Sesión Clínica de Inmunología del CRAIC "Deficiencias de la inmunidad innata"

1. Dra. Tania Gisela Delgado Guzmán
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica
Sesión Clínica de Inmunología
25 de noviembre
2022
Profesor Asesor: Dra. Med. Maria Del Carmen Zarate Hernandez

2. Deficiencias de la inmunidad
innata

3. Introducción
La inmunidad innata constituye la primera línea de defensa contra las infecciones.
Los componentes de la inmunidad innata están presentes en el organismo aún antes de
exponernos a los microorganismos infecciosos:
• Son rápidamente activados al detectar microorganismos en el cuerpo
• Respuestas inmunes innatas se desarrollan a mayor velocidad que las respuestas
adaptativas.
Solorio Gómez H, Lugo Reyes S.O., Espinosa Padilla S.E., et al. Manual de Inmunodeficiencias Primarias. Compedia. 2020
Dra. Delgado
CRAIC Mty

4. Principales funciones de inmunidad innata
•Reconocen estructuras moleculares típicas de microorganismos patógenos
•Distintas especies de microorganismos expresan diferentes PAMPs
•Moléculas microbianas reconocidas por el sistema inmune innato son
productos esenciales para la supervivencia de los microorganismos.
Patrones moleculares
asociados a
patógenos
• Reconocidos por el sistema inmune innato con el fin de
eliminar células dañadas e iniciar los procesos de
reparación tisular en el cuerpo
Patrones moleculares
asociados a daño celular
• Son utilizados por la inmunidad innata
• Se localizan en diferentes sitios celulares (membrana,
citoplasma)
Receptores de
patrones moleculares
Solorio Gómez H, Lugo Reyes S.O., Espinosa Padilla S.E., et al. Manual de Inmunodeficiencias Primarias. Compedia. 2020
PAMPs: Patrones Moleculares Asociados a Patógenos
Dra. Delgado
CRAIC Mty

5. Susceptibilidad a infecciones virales
Se está bajo el ataque de microbios invasores como los virus
• La forma en que el huésped humano detecta y responde a los virus invasores
determina el resultado de estas infecciones
La detección inicial de la infección por virus depende de la detección
de ácidos nucleicos virales, ADN o ARN
Detectados por el huésped mediante PRR
I y II
Los interferones tipo I y tipo III son poderosos agentes
antivirales ya que inducen la expresión de genes estimulados
por interferón (ISG)
• Actúan como factores de restricción virales directos,
estableciendo así el "estado antiviral" en las células
vecinas no infectadas. PRR:receptores de reconocimiento de patrones
Carty, Michael et al. “Detection of Viral Infections by Innate Immunity.” Biochemical pharmacology vol. 183 (2021): 114316. doi:10.1016/j.bcp.2020.114316
Dra. Delgado
CRAIC Mty

6. Susceptibilidad a infecciones virales
Varias inmunodeficiencias que predisponen a enfermedades virales graves se atribuyen
recientemente a defectos en la vía de transmisión de señales del interferón-receptor tipo Toll.
Asintómaticas
Manifestaciones clínicas
leves
Personas no
inmunodeprimidas
Debido a una
inmunodeficiencia
genética o una terapia
con medicamentos
inmunosupresores
Infecciones virales
pueden provocar una
enfermedad
potencialmente mortal.
Infecciones graves,
persistentes, recurrentes
o refractarias a la terapia
Personas
inmunocomprometidas
Causadas por virus de baja
virulencia que prevalecen en la
comunidad.
Carty, Michael et al. “Detection of Viral Infections by Innate Immunity.” Biochemical pharmacology vol. 183 (2021): 114316. doi:10.1016/j.bcp.2020.114316
Dra. Delgado
CRAIC Mty

7. Deficiencias de la inmunidad innata
La mayoría de los errores innatos de la inmunidad por defectos en la inmunidad innata predisponen
particularmente a infecciones por un solo grupo de microorganismos.
IDPs
inmunidad
innata
Defectos en la transmisión
de señales de receptores tipo
Toll (TLRs)
Defectos en la vía de
transmisión de señales del
factor nuclear-κB (NFκB)
Enfermedades con
susceptibilidad mendeliana a
infección por micobacterias
Enfermedades con
susceptibilidad a infecciones
por VPH
Candidiasis mucocutánea
crónica
• Deficiencias de células NK
• Defectos genéticos que
ocasionan asplenia funcional.
Solorio Gómez H, Lugo Reyes S.O., Espinosa Padilla S.E., et al. Manual de Inmunodeficiencias Primarias. Compedia. 2020
Dra. Delgado
CRAIC Mty

8. Clasificación
IUIS:Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas
Dra. Delgado
CRAIC Mty

9. A. Infecciones
Bacterianas y
Parasitarias
B. Infecciones
Virales y MSMD
Predisposición a
infecciones bacterianas
invasivas (piógenas)
Predisposición a
infecciones parasitarias y
fúngicas
Susceptibilidad
Mendeliana a
Enfermedades
Micobacterianas (MSMD)
Suceptibilidad a infecciones
virales
Bousfiha, Aziz, et al. "Human inborn errors of immunity: 2019 update of the IUIS
phenotypical classification." Journal of clinical immunology (2020): 1-16.
Defectos de la inmunidad innata
Dra. Delgado
CRAIC Mty

10. Deficiencias de IRAK4 y MyD88
Los receptores tipo Toll (TLR) son una familia de receptores de
reconocimiento de patrones.
• Median el reconocimiento:
• PAMPs
• Lipopolisacáridos de bacterias gramnegativas
• Ácidos lipoteicoicos de bacterias grampositivas
• Lipoproteínas bacterianas
• Flagelina
• Ácidos nucleicos microbianos
Activar las
MAPK y la vía
clásica NF-κB
Los TLR pueden desencadenar:
• Activación de respuestas de anticuerpos IgM, IgG e IgA
• Th1 y Th17 CD4+ y respuestas de células T CD8+
• Activan las vías de transducción de señales →
desencadenan una cascada inflamatoria
Akar-Ghibril, Nicole. “Defects of the Innate Immune System and Related Immune Deficiencies.” Clinical reviews in allergy & immunology vol. 63,1 (2022): 36-54. doi:10.1007/s12016-021-08885-y
TLR: Receptores tipo Toll
PAMPs: Patrones Moleculares Asociados a Patógenos
TIR: receptor Toll/IL-1
La vía clásica de TLR puede ser activada por todos
los TLR excepto TLR3
Dra. Delgado
CRAIC Mty

11. Deficiencias de IRAK4 y MyD88
• Alteraciones en la transmisión de señales de la vía canónica TIR
Deficiencia de IRAK4
• Autosómica recesiva
• Mutación en gen IRAK4 homocigoto o
heterocigoto compuesto
Deficiencia MyD88
• Autosómica recesiva
• Mutación en gen MyD88 homocigoto o
heterocigoto compuesto
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
TIR: receptor Toll/IL-1
La diferenciación mieloide (MyD) 88 es una proteína
adaptadora citosólica que se une a TLR e IL-1R a través de
un dominio TIR .
Dra. Delgado
CRAIC Mty

12. Manifestaciones clínicas
•Streptococus
pneumoniae
•Staphylococcus aureus
• Pseudomonas
aeruginosa
•.
Susceptibles a
enfermedad
neumocócica
Infecciones
bacterianas
graves y
recurrentes en la
infancia y la
primera infancia
Susceptibilidad
estrecha a las
infecciones
bacterianas
piógenas
invasivas
Infecciones del
tracto
respiratorio
superior y piel
La mayoría de los
pacientes sufren
su primera
infección
bacteriana antes
de los dos años.
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
Akar-Ghibril, Nicole. “Defects of the Innate Immune System and Related Immune Deficiencies.” Clinical reviews in allergy & immunology vol. 63,1 (2022): 36-54. doi:10.1007/s12016-021-08885-y
Las deficiencias de
MyD88 e IRAK-4 provocan
una alteración de la
inmunidad mediada por
TLR e IL1-R
Dra. Delgado
CRAIC Mty

13. Las infecciones bacterianas invasivas son:
• Meningitis, sepsis, artritis, osteomielitis y abscesos profundos de
órganos/tejidos internos
• Fiebre o niveles elevados de proteína C reactiva, se desarrollan
lentamente a pesar de la infección grave.
• Se notificó infección por BCG en un paciente con una mutación en
MyD88
• Retraso en la separación del cordón umbilical en pacientes con
deficiencia de IRAK-4
• Pacientes mejoran con la edad y hay pocas infecciones fuera de la
primera década en pacientes con estas deficiencias
Manifestaciones clínicas
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

14. Diagnóstico
• Abolición de todas las respuestas de TLR (excepto TLR3) y todas las respuestas de IL1R
(al menos IL-1β e IL18).
• Perfil de inmunoglobulinas: Normal, aunque se describe hipergammaglobulinemia.
• Respuestas normales de anticuerpos específicos a los antígenos proteicos
• Respuestas normales de células T y B específicas de antígeno, con tres
notables excepciones:
• Deterioro de la migración de neutrófilos
• Las células de la zona marginal B (IgM + IgD + CD27 +) están reducidas
• Respuestas de anticuerpos IgG e IgM específicos frente a neumococos
e isohemaglutininas están alteradas en hasta 50% de los pacientes
explorados
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
TLR: Receptores tipo Toll
Dra. Delgado
CRAIC Mty

15. Tratamiento
Inmunizaciones
• S. pneumoniae
• H. influenzae
• N.meningitidis
• Inmunoglobulina
G
• Profilaxis
antibiótica
durante toda la
vida
(Trimetroprim +
Sulfametoxazol y
Penicilina V)
Amtibiocoterapia
• Cuando se
sospeche una
infección
iniciarse de
forma rápida
• Fiebre o
marcadores
inflamatorios no
están elevados
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

16. A. Infecciones
Bacterianas y
Parasitarias
B. Infecciones
Virales y MSMD
Predisposición a
infecciones bacterianas
invasivas (piógenas)
Predisposición a
infecciones parasitarias y
fúngicas
Susceptibilidad
Mendeliana a
Enfermedades
Micobacterianas (MSMD)
Suceptibilidad a infecciones
virales
Bousfiha, Aziz, et al. "Human inborn errors of immunity: 2019 update of the IUIS
phenotypical classification." Journal of clinical immunology (2020): 1-16.
Defectos de la inmunidad innata
Dra. Delgado
CRAIC Mty

17. Candidiasis mucocutánea
La candidiasis mucocutánea crónica (CMC) describe un síndrome de infección
superficial crónica o recurrente de la piel, las uñas o las membranas mucosas por
especies de Candida, típicamente Candida albicans.
La CMC se limita a la enfermedad mucocutánea, pueden ocurrir infecciones
fúngicas invasivas.
• Asocia con varias inmunodeficiencias primarias y los defectos en la
inmunidad innata pueden predisponer a la candidiasis.
• Los pacientes con CMC (excepto por deficiencia de CARD9 ), rara vez o nunca
desarrollan una enfermedad fúngica invasiva.
Akar-Ghibril, Nicole. “Defects of the Innate Immune System and Related Immune Deficiencies.” Clinical reviews in allergy & immunology vol. 63,1 (2022): 36-54. doi:10.1007/s12016-021-08885-y
CMC: candidiasis mucocutánea crónica
Dra. Delgado
CRAIC Mty

18. Candidiasis mucocutánea
• Los receptores de reconocimiento de
patrones, como los receptores tipo Toll y los
receptores de lectina tipo C son necesarios
para la defensa antifúngica del huésped
• Dectina-1 y lectina tipo C: Reconocen los β-
glucanos en la porción interna de la pared
celular
• Emiten señales por medio de Syk2 y
CARD9
• Activa las respuestas de NF-κB, produce
citocinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6 e
IL-23) → Th17 esencial para la defensa
de patógenos antifúngicos
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
Syk2: Tirosina quinasa 2 del bazo
DC-SIGN: Molécula de adhesión intercelular específica de células dendríticas, no integrina de agarre 3
Dra. Delgado
CRAIC Mty

19. Candidiasis mucocutánea
En los últimos años, informan varias
mutaciones que afectan las vías
innatas y adaptativas de la
inmunidad fúngica, lo que confirma
y aumenta la comprensión de la
inmunidad fúngica
Sullivan, Kathleen E., and E. Richard Stiehm, eds. Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press, 2020.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

20. Candidiasis mucocutánea
• STAT1 codifica un factor de transcripción por medio
de los receptores de IFN.
• Tras la activación del receptor IFN:
• JAK fosforilan el receptor, lo que desencadena la
fosforilación de STAT1, que se dimeriza y se
traslada al núcleo, donde activa la transcripción
de genes inflamatorios.
• Más de 75 mutaciones diferentes en pacientes con
STAT1 GOF
• Familiares 61%
• Esporádicas 39%
STAT1 Ganancia-de-Función
Sullivan, Kathleen E., and E. Richard Stiehm, eds. Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press, 2020.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

21. Aumento de la actividad de STAT1
depende de la mutación específica
• Desfosforilación de STAT1 alterada
• Hipótesis de CMC: Aumento de la
actividad de STAT1 reduce la
transcripción dependiente de STAT3
• Afecta la proliferación del linaje
Th17 en respuesta a Candida
• Disminución de Th17 y Th22
Candidiasis mucocutánea
STAT1 Ganancia-de-Función
CMC: Candidiasis mucocutánea crónica
Sullivan, Kathleen E., and E. Richard Stiehm, eds. Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press, 2020.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

22. Manifestaciones clínicas
STAT1 GOF es la etiología genética más común de CMC (61%)
Cavidad oral (90%) Esófago (65%) Vulva/vagina (65%) Piel (65%) Uñas (60%)
Candidiasis esofágica es un factor de
riesgo para el desarrollo posterior de
estenosis y carcinoma de células
escamosas de esófago
Candida albicans es la especie causante en 95% de los
casos de CMC
STAT1 Ganancia-de-Función
Sullivan, Kathleen E., and E. Richard Stiehm, eds. Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press, 2020.
CMC: Candidiasis mucocutánea crónica
Dra. Delgado
CRAIC Mty

23. Manifestaciones clínicas
• Las infecciones fúngicas invasivas ocurren en un 10% de los pacientes.
• Neumonía fúngica: 2/3 de los pacientes
• Pneumocystis jirovecii, Aspergillus spp., Cryptococcus spp. y
Histoplasma spp
• La candidiasis sistémica sólo ocurre en pacientes con inmunosupresión o
cirugía gastrointestinal.
• Las mutaciones de STAT1 GOF predisponen a la enfermedad micótica invasiva
y de la mucosa.
• Las infecciones bacterianas ocurren en 74% de los pacientes (sinopulmonares y
cutáneas)
• Episodios recurrentes de neumonía bacteriana predisponen a bronquiectasias
que complican STAT1 GOF en 21% de los pacientes
STAT1 Ganancia-de-Función
Sullivan, Kathleen E., and E. Richard Stiehm, eds. Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press, 2020.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

24. Manifestaciones clínicas
Infecciones
micobacterias
BCG y tuberculosis
6%
Infecciones
virales
38%
Enfermedad
diseminada
1/3 casos
Virus del herpes,
molusco
contagioso y
verrugas.
1/3 de los pacietes con STAT1 GOF desarrollan una enfermedad
autoinmune.
• Enfermedad tiroidea autoinmune
• Diabetes tipo 1
• Deficiencia de la hormona del crecimiento
• Insuficiencia suprarrenal
• Vitiligo
• Alopecia
• Citopenias autoinmunes
• Hepatitis autoninmune
• Asma y eccema: 20%
• Aneurisma: 6% (intracraneales)
STAT1 Ganancia-de-Función
Sullivan, Kathleen E., and E. Richard Stiehm, eds. Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press, 2020.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

25. Anomalías inmunológicas
• Linfocitopenia absoluta (19%)
• Recuentos bajos de células B (19%)
• Linfocitopenia CD4 (28%) y linfocitopenia CD8 (16%)
• Th17 circulantes bajo en 75%
• Se observan recuentos bajos de células NK en un 25%.
• En 97% de los pacientes se observan niveles normales o
elevados de IgG en suero.
• Respuesta alterada a los antígenos proteicos relacionados
con la vacuna (23%)
STAT1 Ganancia-de-Función
Sullivan, Kathleen E., and E. Richard Stiehm, eds. Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press, 2020.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

26. STAT1 Ganancia-de-Función
• Aumento de la actividad de STAT1
• Citometría de flujo para medir la fosforilación de STAT1 (estimulación con IFN-
α o IFN- γ)
• Secuenciación genética
• Terapia con azol : resolución completa de CMC en 40% - 60% y los pacientes
restantes logran sólo una remisión parcial
• Resolución completa: infrecuente en pacientes que tienen afectación de piel o
uñas
• Recurrencia en 80% de los pacientes (profilaxis con azol a largo plazo)
• Inhibidores de JAK
• Trasplante de células madre hematopoyéticas no está claro
Sullivan, Kathleen E., and E. Richard Stiehm, eds. Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press, 2020.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

27. Deficiencia de CARD9
• La proteína 9 que contiene el dominio de reclutamiento de
caspasa (CARD9) es altamente expresada por monocitos,
macrófagos, células dendríticas y neutrófilos.
• La deficiencia de CARD9 está causada por mutaciones bialélicas
de LOF en CARD9
• Las mutaciones homocigotas se identifican en 80% de las
familias
• Mutaciones heterocigotas compuestas se observan en 20%.
• Las mutaciones más comunes, Q295X y Q289X, son
responsables de 50% de todos los casos notificados
Sullivan, Kathleen E., and E. Richard Stiehm, eds. Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press, 2020.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

28. Deficiencia de CARD9
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
• CARD9 es completamente penetrante en la cuarta o quinta década de la vida
• 40% edad adulta
• Infecciones mucosas y/o sistémicas causadas por hongos de determinados filos
Única IDP
predispuestos a
candiadisis
mucocutánea y
sistémica
Candida albicans es
la especie más
frecuente
SNC es el sitio más
común de
afectación seguido
del hueso
• La candidiasis del SNC a menudo se manifiesta con meningoencefalitis o
abscesos intracraneales, con hidrocefalia obstructiva o sin esta
Neutrófilos ausentes en el líquido
cefalorraquídeo, exudado del
absceso y las muestras de biopsia.
Sullivan, Kathleen E., and E. Richard Stiehm, eds. Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press, 2020.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

29. Deficiencia de CARD9
Dermatofitosis
• Dermatofitosis
profunda
• Linfadenitis
• Formación de fístulas
• Diseminación al SNC
• Trichophyton rubrum
y Trichophyton
violaceum fueron las
especies más
comunes.
Feohifomicosis
subcutánea
• Afectación en cara
• Biopsia: Inflamación
granulomatosa con
linfocitos y
eosinófilos dispersos
• Aspergilosis
extrapulmonar: 3
pacientes
• Afectación
intrabdomimal o
retroperitoneal: 3
pacientes
Sullivan, Kathleen E., and E. Richard Stiehm, eds. Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press, 2020.
Infectar los
tejidos
queratinizados
superficiales
que se
manifiestan
como tiña u
onicomicosis
Dra. Delgado
CRAIC Mty

30. • Hipereosinofilia (30%)
• Recuentos de neutrófilos, monocitos, T, B y NK en sangre periférica suelen ser
normales.
• Células Th17 discretamente reducidoas o normales
• Secuenciación de CARD9
Deficiencia de CARD9
• GM-CSF recombinante →resultados prometedores
• Tratamiento antifúngico de amplia cobertura (triazol y anfotericina B)
• Todos los pacientes con deficiencia de CARD9 que sobreviven a
infecciones sistémicas requieren profilaxis antimicótica de por vida a
menos que se realice con éxito un TCMH.
GM-CSF: Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
TCMH: trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas
Sullivan, Kathleen E., and E. Richard Stiehm, eds. Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press, 2020.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

31. A. Infecciones
Bacterianas y
Parasitarias
B. Infecciones
Virales y MSMD
Predisposición a
infecciones bacterianas
invasivas (piógenas)
Predisposición a
infecciones parasitarias y
fúngicas
Susceptibilidad
Mendeliana a
Enfermedades
Micobacterianas (MSMD)
Suceptibilidad a infecciones
virales
Bousfiha, Aziz, et al. "Human inborn errors of immunity: 2019 update of the IUIS
phenotypical classification." Journal of clinical immunology (2020): 1-16.
Defectos de la inmunidad innata
Dra. Delgado
CRAIC Mty

32. Susceptibilidad mendeliana a enfermedades micobacterianas (MSMD)
Noma, Kosuke et al. “Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases: state-of-the-art.” Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, S1198-743X(22)00143-4. 10 Mar. 2022,
doi:10.1016/j.cmi.2022.03.004
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
La susceptibilidad mendeliana a la enfermedad micobacteriana (MSMD) es una condición
hereditaria rara caracterizada:
• Predisposición selectiva a la enfermedad clínica causada por micobacterias débilmente
virulentas, como las vacunas del bacilo Calmette-Guerin (BCG)
• Micobacterias ambientales no tuberculosas
Sanos
• Comienza en la infancia, y de forma más rara en la adolescencia y
en la edad adulta.
• Infecciones localizadas hasta diseminadas
• Afecta a 1: 50,000 personas
• La primera etiología se descubrió en 1996
Dra. Delgado
CRAIC Mty

33. Susceptibilidad mendeliana a enfermedades micobacterianas (MSMD)
• Son vulnerables al Mycobacterium tuberculosis más
virulento.
• Alrededor de la mitad de ellos → enfermedad clínica
causada por Salmonella no tifoidea o de forma más rara
fiebre tifoidea.
• Formas leves de candidiasis mucocutánea crónica.
• El eje IL-12/IL-23/ISG15 e IFN-γ es fundamental para la
defensa del huésped contra la infección por micobacterias
Infecciones
causadas por
diversas bacterias
intramacrofágicas:
Listeriosis,
nocardiosis,
klebsiellosis
Candidiasis
fúngica,
histoplasmosis,
paracoccidioidomi
cosis,
coccidioidomicosis
Parásitos
(leishmaniasis,
toxoplasmosis)
Las anomalías en los componentes de este eje dan como resultado una producción deficiente
de IFN-γ y/o respuesta a IFN-γ.
Noma, Kosuke et al. “Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases: state-of-the-art.” Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, S1198-743X(22)00143-4. 10 Mar. 2022,
doi:10.1016/j.cmi.2022.03.004
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
ISG15: Gen 15 estimulado por interferón
Dra. Delgado
CRAIC Mty

34. Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
Estimula a las
células Th1 y NK
Dra. Delgado
CRAIC Mty

35. Mutación más frecuente
40%
Susceptibilidad mendeliana a enfermedades micobacterianas (MSMD)
IRF8:Factor regulador de interferón 8
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

36. MSMD aislada:
Predispoción selectiva a
una o más infecciones
micobacterianas y
relacionadas.
MSMD sindrómica:
Combinación del fenotipo
infeccioso de la
enfermedad
micobacteriana con
fenotipos clínicos
adicionales, fenotipos
infecciosos u otros
fenotipos.
Noma, Kosuke et al. “Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases: state-of-the-art.” Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, S1198-743X(22)00143-4. 10 Mar. 2022,
doi:10.1016/j.cmi.2022.03.004
18 genes
causantes
33 etiologías
genéticas
Dra. Delgado
CRAIC Mty

37. Susceptibilidad mendeliana a enfermedades micobacterianas (MSMD)
Manifestaciones clínicas
Infección localizada hasta
infección diseminada, con o sin
formación de granulomas.
• Inicio temprano antes de los 3 años
• Susceptibles a infecciones por micobacterias
graves de inicio temprano con una
formación de granulomas
pronfundos.(múltiples bacilos
acidorresistentes)
• Infecciones virales por CMV y el virus del
herpes humano 8 (HHV-8)
RC-IFNγR
•Infecciones micobacterianas más adelante en la
vida.
•Granulomas
•Responden bien a los antibióticos
antimicobacterianos
•Salmonolesis no tifoidea, histoplasmosis o
listeriosis o coccidiodes.
•Casos de osteomielitis
Deficiencias
parciales de
IFNγR
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
IFN-γR: Receptor a IFN-γ
RC-IFNγR: Recsiva completa
Dra. Delgado
CRAIC Mty

38. Susceptibilidad mendeliana a enfermedades micobacterianas (MSMD)
Frecuencia de osteomielitis es alta con deficiencia de IFN-γR1,
IFN-γR2 o STAT1→ la transmisión de señales de IFN-γ está
deteriorada.
Respuestas inmunitarias deterioradas a los virus con algunas
etiologías genéticas:
• Deficiencia de IFN-γR1
• Deficiencia de IFN-γR2
• Deficiencia de STAT1
• Deficiencia de NEMO
• Deficiencia de TYK2
• Deficiencia de ZNFX1
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
Noma, Kosuke et al. “Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases: state-of-the-art.” Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, S1198-743X(22)00143-4. 10 Mar. 2022,
doi:10.1016/j.cmi.2022.03.004
Dra. Delgado
CRAIC Mty

39. Susceptibilidad mendeliana a enfermedades micobacterianas (MSMD)
Deficiencia de IL-12Rβ1
• Similar a deficiencia DP-IFNγR pero la salmonelosis no
tifoidea es más frecuente (50%)
• Suceptibilidad a M. tuberculosis.
• Granulomas (multibacilares)
• Muy heterogénea puede ser desde la muerta temprana en
la infancia hasta pasar a la etapa adulta asintómatica
• Candidiasis mucocutánea recurrente o persistente.
• Leishmaniasis recurrente o toxoplasmosis
• Klebsiella pneumoniae
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
Noma, Kosuke et al. “Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases: state-of-the-art.” Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, S1198-743X(22)00143-4. 10 Mar. 2022,
doi:10.1016/j.cmi.2022.03.004
Se reporta en uno o dos pacientes infecciones por
Paraccocidiodes brasiliensis, Coccidiodes spp.,
Histoplasma spp. y Cryptococcus neoformans.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

40. Diagnóstico
• En las regiones del mundo donde la vacunación con BCG es de rutina, la enfermedad clínica
por BCG podría ser la primera y única característica de presentación.
• Abordaje inicial de error innato de la inmunidad
Diagnóstico de confirmación: Secuenciación genética
• La citometría de flujo →identifica IFNyR1, IFNyR2, STAT1, IL12Rβ1,
IL12Rβ2, IRF8
• Producción de citocinas: IFN-y e IL-12 post estimulación en sangre
entera o células mononucleares sanguíneas periféricas por citometría
de flujo o ELISA.
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
Noma, Kosuke et al. “Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases: state-of-the-art.” Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, S1198-743X(22)00143-4. 10 Mar. 2022,
doi:10.1016/j.cmi.2022.03.004
IRF8:Factor regulador de interferón 8
Dra. Delgado
CRAIC Mty

41. Tratamiento
Los pacientes con MSMD son refractarios al tratamiento estándar o presentan
infecciones recurrentes→ requiere una duración e intensidad prolongadas de la
terapia antimicobacteriana.
Los agentes antimicobacterianos de múltiples fármacos se usan para tratar las micobacterias según el
microorganismo causante y los síntomas.
IFN-γ
AD y AR
deficiencias
parciales de IFN-
γR1, AR
deficiencia parcial
de IFN-γR2, AR
deficiencia de IL-
12p40 y AR IL-
12Rb1 deficiencia
Trasplante de
células madre
hematopoyéticas
Única terapia
curativa y, es
necesario para la
supervivencia en
pacientes con
formas graves de
MSMD
Deficiencia completa
de IFN-γR1, IFN-γR2
o STAT1
Noma, Kosuke et al. “Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases: state-of-the-art.” Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, S1198-743X(22)00143-4. 10 Mar. 2022,
doi:10.1016/j.cmi.2022.03.004
Dra. Delgado
CRAIC Mty

42. Grupo 6. Defectos de la inmunidad innata
A. Infecciones
Bacterianas y
Parasitarias
B. Infecciones
Virales y MSMD
Predisposición a
infecciones bacterianas
invasivas (piógenas)
Predisposición a
infecciones parasitarias y
fúngicas
Susceptibilidad
Mendeliana a
Enfermedades
Micobacterianas (MSMD)
Suceptibilidad a infecciones
virales
Bousfiha, Aziz, et al. "Human inborn errors of immunity: 2019 update of the IUIS
phenotypical classification." Journal of clinical immunology (2020): 1-16.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

43. WHIM
El síndrome de verrugas, hipogammaglobulinemia,
infecciones y mielocataxis (WHIM) se debe a
mutaciones en los receptores de quimiocinas CXCR4 y
CXCR2
ARTS
YPOGAMMAGLOBULINEMIA
MMUNODEFICIENCY
YELOKATHEXIS
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

44. WHIM
• Neutropenia grave
• No pueden emigrar de la
medula ósea
• Las mutaciones de ganancia de función
autosómica dominante en CXCR4:
• Aumentan la capacidad de respuesta
de este receptor a CXCL12,
• Liberación retardada de neutrófilos
maduros de la médula ósea y,
posteriormente, a la neutropenia
periférica
Las mutaciones autosómicas recesivas de
pérdida de función en CXCR2 → asocian con
mielotaxia e infecciones recurrentes
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

45. WHIM
Verrugas
por VPH
Primera infancia
Verrucosis cutánea
extensa
Infecciones
bacterianas
recurrentes
desde la
infancia
Neumonía, sinusitis,
otitis, celulitis,
periodontitis y
abscesos
Tetratología
de Fallot
Linfomas de
células B
positivas
para VEB
Linfomas de células
T, carcinomas
vulvares, de células
basales y de células
escamosas orales
inducidos por el VPH
Riesgo de
cáncer es
30%
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

46. WHIM
¿Cuándo sospechar WHIM?
Cualquier paciente con verrugas, leucopenia,
neutropenia e hipogammaglobulinemia
Examen de médula
ósea
Hipercelularidad
mieloide con
anomalías
morfológicas
Apoptosis
(picnóticos,
núcleos
hipersegmentados
y múltiples
vacuolas
citoplasmáticas
pequeñas)
Neutropenia grave con recuento
absoluto <300/μL
La verificación de mutaciones de
enfermedad en CXCR4 confirma el
diagnóstico
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

47. WHIM
Plerixafor (antagonista de CXCR4)
• Demostró una mejoría en los recuentos absolutos
de linfocitos, monocitos y neutrófilos
• Disminución en la carga de verrugas y la
frecuencia de infección.
• Las verrugas suelen ser resistentes a la terapia
local.
• El alto riesgo de transformación maligna de las
verrugas genitales es motivo de preocupación y
requiere un seguimiento cuidadoso.
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

48. Epidermodisplasia verruciforme
Es un trastorno hereditario raro con una susceptibilidad
extremadamente aumentada a la infección por virus del
papiloma humano (VPH) que afecta la piel.
Desarrollo temprano de verrugas planas refractarias y
generalizadas y pitiriasis versicolor.
Hay susceptibilidad a β-VPH 3 en verrugas planas, a β-
VPH 5 en carcinomas.
Deficiencia de EVER1 y EVER2
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

49. Epidermodisplasia verruciforme
Mutaciones Manifestaciones clínicas Infancia Adultos
AD
Mutación los
genes EVER1
(TMC6) y EVER2
(TMC8)
Son propensos a un subconjunto de
VPH, pero no a otras infecciones
Existen 2 tipos de presentación
Verrugas planas benignas (VPH3 y 10)
comienzan durante infancia y primera
infancia.
Las lesiones comienzan en las zonas
expuestas al sol, son hipo o
hiperpigmentadas y pueden
generalizarse a la extremidades, cuello y
tronco.
Las membranas mucosas rara vez están
involucrados.
Las lesiones típicas son planas o
presentándose como máculas similares
a la pitiriasis versicolor.
Lesiones malignas verrugosas
(VPH5 y 8) localizadas casi siempre en
en áreas expuestas al sol que se desarrollan
en más de un tercio de los casos después de
la segunda década de la vida.
Lesiones que se convierten en malignidad
como queratosis actínicas y se localizan sobre
todo en la frente.
El cáncer se desarrolla de forma lenta y es,
sobre todo, localmente destructivo y con
extensión progresiva y metástasis que se
observaron en algunos pacientes
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

50. Epidermodisplasia verruciforme
Diagnóstico Tratamiento
• Identificar la presencia del VPH ( PCR o de
hibridación in situ), histopatología y cuadro
clínico.
• Análisis mutacional de los genes EVER1 o
EVER2
• No hay terapia definitiva, lesiones refractarias
al tratamiento convencional actual.
• No regresión completa de las lesiones
• Se ha usado: 5-fluorouracilo
• Imiquimod
• IFNα2a + retinoides
• Resección quirúrgica
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

51. Encefalitis por herpes simple
Este grupo de trastornos hereditarios conduce a transmisión de
señales TLR3 deteriorada y susceptibilidad a encefalitis por herpes
simple (HSE) en la infancia.
• TLR3 activa (TRAF3) por medio del interferón-β (TRIF) inductor del
adaptador que contiene el dominio TIR.
• TRAF3 luego conduce a la expresión de los factores reguladores de
interferón 3 y 7, lo que conduce a la transcripción de interferones de
tipo I.
• TLR3 expresa en el SNC, células epiteliales y dendríticas
Inducción dependiente de TLR3 de IFNs-α/β y
λ es necesaria para la inmunidad frente a la
infección del SNC por el virus del herpes
simple 1 (HSV-1) durante la infancia
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
TLR3: Receptor tipo Toll 3
TRAF3: Factor asociado al receptor TNF
Dra. Delgado
CRAIC Mty

52. Encefalitis por herpes simple
Deficiencias autosómicas recesivas y autosómicas dominantes de TLR3
Mutaciones en TRAF3
• TRIF/molécula adaptadora del receptor tipo Toll 1 (TICAM1)
• Cinasa de unión a TANK (TBK1)
• UNC93B1
• Asocian con la susceptibilidad a la encefalitis por herpes simple (HSE)
• Ocurre entre los 3 meses y los 6 años de edad.
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
TLR3: Receptor tipo Toll 3
TRAF3: Factor asociado al receptor TNF
Dra. Delgado
CRAIC Mty

53. Mutaciones Manifestaciones clínicas Diagnóstico Tratamiento
AD
AR
Mutación
de la vía
TLR3
Se puede presentar a cualquier edad.
Sobre todo con manifestaciones
clínica de encefalitis
• Sospecha clínica
• Sin alteración en el número
de células inmunológicas
• Respuesta deficiente de
algunas líneas celulares a la
estimulación de agonistas de
TLR3 (células T CD8, células
dendríticas y NK)
• Aciclovir
(pacientes con
alteración de la vía
dependiente de TLR3)
• IFNα recombinante
(pacientes con
deficiencias de TLR3,
UNC93B, TRAF3, TRIF,
TBK1 e IRF3 durante el
episodio agudo de EHS).
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
Dra. Delgado
CRAIC Mty

54. Conclusiones
Los trastornos del sistema inmunitario innato son un subconjunto importante
de las inmunodeficiencias primarias
Los defectos inmunitarios innatos pueden generar susceptibilidad a
infecciones bacterianas, virales y fúngicas.
Es indispensable la identificación y el abordaje temprano de las
inmunodeficiencias para mejorar el pronóstico y evolución de estos
pacientes.
Dra. Delgado
CRAIC Mty