PRESENTACIÓN DE PARTE DE LA CALCIFILAXIS EN ERC

1. PATHOPHYSIOLOGY OF VASCULAR
CALCIFICATION IN CHRONIC
KIDNEY DISEASE
SHARON M. MOE, NEAL X. CHEN
CIRCULATION RESEARCH 2004, 95:560-567
NESTOR ALBERTO HUIMAN DÁVILA
MEDICO RESIDENTE DE MEDICINA INTERNA

2. INTRODUCCIÓN
Estadísticas de EEUU: el 13,1% de los nuevos pacientes a diálisis tenía diabetes como causa de
enfermedad renal terminal. En 2002, el 43% y el 64% de los individuos (rango, debido a las
diferencias de raza / origen étnico) tienen diabetes como causa de enfermedad renal terminal,
y el 59% de todos los pacientes que comienzan diálisis tienen diabetes como diagnóstico
primario o secundario.
La hipertensión es la segunda causa principal (28%) de ESRD, y se encuentra en la mayoría de
los individuos en el inicio de la diálisis.
La edad media de los pacientes en diálisis es ahora de 54,5 años.
Los pacientes de diálisis han aumentado los factores de riesgo para las enfermedades
cardiovasculares en comparación con la población general.
Los factores de riesgo CV y de calcificación vascular en pacientes con ERC son: hiperfosfatemia,
hipercalcemia, dislipemia, elevación de la homocisteína y elevación de proteína C-reactiva u
otros marcadores inflamatorios.

3. • En la actualidad los datos apoyan que existe aterosclerosis excesiva en pacientes con ERCT, pero
esto puede representar a la alta prevalencia de factores de riesgo subyacentes en esta población.
Sin embargo, en comparación con la población general, las lesiones ateroscleróticas son más
propensos a ser muy calcificadas.
• Aumento de la rigidez de las arterias elásticas más grandes, con el aumento de la calcificación.
Otra forma de calcificación vascular también se produce casi exclusivamente en pacientes con
ERC: calcifilaxia o calcificada urémico arteriolopatia. Este es un trastorno de la calcificación medial
de las pequeñas arteriolas de la piel, dando lugar a necrosis de la piel. Por desgracia, aunque hay
un mayor reconocimiento de la importancia de controlar fósforo sérico en el enfoque terapéutico
de esta enfermedad devastadora, la terapia sigue siendo subóptima.
• Hay un aumento de la calcificación vascular en la insuficiencia renal de todas las arterias, lo que
representa un continuo de manifestaciones clínicas en función de la localización de las arterias
afectadas.

5. PATOGÉNESIS DE LA CALCIFICACIÓN VASCULAR EN LA
ERC
En un estudio para prevenir la calcificación vascular en sujetos dializados, los
pacientes fueron seleccionados al azar a recibir quelantes de fosfato con calcio o
sevelamer, con estricto control del fósforo y de la PTH.
Los resultados mostraron que a pesar de niveles séricos idénticos de fósforo y del
producto calcio x fósforo, los pacientes que recibieron el quelante con calcio
presentaron progresión de calcificación de arterias coronarias y de la aorta,
mientras que esto no ocurrió en aquellos que recibieron sevelamer. Estos resultados
indican que el sevelamer puede prevenir la progresión de la calcificación, pero el
mecanismo no está aún claro. Los pacientes tratados con sevelamer presentaron
menor hipercalcemia, supresión de la PTH, menores niveles de proteína C-reactiva y
reducción del colesterol total y del colesterol asociado con lipoproteínas de baja
densidad (LDLc).
En pacientes dializados existe menor excreción urinaria de calcio debido al deterioro
renal y al remodelamiento óseo anormal. Como resultado, el calcio absorbido por el
tracto gastrointestinal no puede ser excretado y no puede ser captado por el hueso,
lo que conduce al depósito extraesquelético excesivo de calcio.

6. • Parece existir relación entre los trastornos del metabolismo mineral
(niveles anormales de calcio y fósforo séricos), los trastornos óseos
(osteodistrofia renal) y la calcificación vascular.
• La mayoría de los pacientes con ERC progresiva presentan niveles
elevados de hormona paratiroidea (PTH) y de fósforo. Los quelantes de
fosfato se administran para disminuir la absorción intestinal de fósforo y
la vitamina D se utiliza para suprimir la secreción de PTH. Al comienzo,
los pacientes suelen ser hipocalcémicos, pero cuando se les administra
calcio o vitamina D pueden presentar hipercalcemia.
PATOGÉNESIS DE LA CALCIFICACIÓN
VASCULAR EN LA ERC

7. LA CALCIFICACIÓN VASCULAR DE LA ERC, ¿ES PURAMENTE
PASIVA O ES UN PROCESO CELULAR ACTIVO?
• Estudios en animales demostraron que la deleción selectiva de varios genes, incluido el
de la proteína de matriz gla, de la osteoprotegerina y de otras, induce calcificación
vascular.
• La calcificación de la íntima y de la media son procesos regulados que tienen un paralelo
con la osteogénesis en varios aspectos. Además, utilizando este modelo con células
musculares lisas vasculares (CMLV) se observó que varios de los factores de riesgo no
tradicionales asociados con enfermedad cardiovascular y calcificación vascular en
pacientes con ERC parecen incrementar la mineralización, incluyendo la elevación del
fósforo, PTH, calcitriol, suero urémico, productos terminales de glucación avanzada,
alteraciones de lipoproteínas y homocisteína.
• Estos datos llevaron a cuestionar el dogma de que la calcificación extraesquelética en los
pacientes con ERC proviene sólo de la precipitación pasiva de minerales por
sobresaturación sanguínea. Por ello, los autores realizaron varios estudios para examinar
muestras patológicas obtenidas de pacientes dializados.

8. En la arteriolopatía urémica calcificante (AUC), la calcificación de la media se acompañó
de la expresión de osteopontina, sialoproteína ósea y osteonectina. La microscopia
electrónica de muestras de AUC reveló la presencia de vesículas de la matriz idénticas a
las observadas en el hueso humano. Al examinar arterias epigástricas de pacientes al
momento del trasplante renal se observó calcificación proporcional a la expresión de
proteínas de la matriz ósea. La presencia de tinción inmunológica positiva para estas
proteínas se encontró en forma más frecuente que la calcificación, lo que sugiere que la
expresión de estas proteínas precede la calcificación. Además, no sólo la formación de
hueso, sino también su resorción puede tener lugar en las arterias calcificadas. Estos
resultados confirman un proceso celular osteogénico en la calcificación vascular de
pacientes con ERC en diálisis, similar a lo que ocurre en pacientes sin ERC.

9. • Las CMLV y los osteoblastos derivan de una célula mesenquimática precursora similar.
El factor de transcripción Cbfa1 (core binding factor) parece ser la clave para que la
célula mesenquimática se convierta en osteoblasto. Se observó la expresión de Cbfa1
en la íntima y en la media de arterias calcificadas de pacientes con trasplante renal, lo
que apoya la hipótesis de que el Cbfa1 es un factor regulatorio clave en la calcificación
vascular de pacientes dializados.
• Además, la osteopontina y el colágeno tipo 1 se expresaron en áreas con expresión de
Cbfa1 en arterias con calcificación de la íntima y de la media en pacientes con ERC.
Estos hallazgos sugieren que la expresión de Cbfa1 puede conducir a la
desdiferenciación de células musculares lisas vasculares en células símil osteoblastos.
• Recientemente se demostró la expresión de Cbfa1, fosfatasa alcalina, sialoproteína
ósea y osteocalcina en arterias calcificadas con enfermedad aterosclerótica de
pacientes sin ERC. Sin embargo, aún se desconoce si la expresión de Cbfa1 es un
prerrequisisto o un marcador de desdiferenciación.

10. • Para comprender el mecanismo por el cual la uremia o la hiperfosfatemia inducen
calcificación vascular, los autores incubaron células musculares lisas vasculares
bovinas (CMLVB) con betaglicerofosfato que incrementó la expresión de
osteopontina, la mineralización y la actividad de fosfatasa alcalina. El cotransporte
Na/Pi es necesario para la inducción de la expresión de osteopontina y de fosfatasa
alcalina. Esto indica que el fósforo es un factor de riesgo de calcificación vascular en
pacientes con ERC.
• Los autores estudiaron suero de pacientes dializados para determinar si la retención
de toxinas en la ERC contribuye a la calcificación vascular y encontraron que los
factores urémicos, además de la hiperfosfatemia intervienen en la calcificación
vascular.

11. Figura 1. Efecto de fósforo en la expresión Cbfa1 inducida por suero urémico. RT-PCR para la expresión Cbfa1 en células musculares
lisas vasculares bovino se incubaron en presencia de una mezcla de sueros de sujetos control o urémicas, sin o con la adición de 12
mmol / L? Glicerofosfato durante 48 horas. Media (DMEM más suero) concentración de fósforo (Pi) se midió al final del periodo de
incubación y se confirmó un aumento en la concentración de Pi en presencia de B-glicerofosfato (BGP). Los resultados demuestran
que BVSMCs incubó con urémico suero había aumento de la expresión de Cbfa1 comparado con el suero de control, a pesar de
concentraciones finales similares de fósforo. Además, la adición de? -glicerofosfato Duplicado la expresión de Cbfa1 en BVSMCs
incubadas en suero de control, pero no tuvo efecto aditivo sobre BVSMC incubaron en suero urémico. P= 0,05 en comparación con el
control. Reimpresión de Moe et al con permiso.

12. INHIBIDORES DE LA CALCIFICACIÓN
VASCULAR
Alrededor de 17% de los pacientes dializados no presentan calcificación vascular, lo que
podría deberse a inhibidores de la calcificación como la proteína de la matriz gla -que
puede ligar proteína morfogénica ósea 2 (BMP-2), un factor promineralizante-, la
fetuina-A -que inhibe la calcificación de novo- y otros. Podría existir una deficiencia de
fetuina-A en los pacientes dializados con incremento de la calcificación vascular.

13. Figura 2. Mecanismo propuesto de la calcificación vascular en la ERC.
Reimpresión de Chen y Moe70 con permiso.

14. • Adaptado de Giachelli et al.1.
Figura 1. Modelo de los efectos del calcio y el fósforo sobre la
mineralización de las CMLV.

15. CONCLUSIÓN
La calcificación vascular es un proceso activo, común en pacientes con ERC y en la
población de edad avanzada. Un evento inicial en el proceso de calcificación arterial puede
ser la diferenciación de CMLV en células símil osteoblastos mediante la expresión de Cbfa1.
Los estudios in vitro sugieren que los niveles elevados de fósforo y ciertas toxinas urémicas
pueden inducir la diferenciación. Dichas células osteoblásticas pueden producir proteínas
de la matriz ósea que pueden regular la mineralización. Una vez que se inicia el proceso de
mineralización, el incremento del producto calcio x fósforo debido al hiperparatiroidismo
secundario o al exceso del ingreso de calcio puede acelerar el proceso, mientras que la
fetuina-A y otros inhibidores pueden ser protectores. La mineralización se produce cuando
el equilibrio entre los factores promotores e inhibidores se inclina hacia los primeros. La
mayor comprensión del mecanismo por el que tiene lugar la calcificación vascular podría
ofrecer esperanzas para el desarrollo de estrategias terapéuticas para detener este proceso.