Revisión de Amiloidosis 2016

1. AMILOIDOSIS
Jorge Huaringa Marcelo, MD, MSc(c).
Medicina Interna. Pab. 2 - II
Maestria en Ciencias de Investigación Epidemiológica
Universidad Nacional Mayor de San Marcos
Hospital Nacional Arzobispo Loayza

2. Historia
• Nicolaes Fonteyn: 1639 reportó el primer caso
• Rudolph Virchow en 1854 fue el primero en usar el termino
Amiloide: cambios amorfos y hialinos en los tejidos cuya reacción a
la tinción con yodo era similar al almidón
• Bennhold introdujó la tinción de Rojo de Congo en 1922
• En 1927 Diwry y Florkin describieron la característica birefringente
verde cuando el amiloide es visto con luz polarizada
• Cohen y Calkins detectan la naturaleza fibrilar del amiloide por ME
en 1959

3. Amiloidosis: Definición
• Es un grupo de enfermedades que son causadas por un
deposito extracelular de varias proteínas mal plegadas que
llevan a la disfunción de órganos
• Depósitos amiloides están compuestos de proteínas
fibrilares que producen la birrefringencia verde cuando
son teñidos con rojo de Congo y visto con luz polarizada
• Proteínas o péptidos pierden su plegamiento fisiológico y
adquieren la habilidad para agregarse en fibrillas y crear
depósitos intersticiales insolubles

6. Amiloidosis
• La amiloidosis puede ser hereditaria o adquirida
• Secundaria o Primaria
• Localizada o Sistémica
• Letal o asintomática
• La clasificación es en función de la proteína precursora
• Existen más de 30 proteínas que se han identificado que
forman amiloide

7. Proteínas fibrilares amiloides y sus precursores

10. Proteína Amiloide
A.- Componente Proteíco Variable
• Todas las proteínas amiloides están compuestas de fibrillas
mal plegadas, rígidas con un diámetro 7.5 – 10 nm
• Núcleo común de cadenas B anti-paralela (menos fc.
paralela B) que forma laminas.
• Existe algún grado de variación estructural entre las
fibrillas de las diferentes proteínas

11. Proteína Amiloide
B.- Proteína Amiloide P Sérica (SAP)
• Unido a todos los tipos de fibrillas amiloides vía una
interacción calcio dependiente
• Presenta en todos los depósitos amiloides
• Protege a las fibrillas de la proteólisis
C.- Glicosaminoglicanos (GAG)
• Heparan sulfato: acelera la transición de la proteína
amiloide del estado nativo al estado plegado y acelera la
tasa de formación fibrilar amiloide

12. Factores determinantes de Amiloidosis
1. Aumento patológico y sostenido de la concentración de
alguna proteína
2. Presencia de una proteína inestable, inherentemente
amiloidogénica con una propensión a un mal
plegamiento y agregarse
3. Remodelación proteolítica de una proteína
4. Edad avanzada
5. Factores genéticos y ambientales

14. Patogénesis
• Precursor proteico con propensión intrínseca a un mal
plegamiento que llega a ser evidente con la edad
• Proteína mutada adquirida - hereditaria
• Remodelado proteolítico del precursor proteíco
• Interacción con la matrix extracelular
• Deposito extracelular resulta en infiltración y aumento de
volumen que llega a perdida de función progresiva
• Efectos tóxicos de los oligómeros (agregados intermedios
no fibrilares)

18. Tropismo de Órgano
Proteínas amiloides pueden depositarse en cualquier órgano.
Existen factores que determinarían el lugar del depósito:
• Concentración local de proteínas
• Interacciones con el colágeno
• Glicosaminoglicanos específicos de cada tejido
• pH
• Enzimas proteolíticas locales especificas
• Receptores Celulares
• Características físico-químicas de las proteínas

19. Mecanismo de Daño de Órgano
• No bien estudiado
• Deposito amiloide causa disrupción de la arquitectura e
interfiere con la función normal del órgano
• Los oligómeros pre-fibrilares pueden ser tóxicos

20. Epidemiología
• La Forma AL es la más frecuente, la forma AA es frecuente en
países subdesarrollados (32%)
• Incidencia de 5 – 12 casos por millón de personas año
• Edad media 5 a 6 década
• AL (67%), AA (12%), ATTR (6%), AB2M (2%)
• Sobrevida AL es 6 – 12 m, 3 – 4 años en AA y 10 años en ATTR
• AL es más frecuente en hombre y AA en mujeres
• 4% de las biopsias renales, 1.6% de los pacientes diálisis

21. Epidemiología
• El 2% de las discrasias de cel B desarrollan amiloidosis
• La carga clonal de Cel B suele ser pequeña
• La progresión de gamapatía monoclonal a mieloma es rara
• El tiempo entre la aparición de la enfermedad
inflamatoria y el desarrollo de AA es variable. Media 17
años
• AB2M ocurre en diálisis, luego de 6 a 10 años
• El compromiso cardiaco es la causa líder de morbi-
mortalidad en amiloidosis (AL y ATTR)

22. Clínica de la Amiloidosis
• Clínica es altamente variable y poco característica de alguna entidad
en particular
• La más sintomática suele ser la Amiloidosis AL
• El compromiso cardiaco es más frecuente en AL y ATTR
• El compromiso renal es más frecuente en AA, AL, AFib, ALet2,
AApoA1
• Es raro el no compromiso renal en pacientes con AA
• En ALys se caracteriza por compromiso renal y hepático
• El compromiso neuropático es axonal y de fibras pequeñas y
grandes, característico de AL
• STC es casi exclusivo de AL

24. Formas de presentación clínica: Alta
sospecha y búsqueda de Amiloidosis
• Proteinuria/Sx nefrótico con albuminuria más que
proteinuria de Bence Jones
• Neuropatía periférica o autonómica
• Falla cardiaca diastólica
• EEG con bajo voltaje
• Síndrome de Túnel del Carpo recurrente
• Macroglosia + Purpura periorbitaria (AL)
• Historia Familiar

25. Enfoque y Manejo de la Amiloidosis
1. Biopsia de órgano comprometido
2. Búsqueda de deposito amiloide sistémico
3. Caracterización del tipo de amiloide
4. Evaluar el desorden subyacente
5. Evaluar la severidad y compromiso de órganos
6. Determinar el estadiaje y riesgo
7. Tratamiento y monitoreo del mismo

26. Diagnóstico de Amiloidosis
• Biopsia de grasa del TCSC, rectal, glándulas salivales
• Biopsia de órgano afectado sólo si las anteriores han salido
negativo debido al alto riesgo de sangrado del órgano
• Birrefringencia verde luego de la tinción con Rojo de Congo
y visto con luz polarizada: Gold Standard para confirmar
depósito amiloide

27. Caracterización del tipo de Amiloide
• Confirmar el tipo de fibrilla amiloide: IHQ es el método más
usado
• IHQ su valor pronóstico es muy alto en AA y ATTR, pero los
resultados no son definitivos en casos de AL
• Microscopia inmunoelectrónica marcada con oro anti-proteína
fibrilar es muy sensible
• Espectrometría de masas es el Gold Standard para determinar
el tipo de fibrilla
• Secuenciación de genes es necesario para etiologías
hereditarias

29. Evaluar el desorden subyacente
• Evaluar/identificar el desorden de células plasmáticas
subyacente en AL
• Proteinograma electroforético - inmunofijación en sangre y
orina
• Medición de las cadenas ligeras libres en suero
• Detectar la proteína monoclonal
• Cadena ligera Lambda es 4 veces más frecuente que Kappa
• En pacientes con AA es necesario identificar la enfermedad
inflamatoria, incluyendo secuenciación de genes para FPM
cuando la causa de AA sea oscura

30. Evaluar la severidad y compromiso de
órganos
Tiene valor pronóstico y permite estratificar el riesgo de cada paciente
• Ecocardiografía: engrosamiento pancardiaco + EKG con bajo voltaje
(característico de amiloidosis cardiaca)
• RMN cardiaca con contraste y de equilibrio
• Escintigrafía componente SAP: hígado, riñón, bazo, glándulas
adrenales, huesos. No para compromiso cardiaco
• Escintigrafía con SPECT facilita la localización
• Tc-DPD/PYP para diferenciar entre compromiso cardiaco por
transtiretina vs AL en paciente ancianos con MGUS y amiloidosis
cardiaca
• Otros métodos de búsqueda de radionucleotidos

33. Determinar el estadiaje y el riesgo
• El pronóstico es influenciado por la extensión del daño de
órgano
• El compromiso cardiaco es especialmente importante en AL
• Existe un estadiaje en función de biomarcadores (BNP o
NT-proBNP, troponina I y T
• Existe otro estadiaje para compromiso renal
• Además en pacientes con AL es importante conocer el nivel
de cadenas ligeras en suero, el nivel de plasmocitos en MO

37. Amiloidosis AL

38. Amiloidosis: AL
• Es el tipo de amiloidosis más frecuente en todo el mundo
• Se caracteriza por el deposito extracelular de cadenas
ligeras que son producidas por una población clonal de
células plasmáticas
• El compromiso cardiovascular marca el pronóstico
• La morbi-mortalidad ha disminuido en los últimos años
• El tiempo de vida media luego del diagnóstico es 3 años

41. Formas de presentación inicial: AL
• Proteinuria/Sx nefrótico con albuminuria más que
proteinuria de Bence Jones
• Neuropatía periférica o autonómica
• Falla cardiaca diastólica
• EEG con bajo voltaje
• Síndrome de Túnel del Carpo recurrente
• Monitoreo de MGUS (proteinuria y biomarcadores
cardiacos)

42. Manifestaciones Clínicas: AL
I.- Renal
• Disfunción renal en > 60%
• Proteinuria: Sx nefrótico es lo característico
• 16% se presentan como ERC – 5

43. Manifestaciones Clínicas: AL
II.- Cardiovascular
• El 75% tiene compromiso cardiaco a la presentación
• Al inicio se encuentra preservada el apice
• 1/3 se presentan como falla cardiaca descompensada
• El compromiso miocárdico es el principal determinante del
pronóstico
• Troponinas, NT-proBNP y BNP: predictores de sobrevida
• RMN: patrón de realce tradio subendocardico o un realce difuso
luego del gadolineo. RMN con equilibrio permite la cuantificación
de la fracción de volumen intersticial miocardico

44. Manifestaciones Clínicas: AL
III.- Digestivo
• Hepatomegalia en el 50%
• Función hepática suele estar conservada con un leve aumento de FA y
GGT. Hiperbilirrubinemia es inusual pero es asociada a mal pronóstico
(sobrevida 4 meses)
• Disturbios de la motilidad(neuropatía autonómica)
• Hemorragia digestiva
• Diarrea, Malabsorción, perforación, obstrucción
• Macroglosia 10-20%, lesiones bulosas, vesículas y úlceras. Xerostomía
• Dispepsia, disfagia debido a una dismotilidad esofágica. Llenura precoz

45. Manifestaciones Clínicas: AL
IV.- Neuropatía
• Polineuropatía sensitiva (al inicio alteración de la
temperatura) luego déficit motor: 10 – 20%
• Síndrome de túnel del carpo: 20%
• Neuropatía autonómica que lleva a hipotensión
ortostática, impotencia y disturbios gastrointestinales

46. Manifestaciones Clínicas: AL
V.- Piel
• El compromiso es común. Hematomas espontáneos o con trauma
mínimo
VI.- Hematológico
• Tendencia a producir sangrado
• Déficit del factor X, IX. Aumento de fibrinólisis
VII.- Musculoesquelético
• Artritis poliarticular aguda, artritis asimétrica afectando hombro y
cadera
• Infiltración de la articulación glenohumeral y alrededor de las
partes blandas

54. Amiloidosis AL
• Escintigrafía de SAP en una paciente mujer de 60
años con amiloidosis sistémica AL.
• Se evidencia aumento de la captación a nivel
hepático, esplénico, renal y médula ósea
• Captación menor en las parótidas, nasofaringe y
estómago

55. Tratamiento de Amiloidosis AL

64. • Amiloidosis se asocia a hemorragia
• Factores heterogéneos y dependen del tipo de amiloidosis y del
patrón de órgano envuelto
• Amiloidosis AL se asocia a deficiencias de factores de
coagulación, hiperfibrinolisis y disfunción plaquetaria
• En pacientes con otros tipos de amiloidosis, los defectos
hemostáticos adquiridos son raros
• Angiopatía amiloide incrementa la fragilidad de los vasos y
altera la vasoconstricción
• Ruptura de órganos sólidos por deposito de amiloide ha sido
reportado

66. Amiloidosis AA

67. Amiloidosis AA
• Incidencia de 2 casos por millón de habitantes
• Es la amiloidosis que complica una enfermedad
inflamatoria crónica
• Se caracteriza por depósitos fibrilares de fragmentos de
proteína sérica amiloide A (SAA)
• La causa más frecuente de AA es la AR, PCJ,
espondiloartropatías. EEI, etc. En países subdesarrollados
son las infecciones crónicas las causas más frecuentes
• El órgano más frecuente afectado es el riñón (80%)

71. Manifestaciones Clínicas: AA
• Compromiso renal es la más frecuente
• Proteinuria 95%, síndrome nefrótico 50%, ERC-5: 16%
• Esplenomegalia suele ser frecuente
• Otros órganos comprometidos: glándulas suprarrenales
pero sin insuficiencia suprerrenal, hígado (23%) y TGI
como diarrea es lo más frecuente
• Compromiso cardiaco y neuropático es raro

79. Amiloidosis Cardiaca
• Amiloidosis AL y ATTR son los que más afectan al corazón
• AL constituye el 70% de los casos de amiloidosis cardiaca
• ATTRw es más prevalente en la población adulta mayor y en hombres x10, es de mejor
pronóstico que la AL
• Amiloidosis cardiaca aislada es rara. Menos del 5% de AL se presentan como
amiloidosis cardiaca aislada
• Cardiomiopatía restrictiva
• Engrosamiento del VI y una discordancia con el voltaje: sospechar
• BNP, NT pro BNP y troponinas son marcadores sensibles de compromiso cardiaco y
predictores de pronóstico
• Polineuropatía + fenotipo tipo CMH: sugestivo de ATTR
• Compromiso cardiaco a en AL marca el pronóstico

80. • Biopsia cardiaca de un paciente con
amiloidosis cardiaca por transtiretina
• A: depositos amorfos entre los miocitos. B:
IHQ detección de la transtiretina. C:
Tinción de tioflavina: depositos amiloides

82. Subtipos de Amiloidosis que afectan al corazón

86. Algoritmo Diagnóstico en Amiloidosis Cardiaca

89. • Tc-99m Scintigrafía ósea metilene
difosfonato. Paciente con 31 años con
amiloidosis ATTR.
• Aumento de la recaptación en el corazón
y partes blandas.
• La captación muscular está disminuida

94. Diagnóstico
• Descubrieron el
RNA interferencia
como un
mecanismo
natural
• RNA de doble
cadena
(interferencia) se
une a un modelo
de secuencia
especifica de
RNAm y regula la
traducción