1. D O T T . G I U S E P P E L A P A D U L A
C L I N I C A D I M A L A T T I E I N F E T T I V E
O S P E D A L E “ S A N G E R A R D O D E ’ T I N T O R I ”
M O N Z A
Tubercolosi e AIDS: due storie parallele
Clinica e terapia in TB/HIV

2. TB/HIV: i problemi principali
— Presentazioni atipiche
— IRIS: mito o realtà?
— Terapia antiretrovirale: quando iniziare
— Terapia antiretrovirale: come iniziare
— Interazioni farmacologiche

3. TB/HIV: un caso tipico?
— Ms. O.J.
— Donna, 26 anni, nata in Nigeria
— Diagnosi di infezione da HIV nel 2010 a seguito di
ricovero per ictus ischemico fronto-temporale
destro. Conseguente emisindrome brachio-crurale
sinistra e deficit cognitivo
— CD4 137/mm3 (15,2%)
— HIV-RNA 169991 copie/ml
— HCVAb neg, HBsAg neg, Toxo IgG pos, Quantiferon
pos

4. Test di resistenza

5. Il dottore consiglia…
Profilassi con
cotrimossazolo (1 cpr/dì)
Avvio HAART con TDF/
FTC + DRV/r
Controllo esami a 4
settimane

6. Risposta al trattamento antiretrovirale
1
10
100
1000
10000
100000
1000000
0
50
100
150
200
250
ago-10 set-10 nov-10 gen-11 feb-11
HIV-RNA(copie/ml)
CD4+(cellule/mm3)
CD4 HIV-RNA
<20 cp/ml

7. Risposta al trattamento antiretrovirale
1
10
100
1000
10000
100000
1000000
0
50
100
150
200
250
ago-10 set-10 nov-10 gen-11 feb-11
HIV-RNA(copie/ml)
CD4+(cellule/mm3)
CD4 HIV-RNA
<20 cp/ml

8. Quando tutto sembra andare bene…
— Nov 2010: dolore
all’emitorace e alla spalla
destra da circa 1
settimana
— Non sintomi respiratori
— Obiettività nei limiti
— Non alterazione degli
indici di flogosi
— Rx torace: rinforzo della
trama interstiziale in
assenza di addensamenti
parenchimali

9. Dopo circa 4
settimane
" Intensa toracoalgia
destra
" Iperpiressia (max
38°C) da circa 48 h
" GB 5800 (75% N)
" PCR 21.2
" Rx torace: versamento
pleurico destro

10. Ricovero ospedaliero
— Emocolture e ag urinario pneumococcico negativo
— Liquido pleurico (essudato) ed espettorato (x 3)
¡ Esame diretto negativo per BAAR
¡ Ricerca MTB-DNA PCR negativo
¡ Esame colturale per germi comuni nella norma
— Trattamento antibiotico con ampicillina/sulbactam
¡ Miglioramento della curva termica in IV giornata di terapia
antibiotica
¡ Normalizzazione della PCR (alla dimissione 2.2 mg/dl)

11. Alla
dimissione
Persiste versamento
pleurico basale dx di
discreta entita'.
Non consolidamenti
polmonare.
Mediastino nella
norma.

12. Dopo 2
settimane
Permane obliterazione
dello sfondato
costofrenico laterale e
posteriore dx destro
Non apprezzabili
consolidamenti
polmonari
bilateralmente ne' segni
di versamento pleurico
a sinistra.

13. Dopo 2
settimane
Esito pleuritico del seno
costofrenico laterale dx.
Nei restanti ambiti non
si documentano
alterazioni pleuro-
polmonari con caratteri
di attualita'.
Mediastino nella
norma.

14. Persiste versamento pleurico
basale dx di discreta entità.
Esito pleuritico del seno
costofrenico laterale dx.
Evoluzione radiologica
(alla dimissione e dopo 2 settimane)

15. Risposta al trattamento antiretrovirale
1
10
100
1000
10000
100000
1000000
0
50
100
150
200
250
ago-10 set-10 nov-10 gen-11 feb-11
HIV-RNA(copie/ml)
CD4+(cellule/mm3)
CD4 HIV-RNA
<20 cp/ml

16. Risposta al trattamento antiretrovirale
1
10
100
1000
10000
100000
1000000
0
50
100
150
200
250
ago-10 set-10 nov-10 gen-11 feb-11
HIV-RNA(copie/ml)
CD4+(cellule/mm3)
CD4 HIV-RNA
<20 cp/ml

17. Ulteriori accertamenti
— TAC torace: Piccola area di consolidamento
parenchimale in sede anteriore lobare inferiore a
sinistra, provvista di broncogramma aereo. Non
ulteriori lesioni addensative parenchimali polmonari
bilateralmente. Non versamento pleurico.
— Broncoscopia: esame diretto, PCR e colturale
negativi per M. tuberculosis

18. Il dottore consiglia…
Profilassi con
isoniazide 300 mg/
die
Prosegue il
trattamento
antiretrovirale

19. Ma… i dolori
persistono
TAC torace:
Piccola area di
consolidamento
parenchimale in sede
anteriore lobare
inferiore a sinistra,
provvista di
broncogramma aereo.

20. Ma… i dolori
persistono
TAC torace:
Piccola area di
consolidamento
parenchimale in sede
anteriore lobare
inferiore a sinistra,
provvista di
broncogramma aereo.
Tumefazione del
muscolo pettorale
destro con estensione
intercostale e
coinvolgimento dello
spazio epipleurico

21. Finalmente la diagnosi
— Broncoscopia: esame microscopico diretto e ricerca
MTB-DNA negativi
— Agobiopsia della muscolo pettorale: esame diretto
positivo per BAAR, positiva l’ibridazione in situ per
DNA di M. tuberculosis
… entrambi gli esami colturali risulteranno negativi

22. PECULIARITA’ DELLA TB/HIV
— Presentazione clinica atipica
¡ Presentazione subacuta
¡ Presentazione iperacuta (ruolo dei CD4)
¡ Quadri radiologici variabili
— Ruolo di elicitazione della terapia antiretrovirale
— Esame microscopico e colturale dell’espettorato
negativo
— Localizzazione extrapolmonare

23. Presentazione clinica (HIV+ vs. HIV-)
Segni/sintomi HIV+ (n=42) HIV- (n=101) P
No tosse 45% 36% ns
No febbre 17% 46% 0,008
No sudorazioni 19% 48% 0,001
No calo ponderale 21% 45% 0,02
No febbre, sudorazioni & calo 7% 33% 0,003
PCR normale 7% 18% nd
No febbre, sudorazioni & calo +
PCR normale
2% 13% nd
Breen et al. IJTLD 2008

24. Presentazione clinica e conta CD4
Sintomatologia CD4 <200 CD4>200 P
Febbre 96% 62% 0,002
Tosse 53% 43% ns
Calo ponderale 40% 24% ns
Anorressia 22% 10% ns
Sudorazioni notturne 11% 5% ns
Emoftoe 7% 14% ns
Adattato da Franzetti 2013
Presentazione clinica TB/HIV – Casistica dell’ospedale Sacco di Milano
66 casi diagnosticati tra il 2000 e il 2011 (33% in HAART alla diagnosi)

25. Quadro radiologico
— Escavazioni rare per CD4 <200 e/o in assenza di
terapia HAART stabile

26. Presentazione radiologica
Quadro radiologico
Rx torace negativo 20%
Infiltrato parenchimale
singolo
multipli
58%
58%
42%
Versamento pleurico 24%
Interstiziopatia 14%
Adenopatia ilare 6%
Cavitazioni polmonari 9%
Localizzazione
Lobi superiori
Lobo medio/lobi inferiori
36%
64%
Adattato da Franzetti 2013
Presentazione radiologica TB/HIV – Casistica dell’ospedale Sacco di Milano
66 casi diagnosticati tra il 2000 e il 2011 (33% in HAART alla diagnosi)

27. UNMASKED TB e TB-IRIS
— TB latente o subclinica, la cui manifestazione clinica è
innescata dalla immunoricostituzione indotta dalla HAART
(Manabe et al. J Infect Dis 2009)
— In presenza di una manifestazioni cliniche caratterizzate da
marcata reazione infiammatoria o di un decorso
“paradosso”, si parla di “unmasking TB-associated IRIS”
(Meintjes et al. Lancet Infect Dis
2008)
— 30-80% delle TB/HIV in corso di HAART insorgono nei primi 3
mesi di terapia
— Fattori di rischio: provenienza da area ad alta prevalenza, bassi
CD4+, riduzione HIVRNA, basso BMI
— Può essere fatale (mortalità fino al 25% in alcune casistiche)

28. Rischio di Unmasked TB e conta CD4+
Lawn et al. AIDS 2009

29. Frequenza di IRIS in pazienti con TB che
iniziano la HAART
Lawn et al. AIDS 2007;21:335

30. Trattamento integrato vs. sequenziale (SAPIT)
Abdool Karim et al NEJM 2010

31. Early vs. late (SAPIT)
— Nessuna differenza in termini di AIDS/morte nei
gruppi early vs late (6.9 vs 7.8 per 100 anni persona)
— Tuttavia nei pazienti con <50 CD4+/mm3, rischio di
AIDS/morte era 3 volte superiore nel braccio
“late” (8.5 vs. 26.3 casi per 100 anni persona,
P=0.06).
— Incidenza di IRIS 2.6 volte superiore nel braccio
early (20.1 vs. 7.7 casi/100 anni persona).
Abdool Karim et al NEJM 2011

32. Introduzione precoce (2 settimane) o tardiva (8 settimane)
della HAART in pazienti TB/HIV (CAMELIA)
Blanc F et al NEJM 2011
HR 0.62 (95%CI 044-0.86)
Rischio di TB-IRIS 2.5 volte più alto nel braccio early (nessun decesso ad IRIS)
Tutti i pazienti
<200 CD4+
Mediana
25 cell/mm3

33. Havlir D et al NEJM 2011
Introduzione precoce (2 settimane) o tardiva (8 settimane)
della HAART in pazienti TB/HIV (STRIDE)

34. Quando iniziare la HAART
— Appena possibile entro 2 settimane se CD4 <50/
mm3
— Attendere qualche settimana per evitare IRIS se CD4
51-200/mm3 (generalmente avvio dopo 4-8
settimane)
— Attendere la fine della fase di induzione per CD4+
>200/mm3

35. Tornando a Ms O.J.
— Quale trattamento antitubercolare?
— Per quanto tempo?
— Cosa fare con la terapia antiretrovirale?

36. Tornando a Ms O.J.
— Quale trattamento antitubercolare?
— Per quanto tempo?
— Cosa fare con la terapia antiretrovirale?

37. Il trattamento della TB [in HIV]
Isoniazide"
Etambutolo"
0 1 " 2* " 3 "4 5 6 7 8 9"
mesi"
Fase iniziale " "Fase di mantenimento*"
*Se colture positive a 2 mesi ed escavazioni, prolungare la terapia a 9 mesi"
**Sostituire con rifabutina in caso di interazioni con la HAART"
Rifampicina**"
Pirazinamide"

38. Efficacia della terapia standard short course
— 423 casi di TB 1993-1996 (USA)
— Mortalità in trattamento 27% (HIV+) vs. 16% (altri)
— 280 pazienti (66%) hanno completato 6 mesi di
trattamento (17% HIV+, 45% HIV-, 38% HIV n.d.)
Sterling et al. AIDS 1999

39. Efficacia della terapia standard short course
— 375 casi di TB (Sud Africa)
Sterling et al. AIDS 1999

40. Efficacia della terapia standard short course
— 423 casi di TB 1993-1996 (USA)
— Mortalità in trattamento 27% (HIV+)
vs. 16% (HIV-/non noto)
— 280 pazienti (17% HIV+) hanno
completato 6 mesi di trattamento
Risultati:
- Tempo alla conversione del colturale
77 vs. 72 gg. (P=0.43)
- Simile rischio di relapse (P=0.38)
- Tempo al relapse 125 vs. 240 gg
(P=0.05)
— 375 casi di TB (Sud Africa)
— 50.7% HIV+
— Mortalità in trattamento
13,7% (HIV+) vs. 0,5% (HIV-)
6,4% 3,0%
HIV+ HIV-/unk
Sterling et al. AIDS 1999 Murray et al. AJRCCM 1999

41. Nessun vantaggio
5 vs. 4 farmaci in fase intensiva
%conversionecolturale
HREZ
HREZ + Levo
El Sadr et al. Clin Infect Dis 1998

42. Tornando a Ms O.J.
— Quale trattamento antitubercolare?
— Per quanto tempo?
— Cosa fare con la terapia antiretrovirale?

43. Efficacia della terapia standard short course
— 423 casi di TB 1993-1996 (USA)
— Mortalità in trattamento 27% (HIV+)
vs. 16% (HIV-/non noto)
— 280 pazienti (17% HIV+) hanno
completato 6 mesi di trattamento
Risultati:
- Tempo alla conversione del colturale
77 vs. 72 gg. (P=0.43)
- Simile rischio di relapse (P=0.38)
- Tempo al relapse 125 vs. 240 gg
(P=0.05)
— 375 casi di TB (Sud Africa)
— 50.7% HIV+
— Mortalità in trattamento
13,7% (HIV+) vs. 0,5% (HIV-)
6,4% 3,0%
HIV+ HIV-/unk
Sterling et al. AIDS 1999 Murray et al. AJRCCM 1999

44. Durata della terapia di mantenimento
El Sadr et al. Clin Infect Dis 1998
6 mesi
9 mesi
P=0.38

45. Utilità di prolungare la fase di mantenimento
resta dibattuta
Khan et al. Clin Infect Dis 2010

46. Tornando a Ms O.J.
— Quale trattamento antitubercolare?
— Per quanto tempo?
— Cosa fare con la terapia antiretrovirale?

47. Rifampicina e induzione enzimatica
Wilson et al. Nat Rev Drug Disc 2002
PXR, pregnane X receptor; RXR, retinoid X receptor; CYP, cytochrome P450

48. Effetto “multienzimatico” di rifampicina
— Induzione di: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1,
CYP2C19, CYP3A4
— Induzione di P-gp
— Induzione del metabolismo di fase II
Rifampicina, più che causare l’aumento
dell’espressione di un ridotto numero di enzimi,
induce una ampia gamma di modificazione del
pattern di espressione genica

49. Effetto di rifamicina sugli antiretrovirali
Farmaco + Rifampicina + Rifabutina
NRTI No interazioni significative No interazioni significative
Nevirapina â NVP 37%. Usare alternative. No interazioni significative
Efavirenz â EFV 26%. Dose? â RBT 38%. Aumentare dose RBT
Etravirina No dati. â attesa. -
Rilpivirina â Cmin 89% â Cmin 49%
Boosted PI
LPV/r
DRV/r
ATV/r
SQV/r
â LPV AUC 75%. ádose átox
No dati. â attesa.
â ATV Cmin 93%.
â SQVAUC 84%. áRTV átox
á RBT AUC 303%
á RBT 150%
á RBT AUC 205%
Enfuvirtide No interazioni significative No interazioni significative
Raltegravir â RAL Cmin 60%. Doppia dose?
RAL800 áAUC 27% âCmin 53%
No interazioni significative
Elvitegravir/cobicistat â EVG e COB attesa â EVG 67% áRBT-OH 625%
Dolutegravir â DTG. Doppia dose (x 2/die)? No interazioni significative
Maraviroc â MVC AUC 64%. Doppia dose? No interazioni significative

50. NVP vs. EFV assieme a rifampicina
— 1283 pazienti trattati con
TARV + rifampicina
— 209 con nevirapina, 1074
con efavirenz
— Trattamento con NVP
assoiciato ad aumento di
2.9 (95%CI 1.8-4.7) volte
del rischio di fallimento
virologico
Incremento di dosaggio di
NVP a 600 mg associato
ad á tossicità
Sterling et al. AIDS 1999 Boulle et al. JAMA 2008

51. Raltegravir + rifampicina
— ART naive con TB. Trattamento HREZ(2)HR(4)
— EFV 600 mg vs RAL 400 vs RAL 800
— Cured/Completed = 88% vs 90% vs 88%
Grinsztein et al. IAC 2012

52. Rifampicina vs. Rifabutina
RHZE+TDF/FTC+EFV v. RbHZE + TDF/FTC+LPV/r
— Nessuna differenza in termini di incremento dei CD4
(123 vs. 120 cell/mm3)
— Nessuna differenza in termini di decremento di HIV-
RNA (1.9 vs 2.1 log)
Matteelli et al. CROI 2013
EFV (49 pz) RBT (47 pz) p
Successo terapeutico TB 31 (63%) 26 (55%) 0.41
Effetti collaterali gravi 5 (10%) 8 (17%) 0.38
Persi al follow-up 9 (18%) 12 (25%) 0.55
Decessi 2 (4%) 2 (4%) 1.0

53. Opzioni terapeutiche
— Con rifampicina
¡ EFV 600/800 mg
¡ 4 NRTI
¡ RAL 800 mg?
¡ DTG 50 mg x 2?
— Con rifabutina
¡ EFV (aumentare dose di rifabutina a 450-600 mg)
¡ PI/r (ridurre dose di rifabutina 3/settimana)
¡ RAL o DTG
¡ MVC

54. Trattamento di TB/HIV: messaggi chiave
— Timing della terapia antiretrovirale
— Trattamento standard
2HRZ(E) + 4HR
— Prolungare la fase di mantenimento non migliora la
sopravvivenza (ma mancano studi in era HAART)
— L’aggiunta di un 5° farmaco non accelera la
negativizzazione
— Possibili reazioni paradosse
— Attenzione alle interazioni

55. Com’è andata a finire
— Trattata per 6 mesi con RbtHZE(2)+RbH(4)
Controllo TAC dopo 6 mesi di trattamento
— Regredita la tumefazione del muscolo pettorale
destro con estensione intercostale e coinvolgimento
dello spazio epipleurico.

56. Risposta al trattamento antiretrovirale
1
10
100
1000
10000
100000
1000000
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
HIV-RNA(copie/ml)
CD4+(cellule/mm3)
CD4 HIV-RNA
<20 cp/ml

58. Management della IRIS
— Accertarsi che sia effettivamente una IRIS (MDR?
Aderenza? Altre infezioni opportunisitche?)
— Drenaggio chirurgico
— FANS
— Terapia steroidea con riduzione progressiva in 4-6
settimane