Este documento trata sobre la nefropatía diabética. Explica que es una afección renal que afecta a pacientes con diabetes y se caracteriza por proteinuria y disminución de la función renal. Detalla los diferentes tipos de diabetes y su impacto epidemiológico creciente. Luego describe la patogenia multifactorial de la nefropatía diabética, incluyendo factores genéticos, alteraciones metabólicas, hemodinámicas e inflamatorias. Finalmente resume la fisiopatología de la enfermedad y los
2. ÍNDICE
1. Introducción
1. Generalidades de diabetes. Concepto y epidemiologia de ERCD,
ND
2. Patogenia
3. Factores de riesgo
4. Fisiopatología
5. Anatomía patología
6. Evolución natural y clínica
7. Diagnóstico y diagnóstico diferencial
8. Abordaje del paciente
9. Tratamiento
3. Diabetes Mellitus
Grupo de enfermedades metabólicas que se
caracterizan por hiperglucemia, se asocia con un
déficit relativo o absoluto en la secreción de insulina y
grados variables de resistencia periférica
4. Tipos de DM
Autoinmune
Destrucción
de islotes
pancreáticos
Gestacional.
Secundaria a
glucocortic.
RI + DI
Relacionado
con sx.
metabólico.
Tipo 1
10%
Tipo 2
90%
Otros tipos de
DM
7. Nefropatía diabética ND
Afección renal en el paciente diabético
Termino genérico que en principio incluye todas las manifestaciones renales secundarias a la
diabetes, si bien en la practica esta reservado para la afectación glomerular y arteriolar de la
diabetes.
8. Enfermedad renal crónica
diabética ERCD
Afección renal en el paciente diabético con:
• Proteinuria igual o superior a 300 mg/día en ausencia de otra enfermedad renal.
• Se acompañara muy frecuentemente de HTA y disminución de la función renal.
• La presencia de retinopatía diabética es un criterio diagnóstico de ERCD, pero ausencia no
excluye la existencia de nefropatía diabética.
9. Epidemiología de la
ERCDPrevalencia global en la población de diabéticos tipo 1 y 2 es del 25-45%
El riesgo de desarrollar afectación renal depende del tiempo de evolución de la
enfermedad
Incidencia máx. en la
DM1
10-15
Años después del dx
Incidencia en la
DM2
Ha aumentado en los últimos años
3% tienen nefropatía para el momento del dx.
10. Epidemiología de la
ERCD
Pronóstico de la ERCD: OMINOSO
DM1
Tienen una mortalidad 40 veces
superior respecto a los diabéticos sin
nefropatía
DM2
Mortalidad muy alta debido a
complicaciones CV, especialmente
si la ND ha evolucionado al
tx sustitutivo renal
11. LA ERCD
ES LA PRIME RA
CAUSA DE IRCT
CON REQUERIMIENTO DE TSR
La DM es la primera causa de
ERC estadio 5
13. Patogenia Factores
genéticos
Citocinas
Alteraciones
hemodinámicas
Alteraciones
metabólicasMULTIFACTORIAL
En el glomérulo se altera la estructura y la funcionalidad de todos los
elementos celulares, que conducen inicialmente a hipertrofia glomerular.
Tanto el endotelio glomerular como las células mesangiales, los podocitos
y las células epiteliales tubulares son dianas del daño mediado por la
hiperglucemia, que desencadena:
• Aumento en la síntesis de MEC
• Engrosamiento de la MBG
• Vasoconstricción arteriolar
• Progresión a la glomeruloesclerosis
• Fibrosis tubulointersticial
14. Factores genéticos
• Mayor incidencia familiar
• Variaciones raciales: Mas incidencia en afroamericanos,
nativos americanos, mexicanos, polinesios vs. caucásicos
• Genes de susceptibilidad para la nefropatía diabética:
• ACE
• FABP2
• GLUT1
• ENPP1
• En individuos de raza blanca genes:
• FRMD3
• CARS
La identificación precoz de estas alteraciones genéticas podría facilitar una
intervención también precoz, para retrasar y reducir el impacto social y económico
de la ERCD.
Poligenétic
a
PATOGENIA > Factores genéticos
15. Factores genéticos
DM1
Riesgo de Nefropatía Diabética
• Pariente 1º con DM y ND 83%
• Pariente 1º con DM sin ND 17%
DM2
• Madre con hiperglicemia durante el
embarazo Formación reducida de
nefronas Hipertrofia glomerular
compensada + incremento en la tasa
de FG por nefrona
PATOGENIA > Factores genéticos
• No muestra herencia mendeliana
• Escaneo genómico total para susceptibilidad ND: 3q, 7p, y 18q
• Polimorfismo de genes:
• Carnosinasa acumulación de carnosina Secuestro de ERO
• Doble deleción de ACE
16. Alteraciones metabólicas
La hiperglucemia es el principal determinante en el inicio y en la progresión de las complicaciones micro vasculares
de la diabetes.
El control glucémico intensivo se asocial a una menor incidencia de albuminuria, de su progresión y de otras
complicaciones micro vasculares.
Hiperglucemia
Células
mesangiales
Células
glomerulares
Células epiteliales
glomerulares
ERO
Estrés oxidativo
• Acumulación de productos de glucosilación
avanzada (AGE)
• Activación de proteína cinasa C
• Activación de la vía de los polioles (deposito
de sorbitol)
• Activación de la vía de las hexosaminas
Alteraciones metabólicas por ERO
Favorecerán la expansión glomerular
mesangial y la fibrosis intersticial
PATOGENIA > Alteraciones metabólicas
17. PATOGENIA > Alteraciones metabólicas > Productos de glucosilación avanzada
Los AGE están aumentados en los pacientes diabéticos, especialmente en aquellos con IR.
Hiperglucemia
crónica
Exceso de
glucosa
circulante
Se une con
colágeno tisular
otras prot y
AAL
Actúa en
AGE-R en los
podocitos y cel.
tubulares
Complicaciones
micro
vasculares
(3 mecanismos)
Acumulacion de productos de glucosilación avanzada (AGE)
1. Alterando la función podocitaria hipertrofia seguida de apoptosis y supresión de la síntesis de nefrina.
2. Alterando la vía de transducción de señal de la MEC y promoviendo la aparición de defectos selectivos en la
pared capilar, los AGE aumentan la expresión de colágeno 4 de la membrana basal y de la MEC.
3. Alterando la síntesis de citocinas, moléculas de adhesión, hormonas y radicales libres a través de receptores
específicos para estos productos.
reacción de Maillard o Browning
18. PATOGENIA > Alteraciones metabólicas > Productos de glucosilación avanzada
Angiotensina II
Productos de glucosilación avanzada
Estimula la expresión de AGE-R en podocitos
Activación de diversas señales de transducción
Induce generación de EROS y factores de transcripción (NFκB)
Transcripción de genes involucrados en inflamación y fibrosis
Hipofunción de glioxilasa
Aumento de Metilglioxal
Neuropatía y toxicidad
19. PATOGENIA > Alteraciones metabólicas > Vía de la Proteína Cinasa C
Muchos de los efectos adversos de la hiperglucemia se han atribuido a la activación de la proteína
cinasa C (PKC), una familia de serina-treonina quinasas que regulan diversas funciones vasculares
Vía de la Proteína cinasa C
En los pacientes diabéticos se incrementa la actividad de PKC en:
En estudios a corto y largo plazo de ratas diabéticas, un inhibidor selectivo de la PKC-β oral
mejoró la hiperfiltración glomerular, la albuminuria y la sobreexpresión renal de TGF-β, así como
la acumulación de MEC.
20. PATOGENIA > Alteraciones metabólicas > Vía de los polioles
Vía de los polioles
Perdida de la integridad funcional celular
Daño a las células endoteliales, glomerulares y tubulares renales
Mioinositol
Acumulación de sorbitol
OSM
Inhibidores de la AR:
Sorbinil, Tolerast, Ponalrestat
• Prevención de cataratas por DM
• Mejorar o estabilizar ND
• Disminuyen Hiperfiltación
• Efecto moderado en la reducción de
albuminuria
21. PATOGENIA > Alteraciones metabólicas > Vía de la Hexosamina
Vía de la Hexosamina
PA-1
TGF-β
6p 6p
6p
OGT
O-Glc-NAcase
UDP-N-acetil
glucosamina
Glucosamina 6-P
Fructosa 6-P
Glucosa 6-P
Glucosa
glutamina
glutamato
Resistencia
a la insulina
Modificación de la enzima
Akt/PKB por glucosamina:
• Reducción de expresión de
NOS
• Promueve apoptosis
Vía glucolítica
Sp1
22. PATOGENIA > Alteraciones metabólicas > Vía de la Adenosina monofosfatasa activada PK
Vía de la Adenosina monofosfatasa activada PK
AMPK
Estados
hipercalóricos
Inflamación
• NF-KB
• NADPH oxidasa
• MCP-1
Disfunción vascular
• Inhibición de eNOS
Estimulación de hipertrofia
• Activación mTor
Estimulación de vías
profibróticas
• Señalización por TGF-B
24. Alteraciones hemodinámicas
Aumento de la TFG = HIPERFILTRACION
PATOGENIA > Alteraciones hemodinámicas
Dilatación arteriola aferente:
IGF-1, TGF-B1, VEGF, NO,
Prostaglandinas y glucagon
Acumulación de proteínas + Engrosamiento de
la MBG + Esclerosis glomerular
Expansión mesangial
Presión
intraglomerlar
Angiotensina II
25. PATOGENIA > Alteraciones hemodinámicas
Alteraciones hemodinámicas
La lesión renal en DN es causada no sólo por trastornos hemodinámicos (por ejemplo,
Hiperfiltación, hiperperfusión), sino también por alteración de la homeostasis de la glucosa y
la interacción de ambas vías
Estrés por
rozamiento
Tensión
mecánica
Cambios
hemo
dinámicos
Aumenta el transporte de glucosa a
las cel. mesangiales
Liberación de
citoquinas y factores
de crecimiento en el
glomérulo.
26. PATOGENIA > Alteraciones hemodinámicas > Aumento en la reabsorción de sodio
Alteraciones hemodinámicas
Aumento en la reabsorción de sodio
Hiperfiltración
Aumento de la presión
osmótica coloidea en
los capilares
postglomerulares
Reabsorción de sodio
en el túbulo proximal
Hiperglucemia
Aumento de la
actividad del
cotransportador de
glucosa/Na
Reabsorción de sodio
en el túbulo proximal
27. PATOGENIA > Alteraciones hemodinámicas >SRAA
Alteraciones hemodinámicas
Sistema Renina Angiotensina Aldosterona
Hiperglucemia y AGE
Estimulación de la expresión de renina, angiotensinógeno y angiotensina II
DIRECTO ERO
Células glomerulares: mesangiales y tubulares
Liberación de factores de transcripcion, citocinas pro inflamatorias y profibrogénicas
Aumento de la MEC + Cambios funcionales de ND
La proteinuria activa
adicionalmente el RAS local
de las células tubulares
28. Antagoniza efectos de Ang II
En la diabetes
PATOGENIA > Alteraciones hemodinámicas >SRAA
29. Angiotensina II
No solo tiene efectos
hemodinámicos:
• Media la proliferación celular
• La hipertrofia
• La expansión de la ECM
• La síntesis de citoquinas (tgf-β, VEGF).
PATOGENIA > Alteraciones hemodinámicas >SRAA
Bloqueadores de receptor de angiotensina 1 e IECAS
Actúan en los efectos hemodinámicos
y no hemodinámicos
Aldosterona
Nefropatía diabética
Estimula producción de
aldosterona
Estimula síntesis de citocinas
proinflamatorias y
profibrogenicas
30. PATOGENIA > Alteraciones hemodinámicas >Otros factores
Alteraciones hemodinámicas
Otros factores implicados en la Hiperfiltación son:
• Incremento en el reflejo tubuloglomerular de la macula densa que vasodilata la
arteriola aferente glomerular
• Diversos agentes vasoactivas como la endotelina, NO, Sistema cininca-calicreina
y los péptidos natriuréticos
32. PATOGENIA > Citocinas
Citocinas
IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α,
TGF-β, CTGF, VEGF
Fases iniciales de daño
renal
Aumento de
permeabilidad endotelial
Alteración de
hemodinámica
intraglomerular
Reclutamiento de cel.
Inflamatorias
Proliferación de cel.
mesangiales
Insuficiencia renal
Estimulación de síntesis y
liberación de factores de
crecimiento y fibronectina
Aumento de la MEC
Fibrosis tub-intersticial
37. Hiperfiltración
glomerular
Hipertensión
glomerular
Alteraciones de la
permeabilidad glomerular
Albuminuria
Citocinas
Fx inflamación
Fibrosis renal
Vasodilatación de la arteriola aferente
Aumento del flujo sanguíneo renal
PA sistémica repercute en el capilar
HIPERTENSION GLOMERULAR
+ hipertrofia glomerular + incremento tamaño renal
Hiperfiltración glomerular
HIPERGLUCEMIA
38. Hiperfiltración
glomerularEl desencadenante inicial de este fallo esta relacionado con la hiperglucemia.
Otros factores desencadenantes:
• La acumulación de sorbitol y AGE
• Déficit de insulina (con efectos intrínsecos sobre la hemodinámica glomerular e independiente
de los derivados de su acción hipoglucemiante)
• Aumento en el factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1)
• Incremento en la actividad de la renina plasmática
• Aumento del oxido nítrico intrarrenal, del péptido natriurético auricular y de la producción de
prostaglandinas vasodilatadores intrarrenales
40. Albuminuria
En la DM1: La albuminuria se detecta habitualmente
a los 5-10 años del diagnóstico de DM1 y representa
el principal factor de riesgo de desarrollo
ulterior de nefropatía, esto es proteinuria
franca, en la DM1.
Detección de albuminuria
Orina 24 hr Orina minutada ACR mg/g
Normal <30 mg <20 ug/min <30
Albumina
elevada
30-300 mg 20-100 ug/min 30-300
En DM*
Varones: 17-300
Mujeres: 25-300
Proteinuria
establecida
>300 mg >200 ug/min >300
• Albuminuria temprana 40-80% riesgo de progresión
• Albuminuria tardía 18% riesgo de progresión
DM1DM2 Se ha estimado que la progresión a 10 años de albuminuria a
proteinuria es de 20-40%
Signo clínico mas precoz
ERCD
41. Proteinuria franca
Ensanchamiento de la MBG
Acumulación de
colágeno IV
Disminución de
sulfato de heparán (-)
&
Baja expresión de nefrina
Nefrina
Angiotensina II
Inhibidores
RAS
Apoptosis
TGF-β
proteína que controla la permeabilidad
AGE
Neuropilina 1:
Bajos niveles de neuropilina1:
SINEQUIAS Y GSFS
Trombomodulina
PCA
Trombomodulina
disminuida en DM
Adhesion y
migracion de
podocitos
42. Expansión mesangial y formación de
nódulos
Las características distintivas de ND son:
• Expansión mesangial
• Glomerulosclerosis diabética nodular (la lesión acelular de
kimmelstiel-wilson)
• Glomeruloesclerosis difusa
La lesión mesangial temprana se caracteriza por un aumento
variable en el número y tamaño de las células mesangiales
asociado con un aumento de la deposición de MEC.
Lesión mesangial tardía: se produce una pérdida general de
células mesangiales
NO
AGE
Glucosa
43. Fibrosis tubulointersticial y
atrofia tubular
Citocinas y factores de crecimiento (TGF-β) Efectos de la proteinuria
TGF-β
Ang II
Célula tubular
FENOTIPO
FIBROBLASTICO
AGE
Glucosa
Genes pro
apoptoticos en
células tubulares
Se convierte en
fructosa por la vía
de los polioles
Estrés oxidativo
44. Fibrosis tubulointersticial y
atrofia tubular
Células implicadas en el deposito de MEC
• Celulas glomerulares
• Celulas tubulares epiteliales
• Macrofagos/ linfocitos
• Fibroblastos/ miofibroblastos
36% de ellos provienen de fibroblastos
derivados de células epiteliales tubulares
“transición epitelial-mesenquimatosa”
Transición epitelial mesenquimatosa
1. Perdida de adhesión epitelial celular
2. Expresión de novo de actina de musculo liso-α
y reorganización de actina
3. Interrupción de la membrana basal tubular
4. Reforzamiento de la migración celular e
invasión del intersticio
47. Anatomía patológica
La lesiones de la DM1 La lesión característica de la DM2
1. Lesión característica:
Glomeruloesclerosis focal o lesión de Kimmelstiel-Wilson
lesiones nodulares entre los capilares glomerulares colapso
2. Lesión mas frecuente:
Glomeruloesclerosis difusa
Engrosamiento difuso de la pared capilar y del mesangio
Lesiones vasculares inespecíficas y lesiones
intersticiales con mínima afectación glomerular
o, incluso sin ella:
Patrón de afectación histológica DM2:
• Clase I: lesiones histológicas de
glomerulopatía diabética típica.
• Clase II: lesiones predominantemente
nefroangioesclerosis.
• Clase III: lesiones glomerulares diferentes a
las de la diabetes.
48.
49.
50. A:Glomérulo que muestra sólo cambios
isquémicos leves, con separación de la
cápsula Bowman. No hay alteración
mesangial clara
B: Micrografía electrónica de este
glomérulo: la anchura media del GBM
fue de 671 nm. La microscopía
electrónica proporciona la evidencia
para clasificar la biopsia con sólo
cambios ligeros de microscopía óptica
en la clase I
C y D. En C, la expansión mesangi:
Glomérulos de clase II con expansión
mesangial leve y moderada,
respectivamenteal no excede el área
media de un lumen capilar (IIa),
mientras que en D, lo hace (IIb)
51. E and F,
Una lesión de clase III
KimmelstielWilson se observa en F. La
lesión en E no es una lesión de
Kimmelstiel-Wilson convincente; por
lo tanto, sobre la base de los hallazgos
en este glomérulo, el hallazgo es
consistente con la clase IIb. Para el
propósito de la clasificación, por lo
menos un convincente Kimmelstiel-
Wilson (como en F) necesita estar
presente.
H, signos de clase IV DN consisten en
hialinosis del polo vascular
glomerular y un remanente de una
lesión de Kimmelstiel-Wilson en el
sitio opuesto del polo. G, Ejemplo de
glomerulosclerosis que no revela su
causa (glomérulo de la misma biopsia
que H)
54. Evolución natural
2 años
Aparición de
micro albuminuria
Inicio de disfunción
endotelial
5 años
Cambios estructurales
↑grosor de la MB capilar
Expansión mesangial
Cambios
funcionales
↑GFR
Albuminuria
reversible
↑tamaño renal
INICIO PRECLÍNICO
11-23 años
Nefropatía temprana
Elevación de la PA
Hiperfiltación
Micro albuminuria*
Proteinuria** establecida
Agravamiento de la HT
Nefropatía avanzada
20-30 años
↑Niveles plasmáticos
de creatinina
↑ proteinuria ↓FG
Insuficiencia renal
PERIODO CLÍNICO
INSUFICIENCIA RENAL
CRÓNICA TOTAL
*30-299 mg/24hr
** >300 mg/24hr
55. Historia natural de la nefropatía diabética en la DM1
↑ Tamaño renal y FG
↑ volumen glomerular
↑ superficie capilar gl.
↑ Espesor MB
↑ vol. Mesangial (deposito de
proteínas)
Cicatrización (esclerosis)
Microalbuminuria
Perdida de SH
Esclerosis del mesangio
↓nefronas = HTA
Proteinuria 20 a 300 µg/min
Proteinuria persistente
(albuminuria >200µg/min)
↓progresiva de FG
(10ml/m/año)
4. NEFROPATIA DIABETICA ESTABLECIDA
1. HIPERTROFIA
RENAL-HIPERFUNCION 2. LESION RENAL SIN SIGNOS CLINICOS 3. NEFROPATIA INCIPIENTE
Proteinuria en rango nefrotico
Inicio de sintomatología
urémica, anemia,
hiperparatiroidismo secundario
y desnutrición
5. INSUFICIENCIA RENAL TERMINAL
56. Historia natural de la nefropatía diabética en la DM2
Irregularidad en forma de
presentación
Secuencia según Adler
Menos severa que para la
DM1
Patrones lesionales de
Ruggeneti y Bertani
↑Excreción de albumina (micro
albuminuria)
↓fracción de filtración
Esclerosis (nodular/difusa)
Proteinuria ≥300mg/ día
Fibrosis o deposito de colágeno
IV
4. NEFROPATIA MANIFIESTA
1. - - - - - 2. LESION RENAL SIN SIGNOS CLINICOS
3. NEFROPATIA DIABETICA
ESTABLECIDA
Esclerosis glomerular
Fibrosis intersticial
Atrofia tubular
↓ FG
5. INSUFICIENCIA RENAL
57. Evolución clínica
Estudio RENAAL: “La intensidad de la proteinuria influye sobre la evolución de la ERCD
≥3
Los pacientes con proteinuria basal de ≥ 3g/ día tienen 5.2 veces mas
probabilidad de alcanzar el objetivo de duplicación de la creatinina plasmática y
8.1 veces mas probabilidad de llegar a la IRCT que los pacientes con proteinuria inicial
inferior a 3g/ dia.
La creatinina o el aclaramiento de creatinina
pueden subestimar el grado de deterioro de la función
renal. Debe calcularse el FG por medios isotópicos o,
mas fácilmente, estimarse aplicando formulas
adecuadas:
• Cockroft
• MDRD-4
• MDRD-6
• CKD-EPI
58. Progresión de la nefropatía diabética
¡Reducir la proteinuria es vital!
• Lewis et al. 1993: Tx con captopril freno de progresión de ND
• IRMA II e IDNT: Tx con ibesartan
• RENAAL: Tx con losartan
Impedir acentuación de proteinuria a niveles nefróticos
• Intensificar Tx con IECAS, ARA-II, combinación de ambos
• Vigilancia de función renal y potasio
Reducir PA
• Reduce microalbuminuria
• Enlentecer FG
Nefropatía incipiente: micro albuminuria
El grado de micro albuminuria se correlaciona con el desarrollo de nefropatía y con la
afectación CV
59. Obesidad
Enfermedad CV
Anemia
En mas precoz en los diabéticos con IRC
Su manejo temprano mejora cardiopatía
isquémica y frena la progresión de la HVI, de la
nefropatía y de la retinopatía.
Los agentes eritropoyéticos son útiles en fases
tempranas.
Malnutrición
Alteraciones del metabolismo óseo y mineral
• Hiperparatiroidismo / Hipoparatiroidismo
• Signos de bajo remodelado óseo
Dislipidemias
DM2 predominan lipoproteínas ricas en TAGs
2-4 veces mas riesgo CV
Otras manifestaciones clínicas concomitantes
61. Diagnóstico
El diagnóstico de DN se basa en la detección de proteinuria. Además, la
mayoría de los pacientes también tienen hipertensión y retinopatía.
Los principales procedimientos diagnósticos para el paciente con sospecha de ND
incluyen:
• Medición de la albúmina o proteína urinaria
• Medición de la concentración de creatinina sérica y estimación de la TFG
• Medición de la presión arterial
• Examen oftalmológico
62. Sospechar de nefropatía no diabética
cuando se observan signos clínicos “discordantes”:
• Rápido deterioro de la función renal en forma de
glomerulonefritis rápidamente progresiva
• Persistencia de micro hematuria
• Proteinuria de intensidad brusca progresiva
• Fondo de ojo sin retinopatía
SI
Biopsia renal
descartar glomerulonefritis asociada
NO
Estadio 5
Tratamiento sustitutivo renal:
Hemodiálisis/ diálisis peritoneal
DM1: trasplante reno pancreático
combinado
DM2: trasplante renal aislado
Diagnóstico diferencial
Se han descrito en pacientes diabéticos de tipo 2 en los que se sospechó
clínicamente de DN
• La nefropatía membranosa
• La FSGS
• La nefritis intersticial aguda
• La GN postinfecciosa
• La nefropatía por IgA
63. Indicaciones
Biopsia
• Si la retinopatía no está presente en la DM1con proteinuria o IR
moderada
• Si el inicio de la proteinuria ha sido repentino y rápido,
especialmente en DM1, y si la duración de la DM1 ha sido <5
años.
• Si está presente hematuria macroscópica o se encuentra
sedimento urinario nefrítico activo que sugiere GN, como
acantocitos y glóbulos rojos.
• Si la disminución de la función renal es excepcionalmente
rápida o si se detecta disfunción renal sin proteinuria
significativa
65. • Evaluar la causa de la ERC (aguda vs. insuficiencia renal crónica, DN versus otras causas
de daño renal).
• Evaluar la magnitud de la proteinuria y la tasa de progresión.
• Buscar evidencia de las típicas complicaciones microvasculares y
macrovasculares extrarrenales de la diabetes.
Abordaje del paciente
con ERCD
67. PREVENCION PRIMARIA
El objetivo del Tx de la ERCD seria inicialmente evitar la aparición de albuminuria
elevada.
PREVENCION SECUNDARIA
Evitar su progresión a nefropatía diabética establecida
Prevención
68. Tx. Para pacientes diabéticos con ND incipiente o establecida
1. Manejo agresivo de HT con énfasis en bloqueadores RAS
2. Dieta y ejercicio
3. Manejo de albuminuria
4. Dejar de fumar
5. Manejo de hiperglucemia
6. Manejo de dislipidemia
TRATAMIENTO > Tx. Para pacientes diabéticos con ND incipiente o establecida
Tratamiento
69. Objetivos
de la terapia para ERCD
TRATAMIENTO > Tx. Para pacientes diabéticos con ND incipiente o establecida
70. Objetivos
de la terapia para ERCD
TRATAMIENTO > Tx. Para pacientes diabéticos con ND incipiente o establecida
71. • ND manifiesta + ausencia de HT sospecha problemas
cardiacos subyacentes
• La hipertensión no controlada se asocia con una progresión
más rápida de DN
• El límite inferior óptimo para el control de la PA en ND sigue
sin estar claro
• La PA diastólica baja es mal tolerada
• Es razonable esforzarse por un objetivo de BP de
130/80 mm hg o menos* para todos los pacientes diabéticos
Manejo de Hipertensión
TRATAMIENTO > Tx. Para pacientes diabéticos con ND incipiente o establecida > Manejo de HT
72. • DM1 + microalbuminuria: los IECA
reducen el riesgo de progresión a
nefropatía manifiesta
• DM1 + macroalbuminuria/ nefropatía
manifiesta: Los IECA disminuyen
albuminuria y disminuyen la progresión a
IR.
Manejo de HT
TRATAMIENTO > Tx. Para pacientes diabéticos con ND incipiente o establecida > Manejo de HT
• DM1 + macroalbuminuria + ↓TFG: los
inhibidores del RAS son efectivos
disminuyendo la proteinuria, el riesgo de
diálisis, de muerte, y los niveles de
creatinina sérica.
• Los IECAS presentan un mayor efecto en
la disminucion de albuminuria:
Enalapril: Nefroprotección
Pacientes con DM1 Pacientes con DM2
73. ¿Terapia combinada IECA + BRA?
En los pacientes con DM1 y DM2 con nefropatía, los resultados de varios ensayos
pequeños anteriores sugirieron que la combinación de un inhibidor de la ECA y un BRA es
más eficaz en la reducción de la PA y la proteinuria que el fármaco solo.
TRATAMIENTO > Tx. Para pacientes diabéticos con ND incipiente o establecida > Manejo de HT
Manejo de HT
• ONTARGET: no hay mejoras CV + aumento del
deterioro de la función renal + posible incremento en
la mortalidad
• VA NEPHRON-D: no hubo diferencias en el punto final
primario de la progresión o muerte de la ERCD +
hipercalemia + lesiones renales agudas x2
74. Otros antihipertensivos
Diuréticos y baja ingesta de sodio
Los efectos antiproteinúricos del bloqueo RAS se ven reforzados
Antagonistas selectivos del receptor de aldosterona
(Espironolactona, eplerenona) reducen la proteinuria cuando se usan solos y tienen un efecto
aditivo sobre la proteinuria cuando se usan con inhibidores de la ECA o ARB
Bloqueadores de canals de calcio
Antihipertensivos adicionales, pero no se ha demostrado que reduzcan la albuminuria o enlantescan
la progresión de la enfermedad renal (Amlodipino)
β- bloqueadores
(carvedilol, nebivolol) parece ser útil debido al riesgo cardiovascular extremadamente alto en
pacientes diabéticos con nefropatía y puede usarse en combinación con inhibidores de la ECA o
ARBs
Manejo de HT
TRATAMIENTO > Tx. Para pacientes diabéticos con ND incipiente o establecida > Manejo de HT
75. De acuerdo a las guías clínicas actuales se
recomienda objetivos de:
• HbA1c <6.5%: en general
Control glucémico
TRATAMIENTO > Tx. Para pacientes diabéticos con ND incipiente o establecida > Control glucémico
Cambios en el estilo de vida
Sugerir la adición de:
Insulina basal (más eficaz),
Sulfonilurea (menos costoso) o
Tiazolidinedionas (sin hipoglucemia)
HbA1c
aún > 6.5%
76.
77. La Guía de Práctica Clínica para el Manejo de Lípidos en la ERCD recomienda:
• Tratamiento con estatina en pacientes diabéticos adultos con ERC que no son tratados con
diálisis crónica.
• Además, la evidencia existente no apoya un objetivo específico de colesterol LDL en el
tratamiento (LDL <100 mg/dl Avendaño 2009).
• Una vez que un paciente se coloca en una dosis máxima tolerada de estatina, la medición de
seguimiento de los niveles de lípidos es usualmente innecesaria.
• Por el contrario, la terapia con estatinas en la ERT puede llegar
demasiado tarde para traducirse en mejores resultados CV
Manejo de Hiperlipidemia
TRATAMIENTO > Tx. Para pacientes diabéticos con ND incipiente o establecida > Control hiperlipidemia
78. La restricción de la proteína dietética puede aliviar los síntomas urémicos en los
pacientes que se aproximan a la ERT.
Sin embargo, es de beneficio incierto en el tratamiento de DN;
Pequeños ensayos han demostrado que la dieta baja en proteínas (0,8 g / kg / día) reduce
la proteinuria de forma significativa con el aumento de la albúmina plasmática en los
pacientes diabéticos de tipo macroalbuminúrica2.
Dieta
TRATAMIENTO > Tx. Para pacientes diabéticos con ND incipiente o establecida > Dieta
Todos los pacientes con DN deben recibir asesoramiento
sobre la sal, el potasio y la restricción de fosfatos, así
como la elección de carbohidratos y grasas
81. Diálisis
La enfermedad CV y las infecciones son las principales
complicaciones que presentan en las etapas pre diálisis y
diálisis
Varias consideraciones deben tenerse en cuenta en el
diabético con IRT:
• Debe preverse con mucho tiempo la técnica
- Hemodiálisis: crear fistula (autóloga) con antelación
• La elección entre diálisis peritoneal y hemodiálisis debe
plantearse en función a los deseos del paciente y las
peculiaridades de cada técnica.
• Una vez iniciada la diálisis,
debe presar atención a:
- Control glucémico
- Control de la PA
- EVP
- Retinopatía
83. Transplante
Tx. Sustitutivo renal de elección.
IR avanzada: trasplante pre diálisis
Evaluación de pretrasplante rigurosa
(coronariografía a todo px con >20 años de evolución de diabetes y
cuya edad sea >45, antes de incluir en programa de trasplante)
Mejora neuropatía, gastroparesia diabética y retinopatía, pero la
vasculopatía sigue su curso (amputación).
Las necesidades de insulina suelen incrementarse postrasplante.
Doble trasplante riñón – páncreas: DM1 sin EV extensa.
Supervivencia superior pero mayor morbimortalidad precoz
84. GraciasPor su atencion
Nefropatía diabética | Barrera Briseño Nancy Karina
UNIVERSIDAD AUTONOMA DE BAJA CALIFORNIA
Facultad de Medicina y Psicología
85. Referencias
• Díaz-Casasola L. Productos finales de glicación avanzada en la enfermedad cardiovascular como complicación de la diabetes. Rev Med Inv
[Internet]. 2016 [cited 18 September 2017];4(1):52-7. Available from: http://www.elsevier.es/es-revista-revista-medicina-e-investigacion-
353-articulo-productos-finales-glicacion-avanzada-enfermedad-S2214310616000030
• Torres Viloria A, Zacarias Catillo R. Nefropatía diabética. Rev Hosp Gral Dr M Gea González [Internet]. 2002 [cited 18 September
2017];5(1):24-32. Available from: http://www.medigraphic.com/pdfs/h-gea/gg-2002/gg021-2c.pdf
• Rodwell V, Bender D, Botham K. Harper. Bioquímica ilustrada. 30th ed. Espana: McGraw-Hill Interamericana; 2016.
• The Pathogenesis of Diabetic Nephropathy: Hemodynamic Pathways. Medscape. Consultado 9/19/2017:
http://www.medscape.org/viewarticle/577156_2
• Hasegawa K, Wakino S, Simic P, Sakamaki Y, Minakuchi H, Fujimura K et al. Renal tubular Sirt1 attenuates diabetic albuminuria by
epigenetically suppressing Claudin-1 overexpression in podocytes. Nature Medicine [Internet]. 2013 [cited 18 September
2017];19(11):1496-1504. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24141423
• Fioretto P, Mauer M. Histopathology of Diabetic Nephropathy. Seminars in Nephrology [Internet]. 2007 [cited 18 September
2017];27(2):195-207. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2746982/
• 6. Muñoz-Durango N, Fuentes C, Castillo A, González-Gómez L, Vecchiola A, Fardella C et al. Role of the Renin-Angiotensin-Aldosterone
System beyond Blood Pressure Regulation: Molecular and Cellular Mechanisms Involved in End-Organ Damage during Arterial
Hypertension. International Journal of Molecular Sciences [Internet]. 2016 [cited 18 September 2017];17(7):797. Available from:
http://www.mdpi.com/1422-0067/17/7/797
• ACE inhibitors and ARBs: One or the other—not both—for high-risk patients. J Fam Pract [Internet]. 2009 [cited 18 September
2017];58(1):24-27. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3183919/
86. Hernando Avendaño L, Arias Rodríguez M, Aljama
García P. Nefrología clínica. 4th ed. Madrid: Médica
Panamericana; 2014.
Floege J, Johnson R, Feehally J. Comprehensive
clinical nephrology. Philadelphia, PA: Saunders/Elsevier;
2015.
97. Anatomía patológica 1
Glomerulus from a type 1
diabetic (T1DM) patient with
diffuse (long thick arrow) and
nodular (short thick arrow)
mesangial expansion and
afferent (double thin arrows)
and efferent (single thin arrow)
arteriolar hyalinosis [Periodic
Acid Schiff’s
98. Anatomía patológica 2
Glomerulus from a T1DM
patient with nodular
(Kimmelstiel-Wilson) lesions.
Note the palisading of nuclei at
the periphery of the nodules,
the central matrix accumulation,
and the restriction of the
surrounding glomerular
capillaries (PAS)
99. Anatomía patológica 3
Renal biopsy from a T2DM
patient with mild mesangial
expansion relative to the
severity of interstitial fibrosis
(long arrow) and tubular
atrophy (short arrow). This
would be classified as Category
III (PAS)
100. Anatomía patológica 4
Renal biopsy from a T2DM
patient with hyalinosis of the
afferent (right thin arrow) and
efferent (left thin arrow)
glomerular arterioles, interstitial
expansion (short thick arrow)
and tubular atrophy (long thick
arrow). This would be classified
as Category III (PAS)
La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune caracterizada por la destrucción mediada por anticuerpos y la destrucción celular de los islotes pancreáticos. La diabetes tipo 1 puede ocurrir a cualquier edad, pero es común en la infancia, por lo general se presenta antes de los 30 años de edad.
La diabetes tipo 2 se caracteriza por una combinación de resistencia a la insulina y deficiencia de insulina. El síndrome metabólico (resistencia a la insulina, obesidad visceral, hipertensión, hiperuricemia y dislipidemia con altos niveles de triglicéridos y bajas cantidades de lipoproteínas de alta densidad) es seguido a menudo por la diabetes tipo 2.
El mecanismo predominante responsable de la hiperglucemia después de la administración de glucocorticoides es la reducción de la captación de glucosa por resistencia a la insulina hepática y periférica. También existe inhibición de la secreción de la insulina que contribuye en mayor o menor medida a la hiperglucemia
En México, el costo anual de la atención de la diabetes es de 3,872 millones de dólares, según la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición
El número de personas con diabetes ha aumentado de 108 millones en 1980 a 422 millones en 2014
La prevalencia mundial de la diabetes* en adultos (mayores de 18 años) ha aumentado del 4,7% en 1980 al 8,5% en 2014.
El riesgo de desarrollar afectación renal no es constante en el tiempo, sino que depende del tiempo de evolución de la enfermedad. Al menos en el paciente con DM1, la incidencia es máxima a los 10-15 años del diagnóstico. Posteriormente declina, de tal forma que tras 25 años de diabetes sin proteinuria el riesgo de desarrollar nefropatía en el futuro es muy bajo (1% anual): El mayor control glucémico y de la presión arterial con la utilización de fármacos actúan sobre el SRA han conseguido que en las DM1 disminuya de forma muy notoria la incidencia de ERCD
La patogenia de la ERCD es multifactorial, no solo intervienen alteraciones metabolicas y hemodinamicas favorecidas por la hiperglucemia, sino que hay un claro condicionante genetico que explicaria la mayor predisposicion al desarrollo de ERCD de unos diabeticos respect a otros.
FABP2: Polimorfismo de la proteína ligante de ácidos grasos intestinal
La carnosina (beta-alanil-L-histidina) es un dipéptido de los aminoácidos beta-alanina y histidina. Está altamente concentrada en los tejidos musculares y cerebrales.
Se ha demostrado que la carnosina es eficaz secuestrando especies de oxígeno reactivas como también aldehídos alfa-beta insaturados formados por la peroxidación de los ácidos grasos de las membranas celulares durante el estrés oxidativo.
AGE = Advanced glycation end products = productos de glucosilación avanzada
Los AGE están aumentados en los pacientes diabéticos, especialmente en aquellos con insuficiencia renal, ya que se eliminan por la orina. En la hiperglucemia crónica parte del exceso de glucosa circulante se combina con aminoácidos libres o con proteínas tisulares o circulantes. Este proceso conlleva la acumulación tisular de AGE, habitualmente junto al colágeno tisular, que actuando a través de receptores específicos (AGE-R) presentes en podocitos y células tubulares, contribuyen a la aparición de complicaciones micro vasculares de la diabetes al menos por 3 mecanismos: LEER DIAPO
OTRA EXPLICACION DE UN ARTICULO: La nefropatía diabética, que se caracteriza por el desarrollo de proteinuria y una disminución de la tasa de filtración glomerular, representa la principal causa de enfermedad renal terminal en el mundo occidental.
Un aspecto de gran importancia es la acumulación de AGE que ocurre a nivel renal en pacientes diabéticos. En este órgano, RAGE se expresa en los podocitos y en las células endoteliales. Uno de los efectos producidos por los AGE a nivel renal es la hipofunción de la glioxalasa i, una enzima citosólica encargada de desintoxicar el MG (metilglioxal) Por tanto, el riñón contribuye a mayores niveles de AGE en plasma.
Estudios en ratones transgénicos que sobre expresan RAGE mostraron aumentos significativos en el peso del riñón, albuminuria y glomeruloesclerosis, poniendo de manifiesto una vez más la importancia de RAGE.
***(La hiperglucemia crónica puede conducir a la glicación no enzimática de aminoácidos y proteínas (reacción de Maillard o Browning))
AGE = Advanced glycation end products = productos de glucosilación avanzada
Uno de los efectos producidos por los AGE a nivel renal es la hipofunción de la glioxalasa i, una enzima citosólica encargada de desintoxicar el MG (metilglioxal) Por tanto, el riñón contribuye a mayores niveles de AGE en plasma.
Muchos de los efectos adversos de la hiperglucemia se han atribuido a la activación de la proteína quinasa C (PKC), una familia de serina-treonina quinasas que regulan diversas funciones vasculares.
La actividad de PKC, especialmente la forma unida a membrana, se incrementa en la retina, la aorta, el corazón y los glomérulos de animales diabéticos. En estudios a corto y largo plazo de ratas diabéticas, un inhibidor selectivo de la PKC-β oralmente eficaz mejoró la hiperfiltración glomerular, la albuminuria y la sobreexpresión renal de TGF-β, así como la acumulación de ECM. PKC-α puede representar un aumento adicional porque la albuminuria estaba prácticamente ausente en los ratones knockout PKC-α diabéticos
El exceso de glucosa se metaboliza por el riñón a sorbitol a través del ciclo de los polioles mediante la enzima aldosa reductasa. La acumulación intracelular de sorbitol aumenta la osmolaridad intracelular y disminuye el mioinositol, lo que desencadena una serie de procesos que culminaran en la perdida de la integridad funcional celular y en daño a las células endoteliales, glomerulares y tubulares renales,
De forma experimental la inhibición de la aldosa reductasa disminuye la albuminuria y el engrosamiento de la membrana basal glomerular
Los inhibidores de AR se han asociado a rx de hipersensibilidad y daño hepático
El mioinositol o mesoinositol (Hexahidroxiciclohexano) es el isómero de mayor actividad biológica del inositol. Este compuesto es importante en la composición de lípidos de membrana.
Aunque la mayoría de la glucosa intracelular es metabolizada por la vía glucolitica, alguna fructosa 6 fosfatasa es derivada a la vía de las hexosaminas, incrementando las concentraciones de N-acetilglucosamina. Esta glucosamine modifica ciertos factores de transcripción como: la actividad de Sp1 por glicosilacion.
Sp1 conduce mejora la transcripción de mediadores clave como TGF B1 y activación del inhibidor de plasminogeno 1. Las modificaciones de la enzima Akt/PKB mediadas por glucosamina reducen la expresión de NOS endotelial y promueve la apoptosis celular EXPLICACION DE UN ARTICULO: La activación de esta vía ha sido asociada con el desarrollo de resistencia a la insulina, lo que puede estar mediado por la estimulación en la expresión de genes como los de TGFα y βy del inhibidor del activador de plasminógeno-1 (PAI-1)
**The Akt Pathway, or PI3K-Akt Pathway is a signal transduction pathway that promotes survival and growth in response to extracellular signals
Estudios recientes sugieren un vía alternativa que también puede contribuir con la ND.
La enzima AMP-AMPK parece jugar un importante rol en muchos aspectos de la enfermedad renal asociada a diabetes y obesidad.
La inhibición de la AMPK en estados hipercalóricos esta asociada a inflamación (estimulación deNF-KB, NADPH oxidase y MCP-1), disfunción vascular (inhibición de eNOS), estimulación de hipertrofia (Activación de mTor) y vías profibrioticas (señalización por TGF-B)
**Endothelial NOS (eNOS), also known as nitric oxide synthase 3 (NOS3) or constitutive NOS (cNOS), is an enzyme that in humans is encoded by the NOS3 gene located in the 7q35-7q36 region of chromosome 7.[5] This enzyme is one of three isoforms that synthesize nitric oxide (NO)
**Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1/CCL2)
La hiperfiltración es común en la diabetes temprana, pero puede corregirse con un buen control glucémico.
La hiperfiltracion glomerular favorece la expansión mesangial por acumulación de proteínas circulantes plasmáticas, el engrosamiento de la membrana basal glomerular y la esclerosis glomerular.
Por otra parte las maniobras farmacológicas que disminuyen la hiperfiltracion mejoran la lesión renal
Por ejemplo, el esfuerzo por rozamiento aumenta el transporte de glucosa en las células mesangiales por regulación positiva de transportadores de glucosa específicos. Además, el esfuerzo cortante y la tensión mecánica resultante de la alteración de la hemodinámica glomerular desencadenan la liberación autocrina y paracrina de citoquinas y factores de crecimiento en el glomérulo.
La nefropatía diabética también está asociada con anomalías tubulares (por ejemplo, aumento de la reabsorción tubular de sodio). La hiperfiltración aumenta la presión osmótica coloidea en los capilares postglomerulares, facilitando la reabsorción de sodio en el túbulo proximal. En presencia de hiperglucemia, el aumento de la reabsorción proximal de sodio puede también resultar del aumento de actividad del cotransportador de glucosa-sodio.
La angiotensina II (Ang II) también parece tener un papel, causando crecimiento tubular proximal hipertrófico y aumento de la reabsorción de sodio
El SRAA intrarrenal esta activado en la ERCD.
La hiperglucemia y los AGE estimulan la expresión de renina, angiotensinogeno y angiotensina II en las diversas células glomerulares, directamente o a través de radicales libres de oxigeno. La renina y la angiotensina II se unen a receptores específicos de células mesangiales y tubulares que activan mensajeros intracelulares y factores de transcripción, y también a liberación de citocinas pro inflamatorias y profibrogenicas, contribuyendo al aumento en la MEC y a los cambios funcionales que pueden observarse en el riñón diabético
Otros factores implicados en la hiperfiltracion son:
- Incremento en el reflejo tubuloglomerular de la maculadensa que vasodilata la arteriola aferente glomerular y diversos agentes vasoactivas como la endotelina, NO, Sistema cininca-calicreina y los peptidos natriureticos
La aldosterona acelera la progresión en los modelos de daño renal independientemente de Ang II. En DN, el escape de aldosterona se ha relacionado con la progresión de la proteinuria. La síntesis de aldosterona se estimula en DN y esta hormona esteroide estimula la síntesis de otras citoquinas proinflamatorias y profibrogénicas (MCP-1, TGF-β
Diversos estudios han puesto de manifiesto la participación de diversas citocinas en la patogenia de las complicaciones microvasculares de la diabetes: Entre ellas destacan IL-1, 6 y 8, TNF-alfa, TGF-beta, CTGF(factor de crecimiento de tejido conectivo), VEGF que participan tanto en las fases iniciales de daño renal (aumentando la permeabilidad de las células vasculares endoteliales, alterando la hemodinámica intraglomerular, favoreciendo el reclutamiento de células inflamatorias y proliferación de células mesangiales) como en la progresión a insuficiencia renal mediante el estimulo de síntesis y liberación de factores de crecimiento y fibronectina, que constituyen al aumento de MEC y fibrosis tubulointersticial
Los factores patogenicos ya comentados actuan sobre el rinon iniciando una serie de cambios y adaptaciones:
albuminuria proteinuria deterioro progresivo de la function renal.
Estos cambios y su traduccion histologica son practicamente identicos en los dos tipos de DM.
Como ya habiamos mencionado en la patogenia
Nuevamente notamos la acumulacion de sorbitol y AGE
Los mecanismos moleculares implicados en la hipertrofia inducida por glucemia incluyen la inducción de inhibidores del ciclo celular tales como p27Kip1. El TGF-β estimula la síntesis de proteínas (hipertrofia) pero previene la proliferación y división celular por inducción de inhibidores del ciclo celular.
Tanto la glucosa como los productos finales de glicación avanzada (AGE) derivados de la glucosa y el Ang II estimulan la producción de TGF-β en células mesangiales, podócitos y células epiteliales tubulares. La hiperglucemia también induce la expresión de trombospondina, un potente activador de TGFβ latente. El tratamiento de ratones diabéticos con anticuerpos neutralizantes anti-TGF-β atenuó la hipertrofia renal relacionada con la diabetes y la acumulación de la matriz extracelular (ECM) y la función renal preservada, pero tuvo una influencia mínima sobre la proteinuria. De manera similar, la inhibición del VEGF previno la hipertrofia glomerular en modelos de DN y también redujo la albuminuria
De hecho la albuminuria puede considerarse como el signo clínico mas precoz de ERCD
En la DM2 la correlación con progresión a proteinuria aunque existe no es tan estrecha ya que en muchos casos la albuminuria ya esta presente en el momento del diagnóstico de la diabetes y pueden existir otros factores que la expliquen (hipertensión de larga evolución, obesidad, ateroesclerosis).
La albuminutia se correlacion con el control metabolico estimado por la hemoglobin glucosilada y con la HTA, (25% DM1 con albuminuria son hipertensos
La albumna puede regresar a la normalidad con control glicemico
En ND, la apoptosis de podocitos es desencadenada por varios factores, incluyendo Ang II y TGF-β, y la adhesión de podocitos al GBM se reduce por la supresión inducida por AGE de neuropilina-1A medida que la lesión progresa aparece proteinuria persistente (mas de 300 mg/24hr o ACR >300 mg/g), lo que representa la fase avanzada de la ERCD o nefropatía diabética establecida, caracterizada por el deterioro progresivo e irreversible de la función renal con grados variables de proteinuria, A medida que avanza la insuficiencia renal, es mas frecuente el síndrome nefrótico
La expresión de la proteína que controla la permeabilidad, la nefrina, es anormalmente baja en DN
Neuropilina: Adhesión y migración de podocitos a MBG
Además, la migración de los podocitos también se ve atenuada por la reducción de la neuropilina-1, impidiendo así que los podocitos supervivientes puedan cubrir áreas desnudas de GBM y, de este modo, provocar la formación de sinequias y el desarrollo de glomeruloesclerosis segmentaria focal
La patología tubulointersticial se observa tempranamente en DN y se correlaciona con el pronóstico
Los mecanismos de la patogenia son similares a los que se encuentran en pacientes no diabéticos con enfermedad renal:
Liberacion de factores crecimiento en particular TGF-B y otras citocinas de el glomérulo
Efectos directos e indirectos de la proteinuria
Células impicadas en el deposito de MEC a lo largo del glomerulo, membrana basal tubular y espacio intersticial
la citoquina multifuncional mejorada TGF-β1 se ha identificado como un mediador central de la respuesta fibrótica como un regulador para EMT. El TGF-β1 se incrementa por hiperglucemia en glomérulos y tubulointersticios de muestras de riñón de pacientes con DN establecida, induce fibroblastos para sintetizar proteínas ECM, tales como colágeno tipo I, III y V y fibronectina.
La clasificación histológica de la DM 2 recientemente fueron modificadas por Tervaert et al. considerando que existen diferentes formas de nefropatía en la diabetes con posibles lesiones glomerulares intersticiales y/o vasculares las que se reflejan en las siguientes tablas.
A, Normal glomerulus. B, Diffuse glomerular lesion: widespread mesangial expansion. C, Nodular lesion as well as mesangial expansion: there is a typical Kimmelstiel-Wilson nodule at the top of the glomerulus (arrow). (A, B, and C, Periodic acid–Schiff reaction). D, Nodular lesion: methenamine silver staining shows the marked nodular expansion of mesangial matrix.
Tras una primera fase clínica, a partir de los 5 años de evolución, aparece micro albuminuria que es la señal de alarma que lanza el riñón acerca de la presencia de disfunción endotelial.
Se produce Hiperfiltación glomerular
El incremento en la excreción urinaria de albumina y otras proteínas marca la progresión hacia la proteinuria establecida y el inicio de la nefropatía, que en la DM1 puede ir precedida de la aparición de HTA, pues en la DM2 suele ya estar presente. Ello es debido a cambios estructurales que han ido sucediéndose (engrosamiento de las membranas capilares y engrosamiento mesangial) y que continuaran acentuándose. La progresión estará caracterizada por el incremento de la proteinuria y el descenso progresivo del FG con elevación de creatinina plasmática, es decir aparición de insuficiencia renal. La IRCT suele establecerse después de 20 a 30 años de evolución de la DM1.
En la DM2 la evolución puede ser muy diferente. Puede diagnosticarse la DM a través de la HTA o, incluso, la DM a través de la detección de la nefropatía.
La nefropatía diabética es parte de un síndrome microvascular generalizado que se acompaña de enfermedad macrovascular
Reducción de la progresión de la ERCD y del riesgo vascular
Estricto control de la PA
Control metabólico de la glucemia
No intensificación y progresión de la proteinuria
Control adecuado de las alteraciones lipídicas
Independientemente de fases y estadios, debe tenerse en cuenta que en el curso evolutivo de la ERCD existe un momento de irreversibilidad marcado por el paso de albuminuria elevada o albuminuria muy elevaa o proteinuria franca (cociente albumina creatinine en muestra simple de orina >300 mg/g) en la que las medidas terapeuticas probablemente no sean capaces de evitar la progression de la enfermedad, sino unicamente su velocidad de progreion.
If renal ultrasound reveals small kidneys or a size difference, it is prudent not to perform a renal biopsy. Overall, renal biopsy is indicated only in a small minority of diabetic patients
HT: En pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2 con nefropatía manifiesta, la hipertensión es un hallazgo casi universal y está asociada con la expansión de volumen y la sensibilidad a la sal.
La PA diastólica baja es mal tolerada y la incidencia de infarto de miocardio y mortalidad aumenta a valores por debajo de 70 mmHg, al menos en pacientes con cardiopatía coronaria, presumiblemente porque la perfusión coronaria se produce sólo durante la diástole
BRA: Bloqueador de receptor de angiotensina
In summary, evidence from clinical trials suggest caution in the use of RAS antagonists in combination, which is presumably not superior to maximum tolerated dose of the monotherapies.
Diuréticos y baja ingesta de sodio
Los efectos antiproteinúricos del bloqueo RAS se ven reforzados por la restricción de sodio y el uso de diuréticos. Los pacientes que reciben inhibidores de la ECA o ARB deben recibir instrucciones para tomar una dieta baja en sodio (por ejemplo, <2 g de sodio / día). La combinación de un diurético de asa o un diurético tiazídico con agentes que bloquean el RAS puede ser más eficaz que cualquiera de los dos tipos de tratamiento solo para disminuir la presión sanguínea y la proteinuria.
Antagonistas selectivos del receptor de aldosterona
Se ha demostrado que los antagonistas selectivos del receptor de aldosterona (por ejemplo, espironolactona, eplerenona) reducen la proteinuria cuando se usan solos y tienen un efecto aditivo sobre la proteinuria cuando se usan con inhibidores de la ECA o ARB
Bloqueadores de canals de calicoPueden ser utilizados como agentes antihipertensivos adicionales, pero no se ha demostrado que reduzcan la albuminuria o ralentizar la progresión de la enfermedad renal Amlodipino
β- bloqueadores
(carvedilol, nebivolol) parece ser útil debido al riesgo cardiovascular extremadamente alto en pacientes diabéticos con nefropatía y puede usarse en combinación con inhibidores de la ECA o ARBs
RESUMEN DE TRATAMIENTO
Me falta poner infoLa ERC en tratamiento sustitutivo mediante daño secundaria a diabetes supone un reto para el nefrólogo, tanto por su frecuencia, como por su elevada morbimortalidad.
Me falta poner info
La ERC en tratamiento sustitutivo mediante daño secundaria a diabetes supone un reto para el nefrólogo, tanto por su frecuencia, como por su elevada morbimortalidad.
Vía de señalización ligando-RAGE
La interacción de RAGE con sus ligandos induce la activación del NF-KB a través de múltiples vías de transducción de señales intracelulares, incluyendo proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK), cinasas reguladas por signos extracelulares 1/2 (ERK 1/2), p38, la NADPH oxidasa, la cinasa terminal Jun-N, p21/RAS, GTPasas Cdc42 y Rac
Tras su activación, el NF-KB pasa al núcleo celular e inicia la transcripción de diversas proteínas que favorecen el desarrollo y la progresión de las complicaciones vasculares, tales como moléculas de adhesión celular vascular-1, factor de crecimiento transformante-β1, factor de crecimiento de tejido conectivo, factor de crecimiento derivado de las plaquetas, factor de necrosis tumoral-α, IL-1 e IL-6. A su vez, el ADN también codifica para la expresión de RAGE, actuando como un mecanismo de retroalimentación positiva
En los fibroblastos, la interacción AGE-RAGE modula la expresión de colágeno; en células musculares lisas modula su migración y proliferación; en fagocitos mononucleares modula la quimiotaxis y la haptotaxis, además de la expresión de moléculas proinflamatorias y protrombóticas; y en los linfocitos estimula la generación de IL-2.
Numerosos estudios han informado de que el estrés oxidativo se incrementa en pacientes diabéticos, jugando un papel importante en la patogénesis de las complicaciones vasculares.
El mecanismo principal por el cual la interacción AGE-RAGE genera estrés oxidativo es mediante la activación de la NADPH oxidasa, provocando un aumento de especies reactivas de oxígeno, llevando así a la oxidación de lípidos, proteínas y ADN. Un factor adicional que contribuye en este proceso es la glicación de antioxidantes como la Cu/Zn superóxido dismutasa.
Además de la interacción AGE-RAGE, otras vías implicadas en el estrés oxidativo son la de los polioles, la de la hexosamina y la de la proteína cinasa C. Es interesante conocer que los AGE también se forman durante el envejecimiento, y que el envejecimiento vascular también se caracteriza por la activación de NF-KB, el aumento de factor de necrosis tumoral-α, la NADPH oxidasa y la disfunción endotelial.
Se cree que la hiperglucemia afecta la función endotelial reduciendo la producción de óxido nítrico e incrementando la síntesis de vasoconstrictores potentes como la endotelina y la angiotensina ii(Ang II). En pacientes con diabetes tipo 2, los niveles de AGE en suero son inversamente proporcionales al grado de vasodilatación endotelial. Un mecanismo evidencia que los AGE reducen la vida media de la sintasa de óxido nítrico endotelial a través del aumento de la tasa de degradación del ARNm. Otro mecanismo propone que los AGE alteran la producción de óxido nítrico a través de la unión de residuos de carboximetil-lisina a receptores de AGE en el endotelio, causando una reducción en la fosforilación de residuos de serina en sintasa de óxido nítrico endotelial, lo que resulta en la desactivación de la enzima.
Los mecanismos precisos que conducen a la hiperpermeabilidad vascular observada en la vasculopatía diabética siguen siendo poco claros, sin embargo; se ha demostrado que los AGE pueden inducir y perturbar la barrera fisiológica del endotelio mediante la vía de señalización RAGE/Rho. Los cambios observados por activación de esta vía son pérdida o debilitamiento en las uniones adherentes, redistribución de las uniones focales, reacomodamiento del citoesqueleto y contracción celular.
EXPLICACION DE ARTICULO: En los glomérulos sanos, la capa de células endoteliales fenestradas, la membrana basal y los procesos de pie podocítico forman una fuerte barrera de filtración (fondo). Normalmente, esta barrera es impermeable a la albúmina. En condiciones normales, altas concentraciones de NMN (nicotinamide mononucleotide (NMN) )conducen a un silenciamiento epigenético del promotor de Claudin-1 por Sirt1 en podocitos.
Hasegawa et al.6 ahora muestran que en ratones diabéticos (parte superior), la expresión de Sirt1 de los túbulos proximales disminuye, lo que disminuye las concentraciones NMN locales (glomerulares y tubulares). En ausencia de NMN, el promotor de Claudin-1 ya no se silencia, lo que conduce a una mayor expresión de Claudin-1 en los podocitos, lo que provoca el borrado del proceso de los pies y la albuminuria.
Claudina: Las claudinas son proteínas de la zona de oclusión (o «unión estrecha») entre las células de los epitelios y endotelios que, en conjunto con las ocludinas, permiten formar barreras paracelulares y poros que determinan la permeabilidad de la unión.
NMN: nicotinamide mononucleotide (NMN)
Sirtuin 1 (Sirt1), a NAD(+)-regulated deacetylase with numerous known positive effects on cellular and whole-body metabolism, is expressed in the renal cortex and medulla. It is known to have protective effects against age-related disease, including diabetes
Sirtuin 1 is downregulated in cells that have high insulin resistance and inducing its expression increases insulin sensitivity, suggesting the molecule is associated with improving insulin sensitivity
IMAGEN 1:el glomérulo diabético presenta hialinosis arterial, expansión mesangial, deposición de colágeno, engrosamiento de la membrana basal, pérdida e hipertrofia de los podocitos, albuminuria, atrofia tubular epitelial, acumulación de miofibroblastos y matriz activados, afluencia de células inflamatorias y rarefacción capilar. También se muestra una sección glomerular humana sana normal y una sección de riñón de una muestra con DKD (teñido con PAS). Aumento original, × 400.
IMAGEN 2: Under physiologic conditions, protein C is activated by the binding of thrombin to its receptor, called thrombomodulin, on glomerular endothelial cells. The formed complex catalyzes the conversion of protein C to its catalytically activated form, which has potent anticoagulant, profibrinolytic, antiinflammatory, and cytoprotective effects. In diabetic nephropathy, the production of activated protein C in the glomerulus is reduced because of suppression of thrombomodulin expression. Decreased functional activity of activated protein C affects the permeability of the glomerular capillary wall and enhances apoptosis of glomerular endothelial cells and podocytes.