5. - An*corps monoclonaux et dérivés
- Modula*on des voies de signalisa*on : Inhibiteurs de kinases…
- Biosimilaires
- Autogreffe de cellules souches hématopoïé*ques (CSH)
-Thérapie génique
- Autres (CAR-T cells, microbiote…)
Autres biothérapies
Grandes avancées mais coût +++
6. Immunoglobulines IV (IgG) à doses immuno-modulatrices
Mécanismes d’action :
Saturation des R Fcg sur les ç phagocytaires
Anti FcgR IIb
Anti-idiotype
Anti-cytokines
Modulation du système du complément
Armes thérapeutiques: Inflammation/Autoimmunité
Biothérapies
B
AutoAc
An#-idio
Cytokines
FcgRIIb
AutoAc
Mf
13. Rituximab (Mabthera)
PTI, AHAI, syndrome d’EVAN’s
Polyarthrite rhumatoïde
Vascularite à ANCA: Wegener, Polyangéite Microscopique
Cryoglobulinémie de type II et III : IgM monoclonale anS-Fcg (IgG)
IgM polyclonales anS-Fcg (IgG)
PTT (Rituximab et échanges plamaSques)
Syndrome de Dévic, certaines formes de SEP
LED avec aeinte rénale….
IndicaOons? pas toujours prévisibles
Rituximab : IV : 1000 mg 1 à 2 perfusions à 15j d’intervalle)
Ss-cutané?
14. A part
Syndrome Hyper IgG4
S. De Mikulicz, organomégalie, atteinte rénale
Cholangite et pancréatite autoimmunes
Fibrose rétropéritonéale,
Pseudo-tumeur inflammatoire de l’orbite
Allergies
Plasmocytes IgG4, éosinophilie
Fibrose+++
15. Mécanisme d’acOon : déplé*on B par a/ ADCC (NK, macrophages), b/ ac*va*on
du complément (CDC, apoptose), c/down-modula*on du BCR
Limite : N’agit pas sur les plasmocytes :
pb si AC produits par des plasmocytes à longue durée de vie
(d’où sans doute l’échec primaire dans certains PTI)
Rituximab: mécanismes d’acOon
Mais pourquoi Lymphopénie globale (T…), neutropénie, LEMP, Pneumocystose ?
Aren*on réac*va*on HBV
16. TNFa
Source : Cytokine inflammatoire produite / monocytes/macrophages +++.
Accessoirement / T CD4+, NK, PNN, Mastocytes, Eosinophiles, neurones
Formes membranaire et soluble
Actions: Inflammation, fièvre, cachexie, action anti-tumorale et anti-virale, Induction IL1, IL6
TNF-R1
TNF-R2
18. AnO-TNF a
Pas toujours prévisibles
Polyarthrite Rhumatoïde
Spondylarthropathie
Rhuma*sme psoriasique
MICI (Crohn, RCH)
Maladie de Verneuil
Sarcoidose
Maladie de Wegener ±
Rota*on des an*-TNFa
19. Contre-indication si cancer dans les 5 dernières années
si infection évolutive
si grossesse (faut contraception)
Dépistage tuberculose
Pas de vaccins vivants atténués
Vaccination anti-grippale et anti-pneumocoque
Pas de chirurgie (2-4 semaines selon l’anti-TNF)
Précautions
20. Hétérogénéité des maladies
Polymorphisme FcgR
Ciné*que d’élimina*on de l’ Ac monoclonal
Appari*on d’an*corps an*-mAb (risque ↓ si associa*on à MTX ?=
Jouer sur la glycosylaOon
Causes échecs
23. Fibroblastes, ç endothéliales, macrophages ç épithéliales, kéra*nocytes
IL-6 IL-8 PG-E2 pep*des an*-microbiens
G-CSF Gro-a
GM-CSF CCL20
IL1-b MCP-1
TGF-b
TNF-a
Th17
IL-23
IL-17/IL22
Voie impliquée dans la physiopathologie du psoriasis,
de la spondylarthrite ankylosante (enthésite)
des MICI
PR, SEP, asthme, lupus, rejet de greffe, activité anti-tumorale
Stat3, NF-kB
RoR-gt
ostéoblastes
24. Axe IL-17/ IL-23
Famille IL-17 (CTLA-8): IL17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E (IL25) IL-17F.
Récepteurs : IL-17RA, RB, RC, RD et RE
Cellules endothéliales, lymphocytes B et T périphériques, fibroblastes, poumons,
monocytes, ç stromales de la moelle osseuse
26. Secukinumab (Cosentyx), mAb IgG1κ humain an*-IL17A, sous-cut
Intérêt Psoriasis
Rhuma*sme psoriasique
Spondylarthrite ankylosante
Polyarthtrire rhumatoïde
mais…..effet paradoxal au niveau intes*nal
(cas de MICI sous Secukinumab)
27. Ixékizumab (TALTZ) IgG4 anti-IL17A et A/F
Brodalumab (Kuntheum)anti-IL17 RA
Bimekizumab Anti-IL-17 A et F
Anti-IL-17 nanoantibodies (e.g. MSB0010841)
Inhibiteurs anti IL-17/TNF-α (e.g. ABT-122, COVA322). Fynomers lie des cibles avec la
même affinité et spécificité que les Ac. Fusion génétique de fynomers à des Ac →
production d’Ac bi-specifiques : anti-TNF et anti-IL-17A (FynomAb®)
Nouveaux an*-IL17
28. Sous cutané ou IV (induc*on : 1 perfusion 260-520 mg)
puis en sous-cutané (90 mg/8-12 semaines)
Psoriasis
Rhuma*sme psoriasique : seul en associa*on avec MTX
Maladie de Crohn : résistante aux an*-TNFa
Recto-colite hémorragique ? (en cours)
Spondylarthrite antkyosante (axiale): après échec/intolérance an*-TNFa,
an*-IL7 (Sécukinumab)
Uvéites antérieures et aphtose buccale (Behcet) (en cours)
C.I. Infec*on, cancer , grossesse
Ustekinumab (Stelara). An*-IL12/IL23 (sous-unité p40) , mAb humain.
29. Produit / monocytes-macrophages, mastocytes, PNN, lymphocytes B et T), fibroblastes
cellules endothéliales, kéra*nocytes, cellules mésangiales
Synthèse induite/IL1, IL2, TNF-a, IFN
inhibée / IL4, IL10, IL13
Concentra*ons physiologiques: 1-15 pg/ml
> 10000 pg/ml en post-prandial
IL6 régule - la survie + l’ac*va*on des ç endothéliales
des ç de l’immunité innée
- l’inflamma*on (puissant effet pro-inflammatoire)
- la réponse des lymphocytes NK,
B (différencia*on → plasmocytes),
T : ↑ Th17, ↓ T reg,
- la différencia*on des monocytes en macrophages, des ostéoclastes
- la produc*on des paqueres
- le métabolisme glucidique et lipidique
IL6
33. Castleman, Myélome, Waldenström, Néphropathie à IgA…..
Lupus : ↗ produc*on IL6 par les lymphocytes T et B
Expression d’IL6R sur les B des lupus en période ac*ve , surtout avec
néphropathie
↗ IL6
34. Inhibiteur de l’IL-6
Anti-IL6R: Tocilizumab (Roactemra): K broncho-pulmonaire, K ovaire
PR, Horton, PPR
An*-IL6 : Siltuximab (Sylvant): Castleman HIV - et HHV8 –
K prostate
K rein métastasé
Clazakizumab: PR, RhumaOsme psoriasique
Olokizumab : PR
Sarilumab and Sirukumab : PR
Sarilumab: mAb humain, IgG1
reconnaît IL6R soluble et membranaire
200 mg/ 2 semaines en SS-cutané
> Adalimumab en monothérapie (or à u*liser avec MTX)
Neutropénie, Thrombopénie, cytolyse, diarrhée, nausées
Dyslipidémie
Lupus? À évaluer
An*-IL6R :
38. Abatacept (Orencia) . Fusion Fc g 1 avec domaine extracellulaire de CTLA-4.
CTLA4
Attention:
- Pas d’association à Anakinra et aux anti-TNF
- Risque infectieux: abcès du foie
- Lymphoprolifération EBV +
Polyarthrite rhumatoïde
Perfusion S0, S2 puis/4 semaines
Ou injec*on sous-cutanée /semaine
39. CTLA4-Ig
Mécanismes d’ac-on
Inhibe l’interacOon CD80-86/CD28
AcOon sur les ç dendriOques
Induc*on de Indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO)
→ dégrada*on du tryptophane
→ inhibi*on et apoptose des lymphocytes T
InteracOon avec macrophages:
→ TGF-b → app de Treg
T effecteurs
→ produc*on de NO
43. BAFF/BLyS
BAFF/BLyS et TACI (50% d’homologie avec BAFF)
Maturation et survie des lymphocytes B, différenciation en plasmocytes
Absent sur les B mémoires
mAb anti-BlyS : Benlysta et LY 2127399 (anti-BLyS membranaire et soluble)
Peptibody : fusion Fc/peptide reconnaissant BLyS ou TACI
BAFF-R solubles (Briobacept) : Fusion Fc et domaine extracellulaire de BAFF-R
TACI soluble (Ataticept): Fusion Fc et domaine extracellulaire de TACI
44. BAFF/BLyS
1/ Lupus : manifestations cutanées, articulaires
rénales?
Formes sévères
Hypocomplémentémie, taux élevés d’anti-ADN
IV J0, J15 puis 1/mois
Efficacité modeste durable (plusieurs années?)
2/ Sjögren?
N.B. Polyarthrite rhumatoïde : inefficace
Belimumab: ↘ lymphocyte B
45. • Atacicept = an.-APRIL/Blys ds LED. Testé à 2 posologies (75 et 150
mg/sem en sous-cutané)↓ ac.vité de la maladie et des poussées sévères,
surtout chez pa.ents avec forte ac.vité clinique et sérologique (an.-ADN
et « C »).
• Belimumab = inhib de BLyS= efficace et bien toléré ds phase III. ↓ nbre
total des B, des plasmocytes, des Ig sériques.
BLYS
47. TYSABRI
Natalizumab= anti-α4β1 et a4b7. mAb humanisé. ½ vie 11-14j. 300 mg IV /4 sem ;
Crohn si échec d’infliximab. Seul ou en association à Infliximab (FDA mais pas encore UE)
SEP :
Faut au - 1 poussée dans les 12 derniers mois sous trait bien conduit par IFN-b
et ≥ 9 lésions hyperintenses en T2 à l’IRM
et ≥ 1 lésion rehaussée sous Gadolinium.
Parfois SEP récurrente sévère et d’évolution rapide.
Echec si pas de réponse à 6 mois.
Effets secondaires modérés et sévères. Malaises, nausées, urticaire, frissons, hypotension, bouffées vaso-motrices, anaphylaxie
Infections : Dont tuberculose, Infections opportunistes parfois fatales (VZV, HSV, cryptosporidies).
LEMP (JC virus) sans lymphopénie. SI association à un autre immunosuppresseur, si JC virus +, si durée > 24 mois? Attention si troubles cognitifs, conv…
IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) à l’arrêt du traitement (dans les 6 mois).
Afflux massif de cellules immunitaires. Plasmaphérèse, immuno-adsorption, corticoïdes
Infiltration perivasc /CD4 et CD20 ;
Infiltration du parenchyme /T CD8+, microglie
Dépôt IgG et « C
50. Pe0te molécule
Biothérapie
Poids moléculaire (Da) < 1000 > 1000
Structure chimique Petit composé organique Protéine
Localisation de la cible Intracellulaire Extracellulaire
Mécanisme d’action Inhibition d’un récepteur
ou d’une enzyme
Réduction
Voie d’administration Orale Parentérale
Distribution Variable Limitée au plasma et aux
liquides extracellulaires
Dégradation Métabolisme Protéolyse
Demi-vie plasmatique Courte Longue
Immunogénicité Non-immunogène Potentiellement
immunogène
Interactions
médicamenteuses
Possible Rare
Toxicité Toxicité spécifique liée aux
composants ou aux
métabolites
Toxicité médiée par les
récepteurs
Production Synthèse chimique Production biologique
Coût de production Variable Élevée
Génériques Identique Biosimilaire
Tableau I. Différence entre les petites molécules et les biothérapies [22]
Les différentes nouvelles molécules orales
54. CD79 a/b
BCR
ITAM
TCR
CD3
CMH
Cellule Présentatrice d’Antigène
Différents modes de signalisation par les récepteurs
Syk, ZAP70
Src (Lyn, Fyn, Lck)
P
P
P
Activité
enzymatique
-P
EGFR (Her…)
FGF-R
PDGF-R
c-Kit
Src
P
P
P
Kinases > 90
6O ass à R transmembranaire
55. - Phosphatases (SHP1, SHP2, SHIP…)
Mécanismes régulateurs des voies de signalisation
P
Tyr Ser
P
P
Stat5A
-Dominants Négatifs (Stat 3, 5, Ikaros…)
DN-Stat5A
COOH
SH2 TA
DBD
Coiled-coil
TD LD
NH2
TD Coiled-coil DBD LD SH2
Etat actif
(Homodimère)
Etat inactif
56. Mécanismes régulateurs des voies de signalisation
(suite)
-Intervention d’inhibiteurs : SOCS, PIAS, Pten, c-IAP, Smad7, JAK
PIas
SOCS
Stat
l’expression du récepteur initialement stimulé
l’expression de coactivateurs, de corépresseurs de FT
- Contrôle: sa propre expression (forme sauvage ou délètée)
DN
- Clivage : Protéasome
Bortezomib
c-Cbl
Ub
hTid1
57. PI3 Kinase / Akt RAS / MAP Kinase
Ras / Rac/cdck42
MEKKs (MKK1,2,3,4,5,6)
MEKs
1,3,4
1,2
6
ERK 1/2 JNK
P38
NF-kB, AP1 (c-Fos, junB…)
PDK
GSK3
FKRH
AKT
PP2A
PI-3 Kinase
PI (3,4) P2 P (3,4,5) P3
P110 P85
PKC
P70S6
(Ribosome)
NF-kB
-Cycle cellulaire (CyclineD1, P27kip1)
-C-Flip, Bcl2, BclxL, Bim, Bad, Caspases…
- NF-kB
-Mobilité, ≠ Fonctions
Rapamycine
Rac (cytosquelette)
Hémopathies Malignes: LNH, LLC, MDH, ≠ Leucémies
Tumeurs solides: K foie, côlon, pancréas, ovaires, Mélanome, T.papillaire de la Thyroïde…..
P
T
E
N
(Cowden), hamartomes, ≠ K Inhibiteur Farnesyl Transferase:
Tipifarnib (Zanestra), ionafarnib
Syk
R788
58. STAT5
Survie
bcl-XL,
a1
P
P
P
Cycle cellulaire
Cycline d1, d2, d3
JAK2
JAK2
Noyau
Transcription
des gènes cibles
de STAT5
STAT5
P
P
STAT5
P
STAT5
P
Autres
pim-1, cd25, osm, igf-1
LMC et autres syndromes myéloprolifératifs, LA (B, T,
NK), LNH, Mastocytose, ≠K solides (Sein, ORL…)
EPO, TPO, IL2, IL7
Voie Jak/Stat
p85
Btk
ERK
CrkL Shp-2
Hck
STAT5
P
59. Voie NF-kB
c- RelA
P65 (RelA)
P50 NF-kB1
P52 NF-kB2
RelB
P50/52 P65
P50 P65
P
IkB
IkB
Ser Ser
IKKa
Nemo
IKKb
IKKa IKKb
Hémopathies Malignes: LNH, MDH, Leucémies
Tumeurs solides: K Côlon, Sein, Foie…
62. Romiplostim (Amgen®)
AMG 531
= protéine de fusion
Analogue de TPO (peptibody)
Fc g 1- 2 domaines de liaison de TPO à son R
Fc ↑ ½ vie
1 Injection sous-cutanée /semaine
1 μg/kg -10 μg/kg
Per os
50 -75 mg/j
Eltrombopag/Revolad* (Novartis®)
Analogue non peptidique et non compétitif
de TPO (les 2 peuvent agir simultanément,
même si TPO ↗
TPO-r mimetics
65 % réponse
63. mAb anti-Fcγ-R
Anti Syk
FcϒRIIb soluble
mAb anti-D
mAb anti-CD44 Ab (Bivatuzimab)
Anti CD154
Anti BlyS (BAFF) ?
CTLA4 Ig
Perspectives
64. Thérapies ciblées et maladies autoimmunes et systémiques
Problème du coût
Exemple du PTI
Splénectomie : 5kε
Agonistes du récepteur de la TPO : 30 à 60 kε/an
67. Caplacizumab : Fab humanisé anti-facteur de Von Willebrand (domaine A1)
Prévient intéraction plaquettes/ Multimères vW
10 mg/ j en sous-cutanée + échanges plasmatiques
PTT acquis
↓ nbre d’échanges plasmatiques
↓ durée de la thrombopénie
Mais ↑ risque hémorragique
Rechute à l’arrêt → faut trait immunosuppresseur
Déficit acquis en ADAMTS13
68. Syndrome hémophagocytaire
Fièvre, hépatosplénomégalie, anémie +++ ( isolée ou dans le cadre d’une
bi ou pancytopénie), altérations de la biologie hépatique, fibrinogène N ou ↓, ↑ TG, ↑
ferritinémie.
Altération de la cytotoxicité
Formes primaires: perforine, rab27, Munc 13-14, Munc 18-3, syntaxine 11
XLP (SAP, X-IAP), Lyst (Chediak-Higashi)
Formes secondaires: infections +++ EBV, CMV, Adénovirus, parvovirus, VIH, leishmaniose,
mycobactéries, brucellose, salmonellose, bartonellose….
LNH, Maladie de Hodgkin,
Lupus, autres maladies autoimmunes surtout sous immunosuppresseurs
Corticoïdes, VP16, IgIV
Splénectomie
Anti-CD20 si charge virale EBV ou HHV8 élevée
Anti-interféron gamma
Anti-IL6?
69. Dupiumab = (DUPIXENT): Anti-IL4Ra (chaîne commune au R de l’IL4 et de ‘IL13)
= Atopie
ATOPIE
75. Tolérance orale
Identification de l’auto-antigène puis les peptides cibles dans une pathologie auto-
immune donnée
Les administrer par voie orale
chez sujets à risque
ou ayant déjà développé une maladie auto-immune
79. Autogreffe de cellules souches
But: administrer une dose létale d’un immunosuppresseur
Soit nettement > aux posologies usuelles
Recueil cellules CD34+
Réinjection au patient
80. Autogreffe cellules souches hématopoïétiques
Cytopénies autoimmunes
PTI
AHAI
Syndrome d’Evans
Lupus systémique
Sclérodermie systémique
SEP
Maladie de Crohn
Vascularites, myasthénie, polymyosite, polyarthrite rhumatoïde
Formes réfractaires de diverses maladie auto-immunes
81. Transplantation d’organe
Rein : lupus, maladie de Wegener…..
Foie : cholangite auto-immune primitive (cirrhose biliaire primitive)
Coeur
Poumon ou cœur/poumon : HTAP, fibrose pulmonaire
82. Récepteurs de cannabinoïdes
Récepteurs CB1 (SNC ++, extémités des nerfs périphériques, testicules, utérus, œil, rate,
vaisseau, endothélium, iléon adipocytes) et CB2 (cellules immunitaires : B, T, NK, éosino,
cellules dendritiques).
TTC et cannabinol
- ↑ sécrétion IL8
- ↓ sécrétion TNF-a, GM-CSF, INFg, IL-10
Apoptose des cellules dendritiques, de lymphocytes T
83. Dupiumab = (DUPIXENT): Anti-IL4Ra (chaîne commune au R de l’IL4 et de ‘IL13)
= Atopie
ATOPIE
Omalizumab : Anti-IgE
85. Lupus érythémateux disséminé
Femmes (90%), oestrogènes
Ultraviolets
Plus de 100 gènes de susceptibilité. Signature Interféron de type 1 (IFN 1)
Hétérogénéité +++ difficulté à évaluer les traitements
Diagnostic à scores (critères révisés de l’ACR)
Corticoïdes , Hydroxychloroquine (Plaquénil)
Endoxan, Imurel,
Methotrexate
Micophénolate Mofétil
86. Anti-TNF : non
Rituximab : LED avec atteinte rénal
Anti-INFa :
- Rontazilumab (phase II): décevant
- Sifalimumab (phase II): efficacité modeste
Belimumab (Benlysta): anti-BAFF
Anti-INF-R 1 (a, b, e, k, w)
- Anifrolumab IV (300-1000 mg/4 sem) vs placebo
+ Prednisone (Plaquénil, MTX, Azathioprine, microphénolate/mofétil)
Phase II (Atteintes SNC et rénale sévères)
Efficace si forte signature IFN
Lupus érythmateux diséminé
87. AINS
Corticoïdes ≤ 15 mg
Methotrexate p.o. ou sous cutané
Leflunomide (Arava)
(Infiltrations, synoviorthèse, synovectomie, kinésithérapie, ergothérapie….)
Biothérapies:
Anti-TNFa : Rotation au besoin
Anti-IL6 : Tocilizumab (Roactemra) : perfusion / 4 semaines (sous-cut bientôt)
Anti-CD20: Rituximab (Mabthera): si échec MTX et/ou autres biothérapies
S0 ou S0 et S2 /6 mois (max efficacité M3)
Abatacept (Orencia) : perfusion S0, S2 puis/4 semaines
ou sous-cutané /semaine
LY 212 7399 : anti-BAFF/BLyS
Sexe/génétique, environnement (tabac…)
Formation de follicules secondaires ectopiques (synoviale)
Inhibiteurs de Kinases
Polyarthrite Rhumatoïde
88. Psoriasis
Secukinumab (Cosentyx): IgG1 humain, anti-IL17A, 150-300 mg, IV ou S-Cut,
Réponse 81,6% à S12
Seul ou + MTX
Ixékizumab (TALTZ) IgG4 anti-IL17A et A/F (Sous-cut, 5-150 mg/sem): 82% Réponse
à S12
Brodalumab (Kuntheum)anti-IL17 RA
( IV : 700 mg
SS-cut: 140-280 mg/sem)
Réponse ↑ avec la posologie
85,9% avec 280 mg/ss cut à S12
Effets secondaires: nasopharyngite et autres inf des VAS, Céphalée, diarrhée
90. Anti-TNFa: réponse 60-70% . Rotation
Anti-IL7 A: Secukinumab (Cosentryx)
Anti-IL17 R: Ac humanisé, Sous-cut/ 2 semaines
Anti-IL12/23? (pas d’AMM)
Anti-CD20: Rituximab? Efficacité inconstante, modérée, surtout anti-TNFa naïfs
AINS,
Sulfasalazine,
MTX (si atteintes périphériques ou pour ↓ risque d’ADab : à discuter)
Infiltrations, kinésithérapie
Spondylarthrite ankylosante
Biothérapies
Score d’activité.
91. PDN
Cyclophosphamide : IV 0,6 g/m2 J1, J15, J30
puis 0,7 g/m2/3 semaines jusqu’à RC (en général 6 cycles en 3 mois)
(ou p.o. 2 mg/kg/j)
Relais par Aziathioprine 2 mg/kg/j (même efficacité que Cyclophosphamide): ≥ 18-24 mois
ou Méthotrexate 25 mg/semaine. RC maintenue dans 80% des cas. Mais rechute
dans 50% des cas à l’arrêt.
ou Microphénolate Mofétil.
Ig IV: 2 g/kg/mois (de préférence sur 4j, surtout si atteinte rénale).
Echanges plasmatiques: glomérulonéphrite extracapillaire.
Trimetroprime-sulfaméthoxazole
Rituximab +++
Anti-TNFa : Etanercept : Non.
Infliximab oui mais < Rituximab
Adalimumab épargne cortisonique
Maladie de Wegener
92. Sclérodermie
Anti-centromère, anti-Scl70 (anti-topoisomérase I), anti-RNA polymérase III.
< ou > 3 ans
Prednsisone (< 15 mg/j) dans formes précoces (< 3 ans)
HTA, Raynaud/ulcérations digitales, RGO, gastroparésie, pseudo-occlusion intestinale
HTAP
Crise rénale: HTA, protéinurie
Insuffisance rénale
Schizocytes, ↑LDH, ↓↓Haptoglobine,
↓Hb, ↑ réticulocytes
Dépistage
IEC à petites doses
93. Atteinte cutanée diffuse:
Anti-R cannabinoïdes
Atteinte pulmonaire:
PDN < 15 mg/j
Microphénolate/Mofétil
Cyclophosphamide IV si F grave d’emblée
Rituximab
Anti-fibrosant
Tocilizumab (anti-IL6R) si atteinte cutanée et pulmonaire (à évaluer)
Transplantation cardiaque
Transplantation pulmonaire
Transplantation cœur/poumons
Auto-greffe de cellules souches hématopoïétiques
Sclérodermie
