29. Cuartiles de TTR individuales y tasa de eventos en la cohorte tratada con warfarina (n=6022) Compuesto = combinación de ACV, embolia sistémica, IAM, embolia pulmonar, muerte y hemorragia mayor TTR = Time in Therapeutic Range

33. Trombina como blanco único de acción Via Intrínseca Via Extrínseca Via Común final

35. Warfarina en prevención de ACV Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009. Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation Metaanálisis de ACV isquémico o Embolismo Sistémico Warfarina vs placebo Warfarina vs W baja dosis W vs ASA Warf vs ASA + clopidogrel Warfarina vs ximelagatran 0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.0 Favorece a Warfarina Favorece al Comparador

36. DABIGATRAN

39. ¿Cuán rápidamente es un paciente anticoagulado? La curva temporal de aPTT es paralela a las curvas de concentración-tiempo de dabigatrán en plasma, esto indica un rápido comienzo de la acción (entre 0,5 y 2 h) Stangier Clin Pharmacokinet 2008;47:285-295 0 200 400 600 800 1000 1200 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 0.0 0.8 1.6 2.4 3.2 Dabigatrán total Prolongación aPTT Concentración plasmática de dabigatrán (ng/ml) Prolongación del aPTT (veces)

43. Farmacocinética previsible El incremento proporcional a la dosis de la C max y el AUC indican farmacocinética lineal dentro de un amplio rango de dosificación La dosis habitual para la prevención de la TEV es de 220 mg 1 vez/día (150 mg 1v/día en pacientes mayores de 75 años o con alteraciones renales moderadas – Cl Cr 30-50ml/min) Después de una dosis única En estado de equilibrio Stangier J.: Clin Pharmacokinet 2008:47:285-295 Dosis de dabigatrán etexilato (mg) Dosis de dabigatrán etexilato (mg)

67. RELY en perspectiva Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009. Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation Metaanálisis de ACV isquémico o Embolismo Sistémico Warfarina vs placebo Warfarina vs W baja dosis W vs ASA Warf vs ASA + clopidogrel Warfarina vs ximelagatran Warf. vs dabigatran 110 /150 bid 0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.0 Favorece a Warfarina Favorece al Comparador

68. Desenlace 1rio: ACV o Embolia sistémica D 110 mg D 150 mg warfarina D 110 mg vs. Warfarina D 150 mg vs. Warfarina TTR por centro Tasa anual Tasa anual Tasa anual RR IC 95% P* RR IC 95% P Todos los pacientes 1,5% 1,1 % 1,7 % 0,91 0,74-1,11 0,34 0,66 0,53-0,82 <0,001 <56,9% 1,9% 1,1% 1,7% 1,1 0,73-1,6 0,61 0,39-0,96 56,9- 65,4% 1,6% 1,1% 2,2% 0,74 0,51-1,1 0,48 0,32-0,74 65,4%- 72,4% 1,4% 1,1% 1,4% 1,0 0,65-1,5 0,76 0,48-1,21 >72,4% 1,3% 1,3% 1,4% 0,88 0,57-1,4 0,88 0,57-1,37 P int. 0,27* 0,41* *P evaluada mediante un enfoque multivariable, con TTR por centro como variable continua.

69. Hemorragia intracraneal D 110 mg D 150 mg warfarina D 110 mg vs. Warfarina D 150 mg vs. Warfarina TTR por centro Tasa anual Tasa anual Tasa anual RR IC 95% P* RR IC 95% P Todos los pacientes 0,23% 0,30 % 0,74% 0,31 0,20-0,47 <0,001 0,40 0,27-0,60 <0,001 <56,9% 0,28% 0,31% 0,50% 0,56 0,23-1,3 0,62 0,27-1,4 56,9- 65,4% 0,27% 0,40% 1,0% 0,25 0,12-0,55 0,38 0,19-0,74 65,4%- 72,4% 0,13% 0,27% 0,60% 0,22 0,07-0,65 0,44 0,19-1,0 >72,4% 0,24% 0,23% 0,77% 0,31 0,13-0,73 0,30 0,13-0,71 P int. 0,51 0,68

71. RECOMENDACIÓN CLASE I: Beneficio muy superior al riesgo NIVEL DE EVIDENCIA B: Basado en un estudio clínico de alta calidad metodológica

74. The new ESC guidelines further differentiated the stroke risk and added a bleeding risk stratification CHADS 2 CHA 2 DS 2 -VASc HAS-BLED Note: 1) Prior myocardial infarction, peripheral artery disease, aortic plaque Source: ESC Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation, European Heart Journal 2010 Stroke Risk Factor Score C ongestive Heart Failure 1 H ypertension 1 A ge (> 75 years) 1 D iabetes 1 Prior S troke / TIA 2 Max Score 6 Stroke Risk Factor Score C ongestive Heart Failure / LV Dysfunction 1 H ypertension 1 A ge ( > 75 years) 2 D iabetes 1 Prior S troke / TIA / thrombo-embolism 2 V ascular Disease 1 1 A ge 65-74 1 S ex C ategory (female) 1 Max Score 9 Bleeding Risk Factor Score H ypertension 1 A bnormal renal or liver function (1 pt. each) 1 or 2 S troke 1 B leeding 1 L abile INRs 1 E lderly (age > 65 years) 1 D rugs or alcohol (1pt. each) 1 or 2 Max Score 9