1. Quaderni Italiani di Psichiatria 2011;30(1):33—42
Disponibile su www.sciencedirect.com
journal homepage: www.elsevier.com/locate/quip
REVIEW ARTICLE
Paliperidone ER: efficacia nella gestione in acuto
e nel mantenimento per la schizofrenia?
Paliperidone ER: efficacy in the management of acute and chronic
schizophrenia?
Claudio Mencacci, Giancarlo Cerveri ∗
Dipartimento di Neuroscienze, Ospedale Fatebenefratelli e Oftalmico Milano, Italia
Ricevuto il 15 ottobre 2010 ; accettato I’11 novembre 2010
Disponibile online 22 febbraio 2011
PAROLE CHIAVE Riassunto
Schizofrenia; Introduzione: Paliperidone ER, un metabolita attivo dell’antipsicotico atipico risperidone, è
Paliperidone ER; attualmente disponibile come molecola per il trattamento del Disturbo Schizofrenico sia in
Trattamento acuto; fase acuta sia nella fase di mantenimento.
Mantenimento. Materiali e metodi: Nella presente review sono stati approfonditi i dati di letteratura relativi
all’efficacia, sicurezza e tollerabilità sia in acuto sia in cronico. È stata inoltre approfondita la
KEYWORDS farmacocinetica, le possibili interazioni con altri farmaci e la modalità di utilizzo.
Risultati: Paliperidone ER, grazie al meccanismo di rilascio prolungato osmotico permette di
Schizophrenia;
raggiungere fin dal primo giorno di trattamento i dosaggi terapeutici. La dose raccomandata
Paliperidone ER;
varia da 3 a 12 mg al giorno in un’unica somministrazione. Dai risultati di letteratura risulta che
Acute treatment;
già nella prima settimana di trattamento si osserva una significativa riduzione della gravità psi-
Maintenance
copatologica presentata. Sono stati presi in considerazione diversi RCT da cui risulta un’efficacia
treatment.
superiore al placebo e comparabile con gli altri antipsicotici atipici. Questa molecola risulta
efficace anche nell’indurre un miglioramento del funzionamento quotidiano misurato con la
Personal and Social Performance Scale.
Discussione: Paliperidone ER risulta un’utile alternativa nel trattamento della fase acuta della
patologia schizofrenica e nella terapia di mantenimento mantenendo un interessante profilo di
efficacia e tollerabilità.
© 2011 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati.
Abstract
Introduction: Paliperidone, the major active metabolite of the atypical antipsychotic (AA) rispe-
ridone, is available in an oral extended-release (ER) formulation and is indicated for the acute
and maintenance treatment of schizophrenia in adults.
∗ Corrispondenza: Centro Psicosociale, via Settembrini 32, 20100 Milano.
E-mail: Giancarlo.cerveri@fbf.milano.it (G. Cerveri).
0393-0645/$ – see front matter © 2011 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati.
doi:10.1016/j.quip.2010.11.002

2. 34 C. Mencacci, G. Cerveri
Materials and methods: This article overviews the recommended dosing strategies for the
treatment of schizophrenic patients in acute and chronic care settings. The efficacy, safety,
pharmacology, pharmacokinetics, drug-drug interactions, and administration of paliperidone
for schizophrenia are reviewed.
Results: Paliperidone’s advanced-generation osmotic release delivery system makes it possible
to avoid dosage adjustments when initiating therapy, and it may decrease the frequency of anti-
dopaminergic effects that can occur with an immediate-release formulation. The recommended
dose of paliperidone for the treatment of adults with schizophrenia is 6 mg every morning.
Patients that receive daily doses ranging from 3 to 12 mg displayed generalized symptom impro-
vement on the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) and improved functioning on the
Personal and Social Performance Scale.
Discussion: Paliperidone ER is a useful option in the treatment and prevention of the acute
symptoms of schizophrenia. It may also be of use in patients with non-acute disease, including
those previously treated unsuccessfully with other oral antipsychotics.
© 2011 Elsevier Srl. All rights reserved.
Introduzione Forse ancora più rilevante risulta il fatto che alcuni anti-
psicotici atipici sono risultati più efficaci dei precedenti nel
La schizofrenia è una patologia con caratteristiche di gravità ridurre il rischio di recidiva per schizofrenia [10,11]. In una
e cronicità, frequenti episodi di riacutizzazione e in molti metanalisi del 2003 condotta su 142 randomized controlled
casi una stabile disabilità nel funzionamento quotidiano. trials, Davis et al. hanno osservato che alcuni, ma non tutti
Le recidive spesso conducono a nuovi episodi di ospeda- gli antipsicotici atipici, risultano più efficaci degli antipsico-
lizzazione, esitano in un peggioramento della qualità della tici di prima generazione. Gli autori concludono la ricerca
vita e in un aumento del peso economico prodotto dalla affermando che — sulla base dell’eterogeneità farmacolo-
malattia (sia in termini di costi diretti sia indiretti). Obiet- gica, gli antipsicotici atipici non sono molecole ascrivibili
tivo di un buon trattamento è ridurre rapidamente la gravità clinicamente a un gruppo omogeneo [12].
dei sintomi, prevenire nuovi episodi sintomatici e, nei casi Rispetto alla tollerabilità, gli antipsicotici atipici hanno
più gravi, ridurre il deterioramento funzionale associato alla presentato un indubbio vantaggio, diminuendo in modo sen-
malattia. L’utilizzo continuativo di farmaci ad azione anti- sibile il rischio di indurre disturbi reversibili o irreversibili
psicotica è uno degli interventi primari nella cura della del movimento tra cui la discinesia tardiva [13]. Occorre
patologia schizofrenica. Nell’ultimo decennio gli antipsi- tuttavia sottolineare come i vantaggi in termini di safety
cotici atipici o di seconda generazione sono diventati il sono temperati dalla propensione a indurre un significativo
trattamento di scelta per questo tipo di disturbo grazie alla aumento di peso e dal rischio di indurre alterazioni del meta-
percezione da parte di medici e pazienti di un profilo di tol- bolismo lipidico o glucidico [14].
lerabilità migliore rispetto alle molecole della generazione Le molecole appartenenti alla ‘‘classe’’ degli antipsico-
precedente. tici atipici sono associate a una elevata variabilità in termini
Sono passati oltre 15 anni dall’introduzione in commercio di sicurezza e tollerabilità. Sia per quanto riguarda, per
di risperidone. L’articolo di Kane et al. relativo alla superio- esempio, la sedazione o gli effetti sulle funzioni cognitive,
rità di clozapina rispetto a clorpromazina nei pazienti affetti ogni molecola ha un suo proprio profilo [9]. Tutte queste
da schizofrenia resistente è del 1988 [1]. Ventidue anni fa si diversità in termini di efficacia, sicurezza e tollerabilità, alla
è cominciato a rompere il vecchio paradigma di cura della luce dei risultati del Clinical Antipsychotic Trias of Interven-
schizofrenia. La commercializzazione di risperidone, un far- tion Effectiveness (CATIE), hanno rinforzato una crescente
maco della stessa classe della clozapina ma enormemente consapevolezza che la farmacoterapia del singolo paziente
più maneggevole ha trasformato un piccolo sentiero in una richiede la disponibilità di un elevato grado di conoscenze
trafficata autostrada. Ora, e sono passati parecchi anni, e un elevato numero di opzioni terapeutiche a disposizione
cominciamo a conoscere meglio questo eterogeneo gruppo del medico curante, al fine di bilanciare accuratamente il
di molecole definito, a causa dell’azione antipsicotica non rapporto rischio beneficio [15,16].
associata alla tendenza a produrre un quadro di parkinso- I risultati dello studio CATIE hanno reso ancora più pres-
nismo, antipsicotici atipici. Benché distinti l’uno dall’altro sante la necessità di elaborare nuove e più efficaci molecole
per proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche, questa per il trattamento della patologia schizofrenica.
‘‘classe’’ di molecole ha portato a un miglioramento della I nuovi trattamenti proposti per rispondere a questi
risposta clinica rispetto ai trattamenti precedentemente unmet needs dovrebbero rappresentare non solo opzioni
presenti in commercio. Per quanto concerne l’efficacia, tutti caratterizzate da maggiore efficacia e tollerabilità ma
gli antipsicotici atipici si sono dimostrati utili nel tratta- anche strumenti per indirizzarsi a un più ampio spettro
mento della sintomatologia di fase acuta [2—7]. di obiettivi di trattamento tra cui il miglioramento del
Alcuni di questi hanno mostrato un profilo di efficacia funzionamento personale e sociale. Questo particolare
superiore rispetto agli antipsicotici di prima generazione in obiettivo di trattamento è cruciale per poter agire in modo
uno o più dei domini sintomatologici (es. sintomi negativi) significativo sulla qualità di vita della persona affetta da
[8,9]. schizofrenia.

3. Paliperidone ER: Efficacia nella gestione in acuto e nel mantenimento per la schizofrenia? 35
Il deterioramento del funzionamento sociale e occupa- Tale modalità riduce le fluttuazioni plasmatiche delle con-
zionale è un evento centrale nel decorso della patologia centrazioni rendendo possibile la monosomministrazione
schizofrenica [17]; in particolare le recidive lasciano molti giornaliera, permettendo di raggiungere dosi terapeutiche
pazienti incapaci di ritornare ai livelli di funzionamento pre- efficaci fin dal primo giorno di trattamento e, almeno
cedenti. Attualmente, sono pochi gli studi che intendono in teoria riducendo significativamente i rischi di eventi
approfondire gli effetti degli antipsicotici atipici sui livelli avversi derivati da elevate concentrazioni plasmatiche che
di funzionamento personale e sociale [18] e nessuno di que- si raggiungono nelle prime ore dopo la somministrazione di
sti è stato condotto in modo controllato e su larga scala. Solo farmaci in formulazioni tradizionali.
recentemente sono state pubblicate alcune ricerche relative Tale molecola, a differenza del risperidone, non va incon-
a paliperidone ER (extented release o rilascio prolungato) tro a un significativo metabolismo epatico ed è escreta
che hanno evidenziato risultati promettenti in tal senso. in larga misura invariata. Per tale motivo difficilmente va
Nella presente ricerca si andranno a indagare le poten- incontro a significative interazioni farmacocinetiche con
zialità e i limiti di paliperidone ER, una molecola ad altri farmaci e può dunque essere utilizzata con sufficiente
azione antipsicotica recentemente introdotta in Italia per il sicurezza sia in soggetti che presentano patologie epatiche
trattamento della schizofrenia. Verranno descritte la carat- sia in coloro che presentano terapie concomitanti.
teristiche farmacologiche e cliniche della molecola rispetto
al meccanismo d’azione e agli effetti clinici presentati. Cer-
cheremo inoltre di affrontare in modo critico le seguenti Efficacia in acuto in soggetti affetti da schizofrenia
questioni:
- dosaggio di partenza (3-6 mg/die o 9-12 mg/die?); Il trattamento in acuto della schizofrenia continua a rap-
- modalità e rischi nello switch da precedenti antipsicotici; presentare una sfida per la clinica psichiatrica. L’obiettivo
- somiglianze e differenze con risperidone; del clinico è di trovare una molecola che induca una veloce
- rapidità di azione; regressione sintomatologica senza indurre effetti indeside-
- efficacia e tollerabilità nel trattamento cronico; rati e che possa essere proseguita nel medio/lungo periodo.
- effetto sulla qualità di vita del paziente. Diverse ricerche in letteratura mostrano come la frequenza
di switch tra antipsicotici, per efficacia parziale o per
effetti indesiderati, nella pratica clinica sia invece la norma,
Le caratteristiche farmacologiche fornendo elementi che contribuiscono a pregiudicare una
adeguata aderenza ai trattamenti da parte del paziente.
Paliperidone ER è stato recentemente introdotto in Europa e Nello studio CATIE la durata media di trattamento con
in Italia per il trattamento della schizofrenia. La molecola, un antipsicotico risultava di pochi mesi e mediamente a
9-idrossirisperidone, è il metabolita primario e attivo del distanza di un anno dalla fase acuta, coloro che risultano
risperidone, un antipsicotico di seconda generazione già da in trattamento continuativo con la stessa molecola rappre-
lungo tempo in commercio. Per quanto le proprietà farma- sentano un’eccezione [15]. Questa condizione sottolinea la
codinamiche delle due molecole siano simili non risultano necessità continua di sviluppare e testare nuove molecole
completamente sovrapponibili e, come spesso accade in che possano offrire un migliore profilo di efficacia su grandi
medicina, piccole differenze possono portare a risultati pro- popolazioni e che sul singolo individuo possano rappresen-
fondamente diversi. L’affinità per i recettori dopaminergici tare un arma ulteriore per migliorare il percorso di cura che
e serotoninergici non è omogenea. Ciò potrebbe giustifi- si può proporre.
care eventuali differenze di risposta clinica sia in termini In questo senso l’introduzione in commercio di palipe-
di efficacia sia di tollerabilità. ridone può offrire nuove opportunità di trattamento che
Entrambe risultano potenti antagonisti dei recettori D2 devono essere esplorate in modo adeguato. In una recente
e 5HT 2A, mentre paliperidone presenta un’affinità lieve- ricerca [21] gli autori hanno effettuato una valutazione
mente superiore per i recettori H 1-istaminergici. dei risultati di tre randomized clinical trials condotti in
In una ricerca, condotta sulla velocità di dissociazione doppio cieco con paliperidone ER vs placebo. Tre studi di
della molecola dai recettori D2, i ricercatori hanno osser- 6 settimane condotti su 963 soggetti con riacutizzazione
vato un tempo di dissociazione significativamente inferiore di schizofrenia, trattati a dosaggi compresi tra 3 e 15 mg
per paliperidone (60 sec.) rispetto a risperidone (27 min.) al giorno. Per tutti gli studi (multicentrici) era presente
[19]. La maggiore velocità con cui si distacca dal recet- un gruppo di controllo (placebo N = 335) e un compara-
tore D2 potrebbe giustificare, a giudizio dei ricercatori, una tore attivo (olanzapina 10 mg N = 364). Scopo della ricerca
minore tendenza del paliperidone a indurre effetti extrapi- era effettuare una valutazione rischio/beneficio del tratta-
ramidali. Non risultano invece differenze tra le due molecole mento in acuto di paliperidone. A tutti i dosaggi il composto
nell’indurre il rilascio di prolattina dalle cellule dell’ipofisi attivo è risultato superiore a placebo ed equivalente al com-
anteriore [20]. paratore attivo. Definendo a priori la risposta clinica come la
Esistono anche importanti differenze legate al meta- diminuzione almeno del 30% del punteggio PANSS gli autori
bolismo e alle modalità di assorbimento. Per cominciare hanno osservato un tasso di risposta a qualunque dosaggio (3
paliperidone è stato commercializzato nella formulazione mg = 40%; 6 mg = 53%; 9 mg = 48%; 12 mg = 57%; 15 mg = 53%)
extended-release (ER) che usa un sistema di rilascio a con- significativamente superiore a quello osservato per placebo
trollo osmotico (osmotic-controlled release oral delivery (27%). La maggiore differenza tra placebo e trattamento
system - OROS). Questa tecnologia, applicata a numerose attivo è stata osservata a 6 mg. Lo studio della curva dose
altri prodotti farmacologici, permette di ottenere un rila- risposta mostra uno scarso vantaggio in termini di efficacia
scio costante del medicamento in un periodo di 24 ore. oltre i 12 mg. Nel corso degli studi non si sono riscontrati

4. 36 C. Mencacci, G. Cerveri
tassi significativamente diversi di eventi avversi. La fre- generale i soggetti che erano precedentemente in tera-
quenza di sospensione del trattamento per eventi avversi è pia con quest’ultima molecola ma che durante la terapia
risultata limitata e senza differenze significative tra tratta- sono andati incontro a un episodio di recidiva. A giudizio
mento attivo e placebo (compresa tra il 2 e il 7%). Insonnia degli autori, le due molecole, che come è stato prece-
e cefalea risultano gli eventi avversi più frequentemente dentemente descritto presentano profili farmacocinetici e
riportati nei soggetti in trattamento con paliperidone. farmacodinamici differenziati, risultano diverse anche dal
L’analisi effettuata dagli autori mostra come paliperi- punto di vista clinico e, in funzione dei risultati della ricerca
done ER risulti efficace e ben tollerato nel trattamento acuto la sostituzione di risperidone con paliperidone è una strate-
della riacutizzazione di schizofrenia. Il tasso di disconti- gia utilizzabile in caso di recidiva. Gli autori hanno osservato
nuazione in tali studi è risultato, inoltre, molto limitato e che la risposta (riduzione del punteggio PANSS > 30%) non
sovrapponibile tra placebo e trattamento attivo. varia se lo switch è effettuato da risperidone o da altri
Per quanto concerne in modo più specifico la tollerabilità, antipsicotici. Sempre dai dati della ricerca, non emergono
gli autori hanno osservato una sostanziale neutralità rispetto invece sostanziali differenze sui livelli di prolattina tra le
al rischio di indurre EPS, non risultavano infatti differenze due molecole [22].
significative di incidenza di tale disturbo tra inizio e termine I dati relativi a una efficacia non sovrapponibile tra le due
del trattamento. Facendo una valutazione sui singoli dosaggi molecole è consistente con i risultati di una ricerca pub-
si è osservato che, coloro che presentavano un aumento dei blicata dal nostro gruppo di lavoro. Tale studio [23], una
punteggi misurati alla Simpson-Angus Rating Scale (SAS scale valutazione di efficacia in aperto su 30 pazienti in tratta-
di valutazione EPS), erano più rappresentati nel gruppo in mento con risperidone long-acting, prevedeva il dosaggio
trattamento con dosaggi di paliperidone superiori a 6 mg. plasmatico di risperidone e del suo metabolita attivo (pali-
Nello studio sopra menzionato il paliperidone ER è peridone). Con tali valori si è stabilito il rapporto di
risultato ben tollerato anche per gli effetti indesiderati concentrazione tra il farmaco originario e il suo metabolita
potenzialmente secondari all’incremento di prolattina. Gli attivo (dipendente dall’attività metabolica del soggetto).
autori hanno osservato che l’incidenza di eventi avversi Si è riscontrato che più il rapporto metabolico è spostato
potenzialmente attribuibili all’iperprolattinemia (impo- verso il metabolita, migliore è la risposta clinica al tratta-
tenza, altre disfunzioni sessuali, galattorrea, ginecomastia, mento. Si osserva cioè che, coloro che presentano alti livelli
amenorrea o altre disfunzioni mestruali) risultano sostan- di 9-OH-risperidone (paliperidone) in circolo (per una ten-
zialmente sovrapponibili nei soggetti in trattamento con denza maggiore a metabolizzare risperidone), sono coloro
placebo o il farmaco attivo (circa 1-2% dei soggetti). che presentano l’outcome migliore. Tale dato, pur con i
Risultano interessanti anche i dati relativi alla safety limiti della scarsa numerosità del campione, sembra con-
metabolica della molecola. A qualunque dosaggio non si fortare l’ipotesi che le due molecole abbiano pattern di
osservano differenze significative rispetto al placebo per efficacia non sovrapponibili, fornendo dunque il supporto
quanto riguarda i marker dell’omeostasi glucidica o lipidica. teorico alla sostituzione di una molecola con l’altra.
L’aumento di peso, pur presentando un gradiente correlato
alla dose, nello studio in questione è risultato mediamente
di circa 1 kg, dimostrandosi dunque assolutamente non signi- Tempi di risposta al trattamento con paliperidone
ficativo per quanto riguarda l’impatto sulla qualità di vita ER
del paziente.
In una ricerca del 2010 gli autori hanno condotto una Uno degli obiettivi essenziali nel trattamento della fase
post-hoc analysis sugli stessi tre randomized clinical trials. acuta della schizofrenia è di ottenere un rapido migliora-
Focus della ricerca era valutare l’efficacia di paliperidone mento sintomatologico. Tale aspetto risulta di particolare
ER su soggetti con una spiccata componente affettiva, defi- importanza nella gestione clinica quotidiana quando lo
nita come presenza di punteggi elevati agli item della PANSS psichiatra si confronta con richieste di ordine gestionale
per depressione, eccitamento, ostilità o scarso controllo (necessità di abbreviare la durata dei ricoveri e disponi-
dell’impulsività. I 193 soggetti selezionati hanno mostrato bilità di posti letto in SPDC) e relazionale (richiesta di
una risposta significativamente migliore se trattati con il brevi ricoveri da parte di pazienti e/o familiari). Nono-
composto attivo con una riduzione significativamente mag- stante alcuni ricercatori abbiano in passato sostenuto che
gior del punteggio PANSS totale e dei singoli fattori (sintomi i trattamenti con antipsicotici necessitassero di tempi pro-
positivi, negativi e psicopatologia globale). La molecola si lungati per manifestare una risposta osservabile, ricerche
è mostrata efficace soprattutto a dosaggi di 6-12 mg/die. In più recenti hanno mostrato che la maggior parte dell’effetto
conclusione anche in presenza di una prominente sintoma- antipsicotico si osserva quasi sempre nel corso delle prime
tologia affettiva, caso estremamente comune nella gestione 2-4 settimane di trattamento [24].
della patologia schizofrenica, la molecola in studio si è È stato suggerito che un inizio di risposta alla prima
dimostrata estremamente efficace, dissolvendo qualunque settimana di trattamento sia un precoce indicatore posi-
dubbio sul fatto che possa presentare un profilo non soddi- tivo di esito [25]. Queste indicazioni potrebbero aiutare
sfacente su questa tipologia di pazienti. i clinici a evitare trattamenti eccessivamente prolungati
Tale ricerca ha permesso inoltre agli autori di effettuare e non efficaci. È difficile, tuttavia, stabilire con certezza
ulteriori riflessioni per differenziare il profilo di efficacia, quando sospendere un trattamento ritenuto inefficace o
se possibile tra paliperidone ER e risperidone. Partendo quando cominciare ad attendere una risposta. Abbiamo
dall’osservazione che molti studi condotti con paliperidone già osservato che gli antipsicotici atipici, pur considerati
ER presentano come criterio di esclusione la non efficacia in come classe farmacologica omogenea dagli organismi rego-
anamnesi di risperidone, hanno selezionato dal campione latori, su molte questioni si muovono ‘‘in ordine sparso’’, è

5. Paliperidone ER: Efficacia nella gestione in acuto e nel mantenimento per la schizofrenia? 37
dunque prevedibile che anche sui tempi di risposta possano cura della patologia depressiva, Quitkin et al. [29] hanno svi-
esserci differenze tra le diverse molecole. Risulta dunque luppato un metodo di analisi di pattern di risposta. Tramite
importante approfondire alcuni recenti studi che forniscono una valutazione della persistenza della risposta hanno deter-
indicazioni in merito a tali questioni relativamente a pali- minato un tempo minimo di circa 2 settimane per ottenere
peridone ER. una risposta sostenuta (vera), mentre l’effetto del tratta-
In una ricerca [26] randomizzata e in doppio cieco con- mento con placebo procurava una risposta molto più precoce
dotta su 444 soggetti con schizofrenia in fase acuta, della ma non sostenuta nel tempo.
durata di 6 settimane a dosaggi fissi di 6 o 12/die, con com- Glick et al. [27] hanno utilizzato questa analisi del pat-
paratore attivo (olanzapina 10 mg) e vs placebo, gli autori tern di risposta nel trattamento in acuto su 1.128 soggetti
hanno osservato già in quarta giornata un’efficacia signifi- con riacutizzazione di schizofrenia provenienti da 3 RCT di 6
cativamente superiore dell’antipsicotico in studio rispetto a settimane. Settecentonovantasette soggetti sono stati trat-
placebo per entrambi i dosaggi. Tale significativa differenza tati con paliperidone ER 3-12 mg/die e 331 hanno ricevuto
di efficacia si è poi mantenuta per tutta la prosecu- placebo.
zione dello studio. Una risposta clinica (riduzione punteggio La risposta clinica (riduzione punteggio PANSS ≥30%) è
PANSS > al 30%) con frequenza significativamente superiore stata classificata in funzione di:
al placebo è stata osservata per tutti i dosaggi utiliz- - Tempo di insorgenza come precoce (tra il 4◦ giorno e le 2
zati (6 mg = 50%; 12 mg = 51%; placebo = 34%; olanzapine settimane) o tardiva.
10 mg = 45,7; a tutti i dosaggi paliperidone ER è risultato - Durata come persistente se durava almeno per due valu-
significativamente superiore a placebo). In conclusione gli tazioni successive nei RCT (ovviamente in caso contrario
autori hanno osservato un inizio di azione antipsicotica veniva definita non persistente).
già in quarta giornata per paliperidone ER. Tale riscontro Gli autori hanno individuato i seguenti pattern di risposta:
appare particolarmente interessante in quanto, se con- - Precoce-Persistente. La risposta persistente risulta asso-
fermato nell’esperienza clinica quotidiana, assicurerebbe ciata in modo assoluto alla somministrazione di paliperi-
risposte rapide, essenziali nella gestione dell’episodio acuto done ER. Tale effetto è presente dai primi giorni e nelle
di riacutizzazione e/o ospedalizzazione. A giudizio degli prime 2 settimane è estremamente intenso.
autori, l’efficacia così precoce della molecola sarebbe favo- - Tardiva-Persistente. Alcuni soggetti mostrano una rispo-
rita anche dalla possibilità di utilizzarla a dosaggi terapeutici sta persistente al paliperidone solo dopo 4 settimane di
fin dal primo giorno di trattamento grazie all’innovativa trattamento.
modalità di rilascio e assorbimento (OROS). Non è possibile - Non persistente. Una risposta non persistente, come
d’altro canto generalizzare tale risultato in quanto è stato atteso, è analoga in termini quantitativi tra il gruppo in
ottenuto in una ricerca non direttamente colta a misurare trattamento attivo e quello in placebo.
la velocità di azione della molecola. La ricerca era stata, In conclusione, a giudizio degli autori, paliperidone ER
infatti, disegnata per valutarne in modo più generico effica- mostra un effetto terapeutico fin dai primi giorni di trat-
cia e tollerabilità dell’antipsicotico in un trattamento di 6 tamento dell’episodio acuto di schizofrenia, ma esiste una
settimane. quota di soggetti (superiore al 10% dell’intero campione),
La velocità di risposta ai trattamenti è stata diretta- che necessita di tempi più prolungati (maggiore di 4 setti-
mente indagata, in un recente studio [27]. Partendo dalle mane) per mostrare una risposta clinica.
più aggiornate indicazioni di letteratura secondo cui la rispo- Per quanto riguarda l’inizio dell’effetto terapeutico di
sta ai trattamenti con antipsicotici è molto precoce (pochi paliperidone ER è estremamente interessante una ricerca
giorni) e la maggior parte del miglioramento si osserva pubblicata da Canuso et al. [30]. Gli autori hanno con-
nelle prime 2 settimane [24], gli autori hanno sottolineato dotto un RCT di 6 settimane in doppio cieco paliperidone
il rischio di un approccio eccessivamente dottrinale alla ER (9-12 mg/die) vs quetiapina (600-800 mg/die) e placebo
pratica clinica (risposta immediata = risposta; non risposta in soggetti recentemente ospedalizzati per una riesacerba-
immediata = non risposta) che rischia di indurre con ecces- zione di schizofrenia. Lo studio prevedeva una prima fase
siva frequenza a switch prematuri o a politerapia non di 2 settimane in monoterapia. Già al 5◦ giorno di tratta-
necessaria, situazioni che poi finiscono per oscurare effetti mento il gruppo in paliperidone presentava miglioramento
terapeutici magari tardivi della molecola inizialmente pro- dei punteggi alla PANSS significativamente superiori a quelli
posta. osservati nel gruppo in trattamento con quetiapina. Emerge
Sempre a giudizio degli autori, come in tutti i disturbi cioè che in pazienti in fase acuta (ed eventualmente ospeda-
psichiatrici, per valutare la risposta ai trattamenti nella lizzati) dosaggi di partenza di paliperidone ER mediamente
schizofrenia, è fondamentale distinguere l’effetto specifico elevati 9-12 mg/die garantiscono tempi di risposta estre-
indotto dalla molecola da quell’effetto aspecifico che nei mamente rapidi anche rispetto ad altri antipsicotici atipici
clinical trials viene osservato nel trattamento con placebo. attualmente in commercio.
Sorprendentemente l’effetto placebo nei trials per schizo-
frenia è elevato con un range compreso tra il 10 e il 50%
negli studi in acuto. Per tale motivo il reale effetto della Modalità di switch e dosi di partenza nella pratica
molecola antipsicotica non è immediatamente distinguibile clinica
dall’effetto non specifico. Quest ultimo presenta però dei
caratteri di transitorietà (il paziente sta meglio per alcuni Individuare dosaggi di partenza adeguati per il soggetto
giorni poi torna a stare male) tendendo ad annullarsi nei in cura e definire modalità di switch dal precedente
trials con durata superiore alle 8 settimane [28]. Per distin- trattamento rappresenta una sfida complicata alla luce
guere la risposta al trattamento da quella a placebo nella della personale iterazione tra paziente e antipsicotico

6. 38 C. Mencacci, G. Cerveri
dipendente dall’importanza delle condizioni psicopatologi- miglioramento. Nella pratica clinica ci si chiede spesso quali
che della persona quando inizia il trattamento, dalla durata tempi attendere prima di proporre un aumento di dosaggio
di malattia, dalle precedenti risposte agli antipsicotici, dal di antipsicotico. Per paliperidone ER i tempi per il rag-
profilo metabolico e da tanto altro. In tal senso valgono giungimento dello steady state risultano 4-5 giorni. Spesso,
alcune raccomandazioni frutto della pratica clinica, per cui soprattutto quando il trattamento è iniziato in un contesto
se il cambiamento di antipsicotico deve avvenire in una con- territoriale con una condizione clinica non acuta, si attende
dizione non acuta è utile effettuarlo in un tempo congruente qualche giorno in più prima di proporre un ulteriore aumento
non soltanto con la cinetica della molecola (e quindi giorni) di dosaggio in quanto risulta la modalità di intervento che
ma anche con le modificazioni attese a livello di espressi- assicura la maggiore tollerabilità e il maggior grado di sicu-
vità recettoriale (e quindi almeno settimane). Ovviamente rezza nei confronti del paziente. Ovviamente risultano molti
questa strada è percorribile solo in condizione di sufficiente più ridotti i tempi per l’incremento del dosaggio quando
stabilità clinica e in ambito di trattamento extraospedaliero. questo avviene in un contesto più acuto e/o di ricovero
Questa modalità di cambiamento, progettata e condivisa ospedaliero.
con il paziente rappresenta sicuramente la scelta migliore. Per quanto riguarda invece soggetti più gravi o con minore
Ovviamente in molti casi le modifiche della terapia farmaco- capacità di risposta ai trattamenti, possiamo fare riferi-
logia vengono effettuate in acuto, generalmente in ambito mento alla ricerca precedentemente descritta di Canuso
ospedaliero con tempi medi di degenza che raramente supe- et al. [30]. In quello studio gli autori hanno selezionato
rano i 15 giorni. soggetti in fase acuta, con mediamente oltre 10 anni di sto-
Per tale motivo vengono preferite modificazioni più bru- ria di malattia, precedenti trattamenti farmacologici, una
sche di cui esistono poche indicazioni in letteratura e che recente fase di riacutizzazione sintomatologica che ha por-
necessitano di un più attento monitoraggio per eventuali tato all’ospedalizzazione e un punteggio medio alla PANSS
eventi avversi. superiore a 100. Sostanzialmente soggetti di gravità suffi-
È molto interessante in questo senso una ricerca multi- cientemente elevata da poter essere in parte confrontabili
centrica di 6 settimane condotta da Schreiner et al., [31] con le persone che spesso vengono ricoverate in acuto in
su 294 soggetti in fase acuta per schizofrenia ricoverati SPDC. Ebbene, per tali soggetti gli autori hanno ottenuto
per 1 settimana. I soggetti ricoverati, precedentemente in buoni risultati di efficacia con dosaggi ≥9 mg: infatti l’ultima
trattamento con altro antipsicotico (escluso long acting o dose media giornaliera di paliperidone durante la fase di
clozapina), venivano trattati con paliperidone ER a dosaggi monoterapia era di 10,4 mg.
flessibili da 3 a 12 mg sulla base della decisione clinica del
curante. Il dosaggio iniziale era di 6 mg al giorno. Il dosaggio
medio utilizzato dai clinici è risultato di 7,5 mg al giorno. Il trattamento nel lungo periodo: prevenzione
Il 66% dei soggetti ha mostrato risposta clinica (riduzione delle recidive e tollerabilità
PANSS > 30%) e il 35% è andato incontro a una riduzione più
consistente della sintomatologia (riduzione PANSS > 50%). I I soggetti affetti da schizofrenia che vanno incontro a una
fattori implicati nell’utilizzo di dosaggi superiori ai 6 mg al riacutizzazione del disturbo necessitano di un intervento
giorno sono risultati correlati a condizioni locali (in alcuni che, nel più breve tempo possibile, porti a un buon con-
paesi europei era significativamente maggiore il dosaggio trollo sintomatologico. Il mantenimento di tale risultato nel
medio utilizzato), il Body Mass Index (BMI) (maggiore in sog- corso del tempo permette alla persona di occuparsi di tutte
getti che hanno ricevuto un dosaggio più elevato), la storia le attività della propria vita, sospese a seguito dell’episodio
clinica (maggior numero di ospedalizzazioni nei precedenti acuto. Dunque permette un miglior recupero funzionale che,
12 mesi in soggetti con dosaggi più elevati) e la gravità cli- secondo molti autori, rappresenta uno degli elementi più
nica al baseline (CGI più elevata nei soggetti con aumenti significativi nel determinare la prognosi di lungo periodo
di dosaggio). In conclusione gli autori osservano che pali- [32].
peridone ER si è rivelato un efficace trattamento in fase Una terapia prolungata e ininterrotta si è dimostrata
acuta con risultati evidenti già al secondo giorno. Il passag- essenziale per ridurre drasticamente il rischio di recidiva
gio immediato da un precedente antipsicotico a paliperidone [33]. In particolare l’utilizzo di antipsicotici atipici sem-
ER si è rivelato ben tollerato con 80% di soggetti che hanno bra ridurre in modo ancor più significativo, rispetto agli
proseguito il trattamento per l’intero periodo di follow-up. antipsicotici tradizionali il rischio di episodi di riacutizza-
La gravità clinica alla valutazione e nei mesi precedenti al zione clinica [11]. Lo studio CATIE, pur non rilevando una
ricovero insieme al BMI rappresentano i fattori che più fre- sostanziale differenza tra antipsicotici di prima e di seconda
quentemente influenzano il clinico nel preferire dosaggi più generazione, ha mostrato, in modo chiarissimo, come la
elevati. sospensione dei trattamenti non sia un’eccezione nel modo
In conclusione dai dati di letteratura emergono alcune reale ma la prassi. I motivi della sospensione dei tratta-
chiare indicazioni relative alle modalità di inizio del menti sono quasi sempre attribuibili a scarsa efficacia della
trattamento con paliperidone ER. Per soggetti non prece- molecola o a effetti indesiderati [15].
dentemente trattati con antipsicotici il dosaggio di partenza Per tale motivo nonostante gli antipsicotici atipici,
più indicato è 6 mg al giorno, in quanto presenta una robu- come classe, siano indicati in molte linee guida come il
sta efficacia clinica e un profilo di sicurezza e tollerabilità trattamento di prima linea per la schizofrenia, è sem-
estremamente favorevole. Tale dosaggio può essere rag- pre necessario effettuare un attenta valutazione su quale
giunto fin dal primo giorno di trattamento e va diminuito molecola propone il miglior rapporto rischio/beneficio per
a 3 mg in caso di effetti indesiderati o aumentato se nel quel singolo paziente in un trattamento di lungo periodo
corso delle prime 2 settimane non si osservano segnali di [9].

7. Paliperidone ER: Efficacia nella gestione in acuto e nel mantenimento per la schizofrenia? 39
In una recente ricerca Emsley et al. [34] hanno valutato come purtroppo a volte succede, alla volontà del paziente di
l’effetto di paliperidone 3-12 mg/die in aperto per 52 setti- sottrarsi ai trattamenti, qualunque lamentela rispetto agli
mane su 1.077 soggetti con schizofrenia in fase clinicamente effetti indesiderati della terapia prescritta.
stabile. Tutti i soggetti provenivano da tre studi open label Brevemente verranno riportati i dati relativi alla tol-
di 6 settimane per riacutizzazione schizofrenica e trattati lerabilità del paliperidone nello studio della durata di
con paliperidone, placebo o olanzapina. Quasi il 50% delle 52 settimane già descritto precedentemente per quanto
persone reclutate è rimasta in trattamento per un anno. attiene ai dati di efficacia [34].
Lo studio appare molto interessante perché fornisce impor- È utile sottolineare che tali ricerche (anche di durata
tanti indicazioni cliniche su tollerabilità ed efficacia della superiore) pur presentando il limite metodologico di non
molecola nel trattamento di medio periodo. essere in doppio cieco, risultano preziosissime per il clinico,
per le informazioni che forniscono su periodi di trattamento
La sospensione del trattamento prolungati. Tutti i soggetti della presenta ricerca erano in
trattamento con paliperidone.
Su 1.077 soggetti gli eventi avversi che più frequentemente Nel corso delle 52 settimane di trattamento, il 25% del
hanno condotto a sospensione del trattamento sono stati soggetti ha presentato effetti extrapiramidali (EPS). Nel 1%
nell’ordine: insorgenza di disturbi psicotici (n = 17), depres- dei campione si sono riscontrati effetti indesiderati ricon-
sione (n = 11), ideazione suicidaria (n = 6), insonnia (n = 6), ducibili a innalzamento dei livelli ematici di glucosio. Per
deliri (n = 7), acatisia (n = 4), abuso di sostanze stupefacenti quanto riguarda eventi avversi potenzialmente correlati
(n = 3), ansia/agitazione (n = 6) e tachicardia sinusale (n = 3). all’aumento dei livelli di prolattina si è osservato amenorrea
In conclusione lo studio presenta tassi di adesione al trat- nel 4% dei soggetti di sesso femminile, mestruazioni irre-
tamento interessanti e dunque facilmente trasferibili alla golari nel 5% dei soggetti di sesso femminile e disfunzione
pratica clinica. erettile nel 3% dei soggetti di sesso maschile. Le modifica-
zioni di peso nel corso dello studio sono state mediamente un
aumento di 1,1 kg (±5,47). Tale aumento è stato ovviamente
Efficacia clinica maggiore, nei soggetti che nella fase in doppio cieco erano in
trattamento con placebo e minore per coloro che sono stati
Gli autori hanno monitorato l’andamento della PANSS nel precedentemente trattati con olanzapina. In generale nel
corso delle 52 settimane di trattamento. Il trattamento 15% dei soggetti si è osservato un aumento di peso superiore
con paliperidone si è mostrato efficace per l’intero cam- al 7% del livello iniziale.
pione e in modo più rilevante nei soggetti che nella fase in
doppio cieco erano in trattamento con placebo in quanto
sono stati introdotti nello studio in aperto in condizione Qualità di vita nel trattamento della schizofrenia
psicopatologica di maggiore compromissione. In generale,
dato estremamente rilevante, il trattamento ha portato a Nella letteratura scientifica si sta affermando sempre più il
una buona stabilità clinica nel corso delle 52 settimane. tema della qualità come elemento caratterizzante il suc-
Valutando con più attenzione i dati si osserva un miglio- cesso di un trattamento per schizofrenia. Nella pratica
ramento per i primi due mesi di trattamento anche nei clinica quotidiana è esperienza comune valutare come la
soggetti già precedentemente trattati con antipsicotico regressione della sintomatologia non rappresenti di per sé
(paliperidone/olanzapina), per poi giungere a una fase di un obiettivo sufficiente, se non risulta accompagnata da una
stabilizzazione mantenuta. Ovviamente l’effetto più rile- modificazione sostanziale delle competenze espresse nella
vante si osserva nel gruppo di soggetto che nella fase in gestione dei propri spazi, della cura di sé, della capacità di
doppio cieco è stata sottoposta a trattamento con placebo. costruirsi relazioni positive e di svolgere attività lavorativa a
Questi dati risultano in accordo con l’esperienza clinica in carattere competitivo. La qualità della vita come elemento
cui il miglioramento osservato nel paziente che risponde al globale rappresenta sempre più il target da raggiungere
trattamento tende a consolidarsi dal punto di vista clinico quando si parla di cura o guarigione. La valutazione della
per circa tre mesi dopo l’inizio della terapia per poi andare regressione sintomatologica è garantita da numerose scale
incontro a un fenomeno di stabilizzazione. che hanno ottenuto un consenso ampio e diffuso tra clinici
e ricercatori. Per quanto concerne il tema della valutazione
Tollerabilità della qualità, la necessità di tradurre un concetto di diffi-
cile definizione in un punteggio numerico ha trovato sino a
Nel trattamento di lungo periodo la tollerabilità risulta un ora molta diffidenza soprattutto da parte di coloro che svol-
elemento cruciale per poter mantenere un’adeguata ade- gono attività clinica. Negli ultimi anni sono state numerose
renza del paziente. Se le evidenze di letteratura indicano e diverse le modalità di definizione e valutazione a seconda
nella continuità del trattamento farmacologico il punto di opportunità e sensibilità che dipendevano da numerosis-
chiave per evitare ricorrenze, è ovvio che lo psichiatra del sime variabili (sanitarie, sociali, culturali) ma anche dagli
Centro di Salute Mentale deve avere a disposizione il più alto obiettivi della ricerca. Nello studio sopra descritto, oltre
numero possibile di molecole al fine di scegliere quella che l’efficacia clinica e tollerabilità, gli autori [34] hanno pro-
presenti il miglior profilo di tollerabilità per la persona che in vato a studiare anche le modificazioni della qualità di vita
quel momento intende trattare. È compito poi dello specia- nei soggetti in trattamento tramite l’utilizzo della scala Per-
lista conoscere le caratteristiche delle singole molecole per sonal and Social Performance (PSP). Tale strumento è stato
poter meglio valutare e gestire qualunque aspetto di colla- sviluppato e validato da un gruppo di ricerca italiano [35].
teralità emergente nel trattamento, evitando di attribuire, Fornisce un punteggio compreso tra 0 e 100 punti a item

8. 40 C. Mencacci, G. Cerveri
singolo ed è suddiviso in 10 intervalli uguali. La valutazione presentando il limite metodologico della mancanza di
è orientata dal funzionamento del soggetto su quattro aree gruppo di controllo e l’effettuazione in aperto, risulta di
fondamentali: grande interesse in quanto indaga i cambiamenti osserva-
1. Attività socialmente utili. bili su un ampio campione per un periodo di tempo di un
2. Relazioni interpersonali e sociali. anno. Spesso la pratica clinica quotidiana insegna che in una
3. Cura di sé. patologia destrutturante come la schizofrenia un anno è un
4. Comportamenti disturbanti e aggressivi. tempo appena sufficiente per valutare appieno l’efficacia di
Tale scala ha ricevuto una adeguata validazione in un intervento di cura, che si costituisce di una fase acuta
pazienti affetti da schizofrenia in fase stabile e in fase acuta di regressione sintomatologica e una fase di medio periodo
[36,37]. Questo tipo di valutazione risulta estremamente di recupero funzionale che può avvenire solo se è mante-
utile nella pratica clinica perché è di semplice esecu- nuta la stabilità clinica. Il paliperidone sembra risultare una
zione e modificazioni sensibili al punteggio corrispondono molecola efficace per tale obiettivo terapeutico.
ad altrettanto sensibili modificazioni della qualità di vita
della persona valutata. In pazienti in fase acuta, infatti, un
miglioramento di almeno 10 punti rappresenta un cambia- Conclusioni
mento clinicamente rilevante da parte del medico curante
o dei parenti [37]. Nella presente ricerca sono state approfondite le carat-
In una ricerca, già descritta precedentemente [21], teristiche farmacologiche di paliperidone che lo rendono
consistente nella valutazione dei risultati di 3 randomi- una nuova e interessante alternativa nel panorama degli
zed clinical trials condotti in doppio cieco paliperidone vs interventi farmacologi per la schizofrenia. Sono state, con
placebo e olanzapina per un totale di 1.662 soggetti in particolare interesse, approfondite le differenze rispetto a
fase acuta, gli autori hanno valutato la modificazione dei risperidone (di cui è il metabolita attivo) e le innovative
punteggi della PSP. Per i soggetti in trattamento con pali- modalità di rilascio che contribuiscono a migliorarne il pro-
peridone si è osservato, a qualunque dosaggio, un aumento filo di tollerabilità. Nei paragrafi successivi si è cercato di
dei punteggi alla scala significativamente maggiore rispetto affrontare il tema del trattamento in acuto e in cronico nella
ai soggetti trattati in placebo. La proporzione di soggetti patologia schizofrenica, soffermandosi sul profilo di effica-
con punteggi alla PSP superiori a 71 (lievi difficoltà o fun- cia e tollerabilità di questo nuovo antipsicotico atipico e
zionamento buono) è aumentata rispetto al basale in modo infine sono stati sottolineati i risultati di ricerche che con
statisticamente significativo a qualunque dosaggio fatta modalità innovative e attenzione hanno cercato di indagare
eccezione per i 3 mg/die. gli effetti di questa molecola non solo sulla sintomatologia
Da questi dati risulta che nel trattamento in acuto di clinica ma anche sulla qualità di vita.
schizofrenia, paliperidone, non solo manifesta efficacia dal Possiamo dunque affermare che una nuova molecola a
punto di vista sintomatologico, ma mostra dei miglioramenti disposizione dello psichiatra rappresenta una possibilità in
apprezzabili nella pratica clinica anche per quanto riguarda più di indurre salute in soggetti affetti da gravi patolo-
la qualità di vita delle persone in cura. Tali modificazioni gie psichiche. In due ricerche riportate precedentemente
risultano apprezzabili già alla 6a settimana di trattamento. abbiamo osservato che questa molecola presenta significa-
Sembra inoltre emergere un’indicazione di dosaggio nella tivi segnali di efficacia già al secondo giorno di trattamento.
fase acuta di almeno 6 mg per poter ottenere il miglior risul- Tale osservazione descritta nella ricerca di Schreiner et al.
tato possibile. del 2009 [31], ha trovato una autorevole conferma nello stu-
Nella ricerca di Emsley et al. [34], già descritta prece- dio pubblicato da Canuso et al. [38] in cui gli autori hanno
dentemente, gli autori hanno valutato le modificazioni al osservato in tempi brevissimi (già al 5◦ giorno di tratta-
punteggio PSP sullo stesso campione nel corso di uno stu- mento) un effetto significativamente superiore non solo al
dio (questa volta open label) della durata di 52 settimane. placebo ma anche a un comparatore attivo. Emerge da que-
Il miglioramento della qualità di vita raggiunto nella fase in sti dati l’indicazione di una molecola estremamente utile,
doppio cieco [21] è stato mantenuto e ulteriormente incre- in quanto capace di indurre un rapido effetto terapeutico
mentato nel corso del follow-up. Di seguito vengono riportati raggiungibile sia in un contesto di cura territoriale sia nel
gli incrementi ottenuti rispetto al basale nel punteggio alla trattamento in SPDC.
scala PSP: È inoltre utile osservare come questo nuovo farmaco
- 16,7 ± 15,47 per coloro che erano stati trattati con pla- appare particolarmente utile nel trattamento continuativo
cebo nella fase in doppio cieco (N = 94); della patologia schizofrenica in quanto l’efficacia e la tol-
- 9,7 ± 12,23 per coloro che erano stati trattati con palipe- lerabilità, anche in funzione delle particolari modalità di
ridone (N = 306); rilascio, collocano paliperidone ER tra le molecole di prima
- 8,8 ± 12,29 per coloro che erano stati tratti con olanzapina linea. Particolare attenzione va poi posta alla facilità con cui
(N = 108). può essere avviata la terapia, già il primo giorno a dosaggi
I dati precedenti mostrano come il trattamento con pali- terapeutici e la velocità di azione, in alcuni studi superiore
peridone prolungato per un anno, dopo il raggiungimento a placebo già a partire dal 4◦ giorno di trattamento. Va
della stabilizzazione clinica, procura un ulteriore miglio- infine sottolineato il minimo effetto mostrato dalla molecola
ramento nella qualità della vita, verosimilmente a seguito sul metabolismo epatico di altri farmaci assunti in con-
di una sostenuta condizione di compenso sintomatologico comitanza. Un elemento di essenziale importanza quando
e contestualmente di una buona tollerabilità che permette il trattamento viene proposto a persone che stanno assu-
al trattamento di non interferire in modo significativo con mendo altre terapie farmacologiche (psichiatriche o di altra
le attività quotidiane. Anche in questo caso lo studio, pur specialità).

9. Paliperidone ER: Efficacia nella gestione in acuto e nel mantenimento per la schizofrenia? 41
In conclusione una nuova opportunità che arricchisce gli [15] Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS,
strumenti terapeutici oggi a disposizione dello psichiatra. Rosenheck RA, Perkins DO. Effectiveness of antipsycho-
tic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med
Conflitto di interesse 2005;353(12):1209—23.
[16] Stroup TS, Lieberman JA, McEvoy JP, Swartz MS, Davis
SM, Rosenheck RA, et al. Effectiveness of olanzapine,
Gli autori dichiarano di aver ricevuto supporto economico
quetiapine, risperidone, and ziprasidone in patients with
alla pubblicazione del presente articolo dall’azienda farma-
chronic schizophrenia following discontinuation of a previous
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