21. 21
參考文獻
1. Heck, Richard F., J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 6707.
2. Dieck, H. A.; Heck, R. F., J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 1133.
3. Trost, B. M., Science, 1991, 254, 1471.
4. Spencer, A. J. Organomet. Chem. 1982,240, 209.
5. Spencer, A. J. Organomet. Chem. 1983,258, 101.
6. Jeffery, T. In Advances in Metal-OrganicChemistry; Liebeskind,L. S., Ed.;
Jai Press Inc: Greenwich, CT, 1996; Vol. 5.
7. J. B. Melpolder, R. F. Heck, J. Org. Chem. 1976, 41, 265.
8. E. W. Werner, M. S. Sigman, J. Am. Chem. Soc. 2011,133, 9692.
9. M. S. Sigman, Science 2012, 338, 1455-1458