Sesión Clínica de Inmunología del CRAIC "Linfohistiocitosis hemofagocítica"

Dra. Ana Karen Chávez Ruiz
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica
Profesor Asesor: Dra. med. María del Carmen Zárate Hernández
Sesión Clínica de
Inmunología

Linfohistiocitosis
hemofagocítica
Dra. Chávez
CRAIC Mty

Introducción
La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) es un trastorno raro, potencialmente mortal que se caracteriza por
una activación de linfocitos T citotóxicos, células NK y macrófagos, lo que da lugar a una liberación
exagerada de citocinas y lesión multiorgánica inmunomediada.
Astigarraga, Itziar, et al. “Síndromes hemofagocíticos: la importancia del diagnóstico y tratamiento precoces.” Anales de Pediatría, vol. 89, no. 2, Elsevier BV, Aug. 2018, p. 124.e1-124.e8. Crossref, doi:10.1016/j.anpedi.2018.05.003
Ponnatt, Tanya Sajan et al. “Hemophagocytic Lymphohistiocytosis.” Archives of pathology & laboratory medicine vol. 146,4 (2022): 507-519. doi:10.5858/arpa.2020-0802-RA
La HLH no es una única enfermedad, sino un
síndrome clínico asociado a gran variedad de
causas subyacentes que conducen al mismo
fenotipo inflamatorio característico.
Tambien conocida como síndrome hemofagocítico
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Antecedentes
El primer caso de HLH fue
reportado en un niño por
Scott y Robb-Smith, quienes
describieron al niño con un
trastorno histiocítico
neoplásico.
La enfermedad se denominó
de manera inicial como
reticulosis medular
histiocítica.
La enfermedad fue
identificada como familiar
por Farquhar y Claireaux.
1952
1939
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Antecedentes
Durante mucho tiempo, la HLH se consideró un
trastorno puramente familiar que ocurría en la
población pediátrica.
La identificación de HLH adquirida y el efecto
de los desencadenantes inmunitarios en la
patogénesis de la enfermedad es reciente.
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Epidemiología
Edad media de aparición en niños de 1.8 años
La incidencia oscila entre 1 y 225 por cada 300,000
nacidos vivos y varía según la región geográfica.
Relación 1:1 entre ambos sexos.
La incidencia en adultos se estima en 1 de cada
2,000 ingresos en centros médicos terciarios.
Una revisión de múltiples cohortes sugiere una edad
media de presentación de ~50 años
MAS
MAS: síndrome de activación de macrófagos
Malinowska, Iwona, et al. “Hemophagocytic Syndrome in Children and Adults.” Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, vol. 62, no. 5, Springer Science and Business Media
LLC, 9 Feb. 2014, pp. 385–394. doi:10.1007/s00005-014-0274-1.
80% de los casos
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Clasificación de la HLH
Janka, Gritta E. “Hemophagocytic Syndromes.” Blood Reviews, vol. 21, no. 5, Elsevier BV, Sept. 2007, pp. 245–253. Crossref, doi:10.1016/j.blre.2007.05.001.
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HLH primaria (familiar)
• Causado por mutaciones genéticas heredadas por
patrón homocigoto o heterocigoto compuesto.
• Da lugar a mutaciones disruptivas que eliminan la
función por completo de células T citotóxicas y
células NK.
• La frecuencia de estas mutaciones
varía según las distintas etnias.
• En Norteamérica, las mutaciones
en PRF1 son las más comunes,
seguidas de UNC13D y STX11
Se asocia
con varios
trastornos de
inmunodeficiencia
• Se diagnostica durante el primer año de vida en el
70% al 80% de los casos.
• Sin embargo, el diagnóstico de HLH-F no puede
excluirse en un paciente con >1 año de edad.
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Mutaciones
genéticas
asociadas con
HLH
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HLH secundaria
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Astigarraga, Itziar, et al. “Síndromes hemofagocíticos: la importancia del diagnóstico y tratamiento precoces.” Anales de Pediatría, vol. 89, no. 2, Elsevier BV, Aug. 2018, p. 124.e1-124.e8. doi:10.1016/j.anpedi.2018.05.003.
Alvi, Saima, and Ahmed Naqvi. “Advances in the Diagnosis and Management of Haemophagocytic Lymphohistiocytosis: A Review of Literature; LymphoSign Journal, Journal Limited Partnership, 2 Feb. 2018. doi:10.14785/lymphosign-2017-0010.
Dicho proceso a menudo es precipitado por un desencadenante
infeccioso, que actúa sobre un sistema inmune disfuncional, ya
sea por un defecto primario/genético, o secundario a diferentes
enfermedades o tratamientos inmunomoduladores.
• Autoinmunes
• Autoinflamatorias
• Oncológicas
• Metabólicas
Fisiopatología
El defecto de la función citotóxica de
linfocitos CD8+ es crucial.
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Fisiopatología
de HLH
primaria
La eliminación deficiente de las células afectadas
estimula la presentación antigénica por parte de las CPA
y se perpetúa la activación linfocitaria-T.
La activación sostenida e incontrolada de estos linfocitos
(productores ↑ IFN-y) tiene como consecuencia la
activación macrofágica, que a su vez producirá
hemofagocitosis y liberará citocinas inflamatorias
TNF-a, IFN-y, IL-6, IL-18, IL-12 que perpetúan la
presentación antigénica y activación T
Circulo vicioso inflamatorio
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Fisiopatología HLH secundaria
• Aún no se ha dilucidado por completo y
probablemente es multifactorial.
• Estudios realizados en pacientes adultos con
demuestran la presencia de un alelo único
mutado de algunos genes afectados en el
HLH-F, que no perjudican totalmente la
función de las proteínas afectadas.
• Mecanismos subyacentes de
hipercitocinemia → no estan claros.
HLH
adquirida
Desencadenantes
extrínsecos
(infecciones,
neoplasias o
autoinmunidad)
Mutaciones
genéticas
HLH-F: linfohistiocitosis hemofagocitica familiar
Activación
sostenida de los
receptores tipo Toll
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La función citotóxica suele evaluarse para el diagnóstico y suele estar disminuida o ausente, tanto en formas
primarias como secundarias.
Fisiopatología
• La diferencia es que en las formas primarias, el defecto de
citotoxicidad persiste en el tiempo incluso sin síntomas
clínicos de HLH.
• La gravedad se correlaciona con la función citotóxica residual.
• La intensidad de los síntomas puede variar según el defecto
genético, tipo de mutación, y agente secundario
desencadenante.
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Es un proceso de enfermedad
que está causado por una
constelación de
predisposiciones genéticas,
cambios en el estado
inmunológico y factores
desencadenantes, los cuales
dan lugar a una activación
sostenida de células CD8+
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Aspectos clínicos
Astigarraga, Itziar, et al. “Síndromes hemofagocíticos: la importancia del diagnóstico y tratamiento precoces.” Anales de Pediatría, vol. 89, no. 2, Elsevier BV, Aug. 2018, p. 124.e1-124.e8. Crossref, doi:10.1016/j.anpedi.2018.05.003.
Los signos clínicos iniciales de la HLH son los mismos que
los de cualquier proceso infeccioso grave.
Fiebre alta
prolongada
Pancitopenia y
hepatoesplenomegalia
Fallo multiorgánico
como afectación
hepática, pulmonar,
SNC
Ocasionalmente
síndrome de pérdida
capilar e
hipoalbuminemia
Hallazgos de laboratorio:
• Citopenias
• Coagulopatía
• Hipertrigliceridemia
• Hipofibrinogenemia
• Hipertransaminasemia
• Hiperferritinemia
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Aspectos clínicos
La HLH puede presentarse
con síntomas neurológicos
(infiltración del SNC por
macrófagos activados)
La clínica es similar a
la encefalitis.
LCR → pleocitosis de
mononucleares (meningitis
linfocitaria) o disociación
albúmino-citológica.
La afectación del SNC empeora de forma significativa el
pronóstico y puede producir secuelas permanentes.
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Aspectos clínicos
No todos los criterios diagnósticos se encuentran presentes inicialmente o en
la presentación neonatal.
La hemofagocitosis no es necesaria para el diagnóstico.
Es la progresión de la presentación de los criterios lo que debe
alertar al médico de una posible HLH.
La dificultad del diagnóstico reside en que es difícil distinguir entre la
activación macrofágica fisiológica que puede observarse en sepsis,
enfermedades malignas o autoinmunes/autoinflamatorias vs la activación
patológica que define la HLH.
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Mecanismos productores de las manifestaciones clínicas y de laboratorio
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Diagnóstico
Lepe-Zúñiga, José Luis, et al. “Síndrome Hemofagocítico En Un Hospital de Especialidades Pediátrica. Subdiagnóstico y Sobrediagnóstico.” Revista Alergia México, vol. 67, no. 4, Colegio Mexicano de Inmunologia Clinica y Alergia, A. C., 12 Feb. 2021.
doi:10.29262/ram.v67i4.759.
Los estudios inmunológicos y genéticos son importantes,
especialmente para diagnosticar las formas familiares.
En niños fuera del periodo neonatal, la fiebre y
esplenomegalia estan presentes en el 90-100% de los
casos.
Ferritina >10,000 ug/l en niños, 90% de sensibilidad y
96% de especificidad)
Hemofagocitosis en MO al inicio se observa solamente en 30-
40% de los casos y aumenta al 80-90% con la progresión de la
enfermedad.
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Algoritmo diagnóstico
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Diagnóstico diferencial
Fiebre de origen
desconocido
Falla hepática aguda o
hepatitis con coagulopatía
(30% presentan aumento
de transaminasas >100 U/l)
Sepsis con falla
multiorgánica
Meningitis o encefalitis
linfocitaria con lesio-
nes focales en SNC
Periodo neonatal formas
aisladas de afección SNC o
insuficiencia hepática
fulminante, que simulan
enfermedad metabólica.
• Uno de los mayores retos del HLH es su diagnóstico, dado que los signos y síntomas iniciales son poco específicos.
• El espectro clínico obliga a incluirlo en el diagnóstico diferencial.
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Imunodeficiencias
primarias asociadas
con HLH
Faitelson, Yoram, and Eyal Grunebaum. “Hemophagocytic
Lymphohistiocytosis and Primary Immune Deficiency Disorders.” Clinical
Immunology, vol. 155, no. 1, Elsevier BV, Nov. 2014, pp. 118–125.
doi:10.1016/j.clim.2014.09.008.
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Imunodeficiencias primarias asociadas con HLH
• La identificación de mutaciones en el gen que codifica para la perforina entre pacientes con HLH
familiar tipo 2 avanzó significativamente la comprensión de la patogenia de esta condición.
• Los linfocitos de los pacientes demuestran una actividad citotóxica defectuosa.
Disfunción citotóxica aislada mediada por gránulos de las células T y NK
Destaca el papel crucial de la citotoxicidad mediada por gránulos de las
células NK y T → disminución de la expression de la respuesta inmunitaria.
Faitelson, Yoram, and Eyal Grunebaum. “Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Primary Immune Deficiency Disorders.” Clinical Immunology, vol. 155, no. 1, Elsevier BV, Nov. 2014, pp. 118–125. doi:10.1016/j.clim.2014.09.008.
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• Las mutaciones en otros genes importantes para el cebado y la fusion de los gránulos citotóxicos.
• UNC13D (codificado MUNC13-4)
• STX11 (sintaxina 11)
• STXBP2 (proteína de unión a sintaxina 2)
Disfunción citotóxica aislada mediada por gránulos de las células T y NK
Los productos de estos genes permiten el acoplamiento de vesículas
citolíticas y la fusión con la membrana plasmática de la célula
secretora, contribuyendo a la regulación de las actividades
citotóxicas de los linfocitos
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• Este grupo engloba a los pacientes con albinismo oculo-cutáneo parcial e inmunodeficiencia:
• Chediak-Higashi
• Griscelli tipo 2
• Hermansky-Pudlak tipo 2
Fallo primario de la biogénesis, función y tráfico de los lisosomas secretores
Estos trastornos afectan a los
lisosomas secretores de los
melanocitos, placas y
neutrófilos, además de las
células T y NK.
Los pacientes pueden sufrir
trastornos de la pigmentación,
hemorragias, neutropenia y
defectos en los linfocitos.
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• Causado por un defecto en el gen regulador del tráfico lisosomal
(LYST/CHS1), situado en el cromosoma 1q42.1-q42.2.
• Se hipotetiza que el LYST determina el tamaño de los lisosomas
(gigantes) y regula el tráfico y la exocitosis de los lisosomas.
• El riesgo de HLH en Chediak-Higashi se estima en un 85%.
Chediak-Higashi
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• Causado por una mutación en el gen RAB27A que codifica para una pequeña
GTPasa importante para la fusion vesicular, el tráfico y el acoplamiento en la
membrana plasmática.
• RAB27A también está afectado por Munc13-4 → los pacientes con mutaciones
en cualquiera de estos genes comparten muchas características inmunológicas.
Griscelli tipo 2
Se caracteriza por el desarrollo de HLH en el primer año de
vida, un evento también conocido como "fase acelerada".
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• Causado por mutaciones en el gen AP3B1 que codifica para una
subunidad del complejo de la proteína adaptadora AP-3.
• Este complejo dirige el tráfico postraducción de las proteínas
intraluminales desde el aparato de Golgi al lisosoma.
• Sin un complejo AP-3, el tráfico de proteínas a los lisosomas en los
melanocitos, plaquetas, neutrófilos, células T citotóxicas y células NK se
ve afectada de manera grave.
Hermansky-Pudlak tipo 2
La carga de péptidos en el MHC de
clase II en las CPA depende del
complejo AP-3 → puede deteriorar
aún más la función inmunitaria.
Dra. Chávez
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• Pocos pacientes con Hermansky-Pudlak tipo 2 desarrollan HLH.
• Una posible explicación de las diferencias en el riesgo de HLH y desenlace entre Chediak-Higashi y Griscelli tipo 2
vs Hermansky-Pudlak es que los defectos más graves en el gen AP3B1 son incompatibles con la vida.
En Hermansky-Pudlak el TCMH preventivo
no se recomienda universalmente vs
Chediak-Higashi y Griscelli tipo 2.
Bajo riesgo de HLH
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• Se considera una de las principales
característica clínicas junto con la
hipogammaglobulinemia y la
malignidad.
• Característica única del XLP→ muy
alta vulnerabilidad a la infección por el
VEB.
Defectos hereditarios de las células T
XLP-1
•Causado por defectos en el gen
SH2D1A que codifica la molécula
de activación linfocitaria de
activación de linfocitos (SAP).
•SAP→ ausencia provoca el
desplazamiento de las células
NK y CD8 hacia una respuesta
inhibitoria
•HLH más grave y mortal
•VEB → descencadenante (+)
común
XLP-2
•Causada por defectos en el gen
BIRC4, que codifica la proteína
inhibidor de la apoptosis (XIAP).
•Se desconoce el mecanismo
•Más común HLH y más recaídas.
Síndrome linfoproliferativo ligado al X
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La activación
incontrolada de
macrófagos es una
característica de HLH,
sin embargo, ésta
ocurre en muchos
defectos hereditarios
de células T que no
están asociados con
anomalías de los
macrófagos.
Esto sugiere que la
función anormal de
las células T es un
factor importante en
el desarrollo de HLH.
HLH y MAS son
frecuentes entre
pacientes con
deficiencias
adquiridas de células
T secundarias al VIH o
pacientes que reciben
anticuerpos y
medicamentos que
suprimen a las células
T.
Es posible que la
deficiencia de células
T contribuya al
desarollo de HLH al
predisponer a
infecciones, como
EBV, CMV y muchos
otros, que
posteriormente
causan HLH.
MAS: síndrome de activación de macrófagos
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Sin embargo, es poco
frecuente que ocurra HLH
entre pacientes con SCID
"clásica" que carecen por
completo de células T y
que son altamente
susceptibles a las
infecciones.
Esto sugiere que se
requieren más factores:
falta desregulación
adecuada por células T.
Independientemente del
mecanismo, apreciando
que además de los
defectos en las células T
citotóxicas y los lisosomas,
muchas deficiencias de
células T y algunas
deficiencias de las células
B pueden causar HLH →
buscar la posibilidad de
IDPs entre los pacientes
con HLH o MAS.
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Imunodeficiencias primarias infrecuentes asociadas con HLH
Este abordaje debe iniciarse de
manera temprana, ya que la
HLH puede ser la forma de
presentación de la IDP.
Los pacientes con IDP que sufren de HLH a menudo tienen un resultados
desfavorables incluso después de tratamiento médico.
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Pruebas de laboratorio de inmunología
Técnicas basadas en citometría de flujo:
1. Tinción intracitoplasmática de perforina (cribado FHL2).
2. Ensayo de degranulación de CD107a (cribado FHL3-5 y
casos sin diagnóstico molecular).
3. Ensayo de citotoxicidad NK (evalúa el defecto global).
✓ Estos establecen las diferencias entre formas primarias y secundarias.
✓ Se observan patrones diferentes de activación y diferenciación de linfocitos
T y de los estudios de degranulación.
La combinación de las técnicas 1 + 2 es
superior al ensayo clásico de función NK.
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Tratamiento
✓ El objetivo general es la supresión y control de la hiperinflamación e hipercitocinemia y la eliminación de
células activadas e infectadas.
✓ En formas genéticas, el único tratamiento curativo es el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH)
para corregir el defecto de citotoxicidad.
Corticoesteroides
Dexametasona 10
mg/m2 formas 1°)
Metilprednisolona
(formas 2°)
Inmunosupresores
Citostáticos
Inmunomoduladores
Anticuerpos
monoclonales
Agentes anticitocinas
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Tratamiento
Canna, Scott W., and Rebecca A. Marsh. “Pediatric Hemophagocytic Lymphohistiocytosis.” Blood, vol. 135, no. 16, American Society of Hematology, 16 Apr. 2020, pp. 1332–1343. oi:10.1182/blood.2019000936.
• El tratamiento debe ajustarse a la gravedad clínica y
evolución.
• Hay formas muy graves de progresión fulminante que
requieren terapia específica y medidas de soporte intensivo de
forma empírica y urgente.
• Hay otros casos que son más leves o cursan de forma
recidivante y responden a tratamientos menos agresivos.
El tratamiento debe iniciarse tan pronto se reconozca el síndrome, con la advertencia de
que los esteroides o la quimioterapia no deben comenzar hasta después de evaluar la
presencia de malignidad.
Dra. Chávez
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Tratamiento
• Las decisiones terapéuticas son complejas porque muchos
pacientes presentan infecciones con gérmenes
identificados y se prioriza el tratamiento antimicrobiano
que resulta insuficiente para frenar la cascada
inflamatoria.
• Aunque parece contradictorio, se necesitan administrar
fármacos inmunosupresores para destruir las células
activadas.
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Tratamiento
Quimioterapéutico que inhibe la
topoisomerasa II.
Mecanismo terapéutico desconocido.
• Sin tratamiento, el pronóstico es muy malo → formas genéticas*
• La introducción del etopósido en los años 90 representó un importante
avance terapéutico.
• Destacan los resultados del protocolo HLH-94 (Histiocyte Society) basado en
la combinación de dexametasona, etopósido, ciclosporina-A y TPH en
pacientes con formas familiares, recidivantes o graves y persistentes.
✓ Mejora la supervivencia global (tasas a 5 años del 54%).
✓ Los resultados a largo plazo se mantienen, pero hasta el 22%
desarrollan secuelas neurológicas.
✓ En la actualidad se aconseja utilizar dicho protocolo.
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Tratamiento
Otros estudios han conseguido buenos
resultados con gammaglobulina
antitimocítica (ATG), alemtuzumab
(anticuerpo anti-CD52) y rituximab
(anticuerpo anti-CD20).
En formas refractarias se observa
respuesta con→ anakinra, alemtuzumab,
tocilizumab, etanercept o ruxolitinib.
Factores de mal pronóstico: afección neurológica y pleocitosis en LCR, cifras elevadas de bilirrubina
y ferritina al diagnóstico
Dra. Chávez
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Tratamiento
✓ En las formas 1° la terapia inicial es un puente hasta el trasplante: intenta conseguir la remisión y búsqueda de
donador.
✓ En formas 2°, la duración puede ser de pocos días o semanas si alcanza la remisión clínica, vigilando aparición de
recaídas posteriores.
✓ En formas recidivantes puede ser necesario reiniciar el tratamiento específico y considerar el trasplante.
La duración del tratamiento varía según la evolución y
respuesta.
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Tratamiento
En las formas familiares o primarias, el TPH alogénico se considera la única terapia curativa.
TPH también se recomienda en casos muy graves, progresivos y recidivantes o incluso en
hermanos asintomáticos con defectos moleculares confirmados.
En HLH 2° se deben evitar tratamientos prolongados y en formas graves asociadas a VEB puede
ser necesario etopósido o TPH.
En síndrome de activación macrofágica como tratamiento de primera línea se propone los
corticoides a dosis altas y ciclosporina, como segunda línea anakinra (inhibidor de interleukina-
1) y excepcionalmente se requiere etopósido.
Dra. Chávez
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Conclusiones
La HLH es una entidad con elevada mortalidad, reconocida con frecuencia en la edad pediátrica. Sin un
tratamiento correcto, el desenlace puede ser fatal.
Las posibles consecuencias en el retraso diagnóstico son una rápida progresión a fallo multiorgánico y de
afectacción a SNC.
Además de las anomalías en los gránulos citotóxicos y en los lisosomas, se han identificado IDPs entre los
pacientes que padecen HLH.
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Conclusiones
La HLH ocurre con poca frecuencia entre los pacientes con IDP, de manera particular en aquellos que
sufren de anormalidades que deterioran la función de las células T.
El pronóstico de los pacientes que padecen IDP y HLH es malo, lo que subraya la necesidad de un
diagnóstico clínico y genético rápido de la IDP, así como el inicio del tratamiento adecuado de HLH.
Dra. Chávez
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