DƯỢC LÝ ĐẠI CƯƠNG.pdf

1. 2/23/2021 DƯỢC LÝ ĐẠI CƯƠNG 1 ĐH NGUYỄN TẤT THÀNH KHOA Y BỘ MÔN DƯỢC LÝ LỊCH SỬ DƯỢC LÝ HỌC Người xưa cho rằng bệnh: • Tác động của ma quỷ • Sự trừng phạt của Thượng đế  Điều trị bệnh: Sản phẩm tự nhiên Các nghi thức tôn giáo LỊCH SỬ DƯỢC LÝ HỌC Giai đoạn cổ đại • Người cổ đại đã nổ lực trong nhiều lĩnh vực để tìm kiếm các hợp chất tự nhiên có tính chất chữa bệnh  Mở rộng việc sử dụng cây cỏ, động vật và khoáng chất chữa bệnh LỊCH SỬ DƯỢC LÝ HỌC • Ebers papyrus (Ai cập-TK16 TCN) – Bia, nhựa thông, thuốc phiện – Chì, muối, đá nghiền (khoáng sản) – Máu thằn lằn, răng heo rừng, mỡ ngỗng…  Được sử dụng để chữa bệnh

2. 2/23/2021 LỊCH SỬ DƯỢC LÝ HỌC •Trung Hoa cổ đại cũng có các bằng chứng nổ lực chữa trị bệnh bằng cách dùng các sản phẩm có nguồn gốc tự nhiên –Sách Pen Tsao (Great Herbal ) 40 quyển – ghi chép mô tả vài ngàn đơn thuốc Pen Tsao LỊCH SỬ DƯỢC LÝ HỌC Theo thời gian, người ta biết được các sản phẩm tự nhiên có khả năng chữa bệnh LỊCH SỬ DƯỢC LÝ HỌC • Theo thời gian, khi có nhiều nghiên cứu chi tiết hơn về bệnh học  các tiếp cận khoa học gia tăng để chiết các chất trong các sản phẩm tự nhiên Đầu TK 19, morphin đã được chiết ra từ cây thuốc phiện, Papaver somniferum LỊCH SỬ DƯỢC LÝ HỌC • Theo thời gian, khi có nhiều nghiên cứu chi tiết hơn về bệnh học  các tiếp cận khoa học gia tăng để chiết các chất trong các sản phẩm tự nhiên Quinin chiết từ cây thanh hao hoa vàng Artemisia annua L.

3. 2/23/2021 LỊCH SỬ DƯỢC LÝ HỌC • Theo thời gian, khi có nhiều nghiên cứu chi tiết hơn về bệnh học  các tiếp cận khoa học gia tăng để chiết các chất trong các sản phẩm tự nhiên •Cây Mao địa hoàng màu tím, Digitalis purpurea, một trong 20 dược liệu trong một bài thuốc cổ truyền điều trị phù vào thế kỷ 18 ở Anh •Glycoside digitalis được chiết xuất từ lá của cây này dùng làm thuốc điều trị suy tim LỊCH SỬ DƯỢC LÝ HỌC • 1897, Felix Hoffman, nhà hóa học của công ty "Farbenfabrikin vorm. Freidr. Bayer and Co." đã tổng hợp acetylsalicylic acid • 01.02.1899, Aspirin® đã được đăng ký thương mại • 06.03.1899, đăng ký bản quyền ở Berlin và Aspirin sử dụng rộng rãi trên khắp thế giới LỊCH SỬ DƯỢC LÝ HỌC • Thời kỳ hiện đại – Những tiến bộ trong hóa học và sinh lý Khai sinh ra ngành Dược lý học hiện đại (nửa sau TK 19) ĐỊNH NGHĨA DƯỢC LÝ HỌC •Dược lý học là môn học nghiên cứu các chất tương tác với các cơ quan sống thông qua các quá trình hóa học: –Gắn với các phân tử điều hòa –Hoạt hóa –Ức chế •Ứng dụng trị liệu: –Khoa học nghiên cứu các chất được sử dụng để phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị

4. 2/23/2021 ĐỊNH NGHĨA DƯỢC LÝ HỌC • Dược động học - Pharmacokinetics • Dược lực học - Pharmacodynamics ĐỊNH NGHĨA DƯỢC LÝ HỌC Thuốc đưa vào cơ thể Nồng độ thuốc trong hệ tuần hoàn Nồng độ thuốc tại nơi tác động Tác động dược lý Đáp ứng lâm sàng Hiệu quả Độc tính Phân bố ở các mô Chuyển hóa, thải trừ HẤP THU PHÂN BỐ CHUYỂN HÓA-THẢI TRỪ DƯỢC ĐỘNG HỌC DƯỢC LỰC HỌC DƯỢC ĐỘNG HỌC ĐẠI CƯƠNG GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC DƯỢC ĐỘNG HỌC (Pharmacokinetics) Pharmacokinetics = Pharmakon:“thuốc” + Kinetikos: “chuyển vận”  Nghiên cứu tác động của cơ thể đối với thuốc Hấp thu Phân bố Chuyển hóa Thải trừ

5. 2/23/2021 GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC DƯỢC LỰC HỌC (Pharmacodynamic)  Nghiên cứu tác động của thuốc lên cơ thể  Cơ chế tác động  Tác dụng phụ - tác động bất lợi  Lợi ích lâm sàng - ứng dụng lâm sàng Cơ thể Dược lực học Dược động học Tác động dược lý  Hấp thu  Phân bố  Chuyển hóa  Thải trừ GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC Số phận của thuốc trong cơ thể (tác động của cơ thể đối với thuốc) HẤP THU THUỐC HẤP THU MÀNG TẾ BÀO • Lớp phospholipid kép • Dịch lỏng, linh động • Thấm nước, phân tử nhỏ (4Ao – 40Ao)  200-20000

6. 2/23/2021 HẤP THU • KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG – Khuếch tán trong môi trường nước – Khuếch tán qua lớp lipid kép – Khuếch tán qua khoảng hở giữa các tế bào • KHUẾCH TÁN THUẬN LỢI – Không cần năng lượng, theo khuynh độ nồng độ • VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG – Cần năng lượng  Ngược khuynh độ nồng độ – Vai trò quan trọng trong thu nhận và đào thải • Vận chuyển chủ động chính yếu Gắn với sự thủy phân ATP  họ ABC (ATP-binding cassette) • Vận chuyển chủ động thứ yếu Họ SLC (solute carrier transporter) HẤP THU KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG • Tính chất màng và thuốc • Khuynh độ nồng độ • Không cần năng lượng Khuếch tán trong môi trường nước • Mô kẻ, bào tương, nội mô… • Khuếch tán qua lỗ (pore) • Mao mạch não, tinh hoàn: không có dạng pore Khuếch tán qua lớp lipid: O2, CO2 Khuếch tán qua lỗ (pore): H2O Khuếch tán nhờ chất mang: glucose Tuân theo định luật Fick: Thông lượng F(Flux) = (C1-C2)x ệ í ệ ố ấ ề à ô ườ ấ (Số phân tử/đv thời gian) HẤP THU KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG • Khuếch tán qua lớp lipid – Tính tan trong lipid – Mức độ ion hóa (acid yếu, kiềm yếu) – Hệ số phân chia lipid – nước – pH của môi trường – Tuân theo phương trình Henderson – Hasselbalch • Log ạ ó ạ ô ó = pKa – pH –Acid yếu: pH = pKa – Log [HA]/[A-] –Kiềm yếu: pH = pKa – Log[BH+]/[B] HẤP THU KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG Khuếch tán qua khoảng giữa các tế bào Mô dưới da, cơ Cấu trúc ít chặt Cho phép thấm vào mạch máu: MW ~ 5000 Mao mạch/TKTW, mô biểu mô: liên kết tế bào rất chặt gây hạn chế sự vận chuyển giữa các tế bào

7. 2/23/2021 HẤP THU HẤP THU VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG - Cần chất mang nằm trên màng tế bào - Ngược khuynh nồng độ, tốn năng lượng - Bão hòa, cạnh tranh Uniporter: chỉ 1 ion/phân tử theo 1 hướng Symporter: nhiều ion/phân tử theo 1 hướng Antiporter: trao đổi các ion hay phân tử Pump: cần năng lượng, chủ yếu vận chuyển – trao đổi các ion HẤP THU HẤP THU Dịch lọc TB biểu mô Nephron Mô kẻ

8. 2/23/2021 HẤP THU CÁC LOẠI VẬN CHUYỂN KHÁC  Nhập bào (endocytosis): vit B12 Thực bào (phagocytosis):thuốc kháng ung thư Ẩm bào (pinocytosis): vit A,D  Xuất bào (exocytosis):acetylcholin HẤP THU HẤP THU HẤP THU SỰ HẤP THU QUA DA Yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc qua da  Tính tan trong lipid  Diện tích tiếp xúc  Hydrat hóa lớp sừng  Loại tá dược  Độ dày lớp sừng  Chà xát, xoa bóp da  Tuổi

9. 2/23/2021 HẤP THU HẤP THU QUA ĐƯỜNG TIÊU HÓA HẤP THU HẤP THU QUA NIÊM MẠC MIỆNG/DƯỚI LƯỠI Hấp thu qua niêm mạc miệng:  Niêm mạc lưỡi  Niêm mạc sàn miệng  Niêm mạc mặt trong hai má  Không bị biến đổi lần đầu ở gan

10. 2/23/2021 HẤP THU ƯU ĐIỂM  Niêm mạc miệng mỏng  Hệ thống mao mạch dồi dào  Sử dụng cho những chất bị phân hủy ở gan và đường tiêu hóa NHƯỢC ĐIỂM  Diện tích hấp thu không lớn  Khó ngậm lâu trong miệng mà không nuốt nước bọt  Không sử dụng được đối với chất có mùi vị khó chịu HẤP THU QUA NIÊM MẠC MIỆNG/DƯỚI LƯỠI HẤP THU HẤP THU QUA NIÊM MẠC DẠ DÀY  Hạn chế Mao mạch ít phát triển pH acid  Acid yếu dễ hấp thu  Kiềm yếu kém hấp thu HẤP THU HẤP THU QUA NIÊM MẠC RUỘT NON Hệ thống mao mạch rất phát triển Diện tích hấp thu rất rộng Thời gian lưu ở ruột non lâu Nhu động ruột giúp phân tán thuốc Chuyển hóa lần đầu qua gan Đường đi của thuốc trong cơ thể

11. 2/23/2021 HẤP THU LƯU LƯỢNG MÁU Ở RUỘT RUỘT NON LÀ NƠI HẤP THU THUỐC CHỦ YẾU  Chiều dài ruột non: 4– 5m  Diện tích bề mặt 300 m2  Dạ dày: 250ml/ phút  Ruột non: 1000ml/ phút HẤP THU SỰ HẤP THU QUA NIÊM MẠC TRỰC TRÀNG  Tránh được một phần tác động của gan  Mức độ hấp thu kém hơn ruột non  Liều dùng nhỏ hơn liều uống  Dùng được với thuốc có mùi, bệnh nhân bị hôn mê, nôn mửa  Có tác dụng tại chỗ: trĩ, viêm trực tràng HẤP THU SỰ HẤP THU QUA ĐƯỜNG HÔ HẤP  Dạng hơi, lỏng dễ bay hơi, khí dung  Diện tích hấp thu lớn (~140 m2)  Liều dùng ~ liều tiêm dưới da HẤP THU SỰ HẤP THU THUỐC TRỰC TIẾP Tiêm dưới da (SC - subcustaneous) Tiêm bắp (IM - intramuscular) Tiêm tĩnh mạch (IV - intraveneous)

12. 2/23/2021 HẤP THU SỰ HẤP THU THUỐC TRỰC TIẾP  Đặc điểm hấp thu Khuếch tán thụ động do chênh lệch nồng độ Các lỗ ở mao mạch tương đối  Ưu điểm Hấp thu nhanh, liều dùng nhỏ hơn liều uống Dùng được với thuốc có mùi vị khó chịu, không tan trong lipid, hủy hoại/PO Nôn mửa, hôn mê  Nhược điểm Bất tiện (vô trùng, kỹ thuật) Kém an toàn, đắt tiền, gây đau HẤP THU TIÊM DƯỚI DA (SC) - Hệ thống mao mạch dưới da ít hơn cơ  hấp thu chậm, ổn định, tác dụng kéo dài. - Ngọn dây TK cảm giác nhiều hơn ở cơ  đau, hoại tử, tróc da - VD: viên cấy dưới da, insulin SC HẤP THU TIÊM BẮP (IM)  Hấp thu nhanh hơn SC  Ít đau hơn SC HẤP THU TIÊM (TRUYỀN)) TĨNH MẠCH (IV)  Thể tích tiêm lớn, hấp thu trọn vẹn  Tác động tức thời  Liều dùng chính xác, kiểm soát  Không IV: Chất gây kích ứng Chất thân dầu Chất không tan Chất gây tiêu huyết

13. 2/23/2021 HẤP THU SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY  Phần khả dụng F (%) F= ề ố đượ ấ ề ố đượ ử ụ = 𝐀𝐔𝐂𝐏𝐎 𝐀𝐔𝐂𝐈𝐕 Mức độ hay tỉ lệ % và vận tốc của thuốc đến vòng tuần hoàn ở thể còn tác dụng (dạng gốc và chất chuyển hóa có hoạt tính) Vận tốc hấp thu Cmax, Tmax, Ka Phần khả dụng F HẤP THU DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG– AREA UNDER CURVE Nồng độ AUC (Area Under Curve) : Diện tích dưới đường cong (biểu thị tượng trưng cho lượng thuốc được đưa vào vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính sau một khoảng thời gian) Thời gian HẤP THU AUC giữa PO vs IV SKD tuyệt đối: 𝐅 = 𝐀𝐔𝐂𝐏𝐎 𝐀𝐔𝐂𝐈𝐕 𝒙 𝑫 𝑫 AUC giữa 2 dạng thuốc PO (mẫu A và thử B) SKD tương đối: 𝐅 = 𝐀𝐔𝐂𝑩 𝐀𝐔𝐂𝑨 HẤP THU SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY SINH KHẢ DỤNG TUYỆT ĐỐI Dùng cùng liều Dùng khác liều

14. 2/23/2021 HẤP THU SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY SINH KHẢ DỤNG TƯƠNG ĐỐI Khi so với một dạng bào chế mẫu ở cùng liều và cùng đường cho thuốc Thường dùng để đánh giá tương đương sinh học của 2 dạng bào chế HẤP THU Nồng độ Nồng độ IV PO Cmax Cmax Tmax Thời gian Thời gian AUC đường PO và đường IV AUC đường PO dạng mẫu và dạng thử nghiệm SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY HẤP THU Đường dùng Sinh khả dụng(%) Đặc điểm Tĩnh mạch(IV) 100 (theo đ/nghĩa) Khởi phát rất nhanh Bắp thịt(IM) 75 -100 Lượng lớn, có thể đau Dưới da (SC) 75 - 100 Lượng ít, có thể đau Uống (PO) 5 - 100 Thuận tiện, chuyển hóa lần đầu Trực tràng(PR) 30 - 100 Ít chuyển hóa lần đầu <PO Hít (Inh) 5 - 100 Khởi phát rất nhanh Qua da(TDS) 80-100 Hấp thu rất chậm, tác động kéo dài HẤP THU TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC Tương đương về bào chế • Cùng hoạt chất • Cùng hàm lượng, nồng độ • Cùng dạng bào chế, đường dùng Tương đương sinh học Tốc độ và mức độ hấp thu (sinh khả dụng) khác nhau không có ý nghĩa trong điều kiện thử nghiệm thích hợp( ≤20%)

15. 2/23/2021 • Tính sinh khả dụng F của một thuốc A (liều 500 mg), đường uống. Biết rằng tổng lượng thuốc trong máu đo được là 300 mg • Tính sinh khả dụng đường uống của thuốc B, biết AUC(PO) = 0.5 g/l.h; AUC (IV) cùng liều là 1500 mg/l.h • Cho thuốc A có AUC = 800 mcg/l.h, AUC thuốc B = 750 mcg/l.h ở cùng liều dùng. Tính sinh khả dụng tương đối của thuốc A so với thuốc B, cho biết hai thuốc có tương đương sinh khả dụng hay không? • Giá trị lớn nhất của SKD tuyệt đối là bao nhiêu? • Giá trị lớn nhất của SKD tương đối là bao nhiêu? HẤP THU SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY  Phần khả dụng F (%) F= ề ố đượ ấ ề ố đượ ử ụ = 𝐀𝐔𝐂𝐏𝐎 𝐀𝐔𝐂𝐈𝐕 Mức độ hay tỉ lệ % và vận tốc của thuốc đến vòng tuần hoàn ở thể còn tác dụng (dạng gốc và chất chuyển hóa có hoạt tính) Vận tốc hấp thu Cmax, Tmax, Ka Phần khả dụng F PHÂN BỐ Khi vào hệ tuần hoàn chung, thuốc có thể ở dạng tự do hay dạng liên kết với protein trong huyết tương ĐIỂM GẮN ĐẦU TIÊN • Máu – vai trò vận chuyển • Các loại protein gắn thuốc: Albumin: 50-60%, Globulin, 1- glycoprotein acid, Lipoprotein T Protein Dạng tự do T T T Dạng kết hợp

16. 2/23/2021 PHÂN BỐ ĐẶC ĐIỂM  Chỉ có thuốc ở dạng tự do là có hoạt tính dược lực  Chỉ phần thuốc ở dạng tự do phân tán vào mô  Chỉ phần thuốc ở dạng tự do được lọc qua cầu thận  Tỷ lệ gắn kết với protein không là yếu tố dự đoán tác dụng dược lực của một thuốc Giai đoạn phân bố - Máu Mức độ gắn kết Tỷ lệ gắn kết Ví dụ Mạnh > 75% Digoxin, phenyltoin, rifampicin, propranolol… Trung bình 35- 75% Aspirin, theophyllin, phenobarbital Yếu < 35% Paracetamol, INH, gentamycin… Phải lưu ý thuốc có tỷ lệ gắn > 90% và có khoảng trị liệu hẹp Thuốc có tính acid có ái lực gắn mạnh hơn các thuốc có tính base PHÂN LOẠI THUỐC THEO TỶ LỆ GẮN KẾT PHÂN BỐ Khi vào mô, thuốc có thể ở dạng tự do hay dạng liên kết với protein trong mô ĐIỂM GẮN THỨ HAI - Tại các mô, cơ quan  Các thụ thể (receptor) chuyên biệt: tác động dược lực của thuốc  Các điểm nhận (acceptor): Dự trữ thuốc  Các enzyme: Chuyển hóa thuốc THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG CỦA QUÁ TRÌNH PHÂN BỐ

17. 2/23/2021 PHÂN BỐ THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd) Thể tích phân bố biểu kiến Vd Vd = Liều dùng /Cp (L/ kg) Vd là thể tích mà trên lý thuyết lượng thuốc đưa vào cơ thể được phân tán để có cùng nồng độ trong huyết tương (Cp) PHÂN BỐ THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd)  Phản ánh sự liên quan giữa số lượng thuốc trong cơ thể và nồng độ thuốc trong huyết tương  Dùng để đánh giá sự phân bố thuốc trong cơ thể PHÂN BỐ THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd)  Vd dùng để dự đoán về khả năng phân bố thuốc trong cơ thể  V < 1 L/kg : thuốc phân bố kém ở mô, tập trung trong huyết tương/ dịch ngoại bào  V > 5 L/kg : thuốc phân bố chủ yếu ở mô  V càng lớn  sự phân bố ở các mô càng cao (không dự đoán được thuốc tập trung ở mô nào) PHÂN BỐ THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd) Ý nghĩa lâm sàng  Có thể tính liều dùng nhờ Vd: IV: D = Vd x Cp Ngoài IV: D = (Vd x Cp) / F  Muốn tăng nồng độ thuốc: ∆D = Vd x (Cp2 - Cp1) / F

18. 2/23/2021 PHÂN BỐ THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd) Thể tích phân bố biểu kiến Vd Vd = Liều dùng /Cp (L/ kg) Vd là thể tích mà trên lý thuyết lượng thuốc đưa vào cơ thể được phân tán để có cùng nồng độ trong huyết tương (Cp) PHÂN BỐ THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd)  Vd dùng để dự đoán về khả năng phân bố thuốc trong cơ thể  V < 1 L/kg : thuốc phân bố kém ở mô, tập trung trong huyết tương/ dịch ngoại bào  V > 5 L/kg : thuốc phân bố chủ yếu ở mô  V càng lớn  sự phân bố ở các mô càng cao (không dự đoán được thuốc tập trung ở mô nào) SỰ BIẾN ĐỔI SINH HỌC CỦA THUỐC TRONG CƠ THỂ CHUYỂN HÓA Biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc Oxy hóa Khử Khử alkyl Thủy giải Liên hợp ROH ROR’ Thải Trừ Giai đoạn 1 Giai đoạn 2 Phân cực hơn Dễ tan trong nước RH BIẾN ĐỔI SINH HỌC Ở GAN

19. 2/23/2021 CHUYỂN HÓA Biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc ROH ROR’ Sản phẩm/ pha 1 Sản phẩm/ pha 2 Vô hoạt: Có hoạt tính: Diazepam, beta - blocker Độc tính: Cloramphenicol, paracetamol Thường không có hoạt tính BIẾN ĐỔI SINH HỌC Ở GAN CHUYỂN HÓA Hệ Cytochrome P450  Lưới nội chất trơn  Sắc tố  Hấp thu cực đại ở bước sóng 450nm  CYP450 (CYP)  Hemoprotein màng: chuyển điện tử qua Fe2+ và Fe3+  Họ các hemoprotein: xác định được trên 1000 loại, ~50 loại có hoạt tính ở người. Vị trí gắn của cơ chất CHUYỂN HÓA CYP 450 - Hệ thống enzyme gan chính chuyển hóa thuốc ở pha 1 (phản ứng oxy hóa) CHUYỂN HÓA Thành phần (tương đối) của các CYP ở gan % số thuốc được chuyển hóa bởi CYP CYP2D6 2% CYP2E1 7% CYP2E1 5% VAI TRÒ CỦA CYP450 TRONG CHUYỂN HÓA THUỐC Ở GAN

20. 2/23/2021 CHUYỂN HÓA CYP Enzym Mô (ngoài gan) 1A1 Phổi, thận, tiêu hóa, da, nhau thai, mô khác 1B1 Da, thận, tuyến tiền liệt, tuyến vú, mô khác 2A6 Phổi, màng mũi, mô khác 2B6 Đường tiêu hóa, phổi 2C Tiêu hóa, hầu, phổi 2D6 Đường tiêu hóa 2E1 Phổi, nhau thai, mô khác 2F1 Phổi, nhau thai 2J2 Tim 3A Tiêu hóa, phổi, nhau thai, tử cung, thận 4B1 Phổi, nhau thai 4A11 Thận CHUYỂN HÓA PHẢN ỨNG OXID HÓA RH + NADPH + H+ + O  ROH + NADP + H2O CHUYỂN HÓA PHẢN ỨNG OXID HÓA Hydroxyl hóa dây nhánh CHUYỂN HÓA PHẢN ỨNG OXID HÓA Hydroxyl hóa vòng thơm

21. 2/23/2021 CHUYỂN HÓA PHẢN ỨNG KHỬ Phản ứng khử nitro: cloramphenicol PHẢN ỨNG THỦY GIẢI Amid: Lidocain amidase CHUYỂN HÓA PHẢN ỨNG LIÊN HỢP - Liên kết chất nội sinh  dễ tan, dễ đào thải, mất hoạt tính - Có thể tạo chất không tan: sulfamid và acid acetic - Được thực hiện nhờ các transferase CHUYỂN HÓA Liên hợp với acid glucuronic CHUYỂN HÓA Liên hợp với acid acetic

22. 2/23/2021 CHUYỂN HÓA • Liên hợp với glycin • Liên hợp với sulfat • Phản ứng methyl hóa CHUYỂN HÓA PDYD: Dihydropyrimidin dehydrogenase GST: Glutathion S-tranferase NAT:N – acetyltransferase TPMT: Thiopurin methyltransferase UGT: UDP – glucuronosyltransferase SLUT: sulfotransferase CHUYỂN HÓA CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG Ức chế Cảm ứng CYP 450 CHUYỂN HÓA Ức chế enzyme gan [ Inhibitors ] Cảm ứng enzyme gan [ Inducers ] Cimetidin, PPIs Barbiturat Kháng nấm (Ketoconazol, Fluconazol) Carbamazepin Sulfamethoxazol Cloramphenicol Rifampicin Phenylbutazol… Rượu (mãn tính)… CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

23. 2/23/2021 CHUYỂN HÓA SỰ ỨC CHẾ (INHIBITOR)  Nhiều chất (thuốc) ức chế enzym microsom gan  Tăng tác dụng, tăng độc tính  Prodrug: giảm tác dụng, giảm độc tính SỰ CẢM ỨNG (INDUCER)  Tăng tổng hợp (hiểu hiện) enzym  Giảm tác dụng, giảm độc tính  Prodrug: tăng hoạt tính, tăng độc tính CHUYỂN HÓA CHUYỂN HÓA CHUYỂN HÓA Grapefruit (Inhibitor) St. John’s wort (Inducer)

24. 2/23/2021 SỰ ĐÀO THẢI THUỐC ĐÀO THẢI • Thận • Tiêu hóa • Hô hấp • Dịch tiết • Nước tiểu • Nước bọt • Dịch vị • Dịch mật • Dịch ruột • Hơi thở • Sữa • Mồ hôi  Chất tan trong nước qua nước tiểu  Chất không tan theo phân  Chất khí, dễ bay hơi qua phổi NGUYÊN TẮC ĐÀO THẢI ĐÀO THẢI ĐỘ THANH LỌC • Độ thanh lọc của một chất là thể tích tính bằng ml của huyết tương được một cơ quan (thường là gan hay thận) loại bỏ hoàn toàn chất đó trong thời gian một phút • Gọi ClT là độ thanh lọc toàn phần của một thuốc ClT = ClR + ClER ClR: Độ thanh lọc ở thận ClER: Độ thanh lọc ở các cơ quan khác (ClER = ClH + ClP +…) ĐÀO THẢI THỜI GIAN BÁN THẢI – T ½ • T ½ = thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi một nửa = thời gian cần để một nửa lượng thuốc được đào thải ra khỏi cơ thể

25. 2/23/2021 ĐÀO THẢI T½ = 0.693 V ClT THỜI GIAN BÁN THẢI – T ½ ĐÀO THẢI Ý NGHĨA CỦA T ½ T½ dùng để xác định nhịp dùng thuốc trong ngày – Nếu T ½ ngắn (vài phút - 4h): nhiều lần/ngày (4 – 5 lần) – Nếu T ½ = 4 – 10h: dùng 2 liều (q12h) – Nếu T ½ > 12h: 1 liều /ngày (qd) Số lần T ½ % liều thuốc bị thải trừ 1 50% 2 75% 3 87,5% 5 97% 7 99% ĐÀO THẢI • Một thuốc A có tổng hàm lượng thuốc trong máu là 500 mg, thời gian bán thải là 5h. 1. Tính lượng thuốc trong máu sau 15h 2. khi tăng hàm lượng thuốc lên 10 lần thì sau bao lâu thì nồng độ thuốc còn lại 2500 mg 3. Thuốc A nên được dùng mấy lần/ngày Thuốc A có thời gian bán thải là 8h. 1. Sau 32h thì nồng độ thuốc trong máu còn lại là bao nhiêu % 2. Tính % thuốc tại thời điểm sau 5 lần T1/2 3. Sau thời gian bao lâu thì thuốc bị thải trừ 99%

26. 2/23/2021 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC CÁC NGUYÊN LÝ CƠ BẢN – Đích tác động của thuốc – Receptor – Tương tác thuốc – receptor – Agonist, antagonist CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC ĐÍCH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC  Các protein  Có chức năng điều hòa Receptor Kênh ion Enzym Chất vận chuyển CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC RECEPTOR  Các phân tử protein  Gắn đặc hiệu với 1 số chất(nội, ngoại sinh – ligand) truyền tín hiệu  cho đáp ứng

27. 2/23/2021 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC Hormon hay chất dẫn truyền TK Chất chủ vận (Agonist) Chất đối kháng (Antagonist) - Gắn đặc hiệu - Hoạt hóa receptor - Gắn đặc hiệu - Hoạt hóa receptor - Gắn đặc hiệu - Ngăn chặn sự hoạt hóa receptor CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC Full agonist: chất chủ vận, đồng vận toàn phần -Gắn và hoạt hóa receptor -Cho đáp ứng tối đa -Hoạt tính nội tại(bản thể) =1 Antagonist: chất đối kháng -Gắn với receptor nhưng không hoạt hóa receptor -Ngăn chặn đáp ứng -Hoạt tính nội tại(bản thể) =0 Partial agonist: chất chủ vận, đồng vận một phần -Gắn và hoạt hóa receptor -Không cho đáp ứng tối đa -Hoạt tính nội tại(bản thể) 0<…..<1 -Đối kháng khi có sự hiện diện của chủ vận toàn phần Liều lượng Đáp ứng CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC Chủ vận toàn phần gắn tối đa (Full agonist) Đáp ứng toàn phần (100%) Chủ vận 1 phần (partial agonist) 50% của đáp ứng tối đa Receptor cho chất chủ vận toàn phần Chủ vận 1 phần (partial agonist) Đáp ứng của chất chủ vận toàn phần bị ngăn chặn CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC Dùng chung chất chủ vận toàn phần với chất chủ vận 1 phần????

28. 2/23/2021 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC Chất đối kháng Chất đối kháng dược lý • Gắn cùng receptor với chất chủ vận không hoạt hóa  Đối kháng cạnh tranh(competitive antagonist) – Gắn thuận nghịch với receptor – Khôi phục hoạt tính khi tăng liều (atropin><acetylcholin)  Đối kháng không thuận nghịch(irresible antagonist) – Gắn chặt vào receptor (rất khó phân ly) – Tăng liều  không khôi phục hoạt tính – Phenoxybenzamin ><epinephrin Đối kháng sinh lý (physiologic antagonist) • Gắn trên receptor hoàn toàn khác • Salbutamol(β2 agonist) >< Leucotrien (LTD receptor)) Đối kháng hóa học (chemical antagonist) • Chất đối kháng gắn trực tiếp với chất bị đối kháng  Ngăn chất này đến với mục tiêu tác động CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC Đối kháng dược lý – Đối kháng cạnh tranh Phối tử nội sinh (hormon…. Đối kháng cạnh tranh competitive antagonist 100% đáp ứng đáp ứng   0 đáp ứng Nồng độ Nồng độ antagonist Tỷ lệ gắn Đáp ứng Tỷ lệ gắn Đáp ứng CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC Đối kháng không cạnh tranh (Non-competitive antagonist Đối kháng không cạnh tranh noncompetitive antagonist đáp ứng 1 phần Tỷ lệ gắn Đáp ứng Nồng độ CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC Đối kháng không thuận nghịch (irresible antagonist) Epinephrin Epi+phenoxybenzamin + + Fe2+/Fe3+ Đối kháng hóa học (chemical antagonist) Phenoxybenzamin Tiếp tục tăng nồng độ PBZ  Đáp ứng = 0

29. 2/23/2021 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC Điều hòa các receptor -Kích thích liên tục  mất nhạy cảm (desensitization) Nguyên nhân: giảm sản xuất receptor -Ức chế liên tục tăng đáp ứng (phản ứng hồi ứng-rebound) CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC Điều hòa các receptor CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC Điều hòa các receptor CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG KHÔNG DỰA TRÊN RECEPTOR • Tác động do làm tăng áp suất thẩm thấu – – Thuốc lợi tiểu loại thẩm thấu như ure, mannitol • Trung hòa acid • Tạo màng bao phủ • Tạo phức chelat giải độc kim loại nặng- dimercaprol • Giữ nước, cho tác dụng nhuận tràng

DƯỢC LÝ ĐẠI CƯƠNG.pdf

DƯỢC LÝ ĐẠI CƯƠNG.pdf

Recomendados

Más contenido relacionado

Similar a DƯỢC LÝ ĐẠI CƯƠNG.pdf

Similar a DƯỢC LÝ ĐẠI CƯƠNG.pdf(20)

DƯỢC LÝ ĐẠI CƯƠNG.pdf