Parte 1 – Farmacodinâmica (Mecanismos); Definição de farmacodinâmica; Interação fármaco-receptor; Transdução de sinais; Alvos terapêuticos; Tipos de receptores e efetores: A - Canais iônicos regulados por ligantes; B- Receptor acoplado a proteína G; C- Receptores ligados a quinases; D- Receptor nucleares. Parte 2- Farmacodinâmica (Aplicações); Ação dos fármacos; Ligação fármaco-receptor; Potência dos fármacos; Curva dose-resposta; Potência dos fármacos; Agonistas; Antagonismo competitivo; Sinergismo e Antagonismo farmacológico; Dessensibilização de receptores.
2. Roteiro – Aula Farmacodinâmica
Parte 1 – Farmacodinâmica (Mecanismos)
Definição de farmacodinâmica
Interação fármaco-receptor
Transdução de sinais
Alvos terapêuticos
Tipos de receptores e efetores:
A - Canais iônicos regulados por ligantes;
B- Receptor acoplado a proteína G;
C- Receptores ligados a quinases;
D- Receptor nucleares.
Resumo
Parte 2- Farmacodinâmica (Aplicações)
Ação dos fármacos
Ligação fármaco-receptor
Potência dos fármacos
Curva dose-resposta
Potência dos fármacos
Agonistas
Antagonismo competitivo
Sinergismo e Antagonismo farmacológico
Dessensibilização de receptores
4. Introdução à Farmacologia
A farmacologia (do grego: fármacon = droga; logia = estudo) é a ciência que estuda
como os medicamentos interagem com os organismos vivos.
Farmacodinâmica
Farmacocinética
Farmacocinética estuda todo o percurso que a medicação faz no corpo humano
(Absorção, distribuição, metabolismo e eliminação). O que o corpo faz com o fármaco.
Farmacodinâmica estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus
mecanismos de ação. Estuda o que o fármaco faz no organismo.
5. Receptores
Receptores são moléculas proteicas cuja função é reconhecer os sinais químicos endógenos e
responder a eles.
Um fármaco é uma substância química que quando aplicada a um sistema fisiológico, afeta o seu
funcionamento de um modo específico.
7. Interação fármaco-receptor
Sítio de ligação: local de ligação do fármaco com o receptor
Fatores que influenciam a interação: hidrofobifidade, hidrofilicidade, pKa dos aa
próximos ao sítio de ligação, estereoquímica do fármaco
8. Farmacodinâmica
É o estudo da ação dos fármacos em sistemas fisiológicos, bem como seus mecanismos de
ação.
Fármacos Receptores Segundos Mensageiros
e cascata proteica
Sinais
Recepção
Transdução
12. Canais iônicos regulados por ligantes
• Os canais iônicos regulados por ligantes também são conhecidos como receptores
ionotrópicos e estão envolvidos principalmente na transmissão sináptica rápida.
• Existem várias famílias estruturais, sendo a mais comum organização heteromérica de quatro
ou cinco unidades, com hélices transmembrana dispostas em trono de um canal central
aquoso.
• A ligação do ligante e a abertura do canal ocorrem em uma escala de tempo de milissegundos.
Receptor de Aceticolina
14. (1)Fármacos interagindo com receptores de
membrana, que abrem canais de cálcio;
(2)O Ca2+
entra na célula e se liga a calmodulina. A
calmodulina (CaM) tem 4 sítios de ligação para
do Ca2+
. A ativação da CaM gera a fosforilação
de varias proteínocinases (CaMKII, CaMKIV e
etc).
(3)As proteinocinases ativam CREB, um fator de
transcrição, que estimula a expressão de genes
pela célula-alvo.
Receptor de NMDA – Um receptor ionotrópico
16. Os receptores acoplados a proteína G apresentam um domínio de ligação dos hormônios, sete domínios transmembrana e um domínio de ligação
da proteína G. A proteína G é composta por 3 subunidades (α, β, γ), e quando inativa, apresenta uma molécula de GDP (difosfato de guanidina)
ligada à subunidade α. Quando um fármaco se liga ao receptor, a mudança conformacional permite a ligação com a proteína G, que troca o GDP
por um GTP. A subunidade α ligada ao GTP se dissocia da proteína G e se liga a uma enzima que produzirá os segundo mensageiros.
Receptores acoplados à proteína G
O receptores acoplados a proteína G também são denominados receptores metabotrópicos
19. Alvos das Proteínas G
Os principais alvos das proteínas G, através dos quais os GPCRs controlam diferentes
aspectos da função celular, são:
1. Adenilil ciclase, uma enzima responsável pela formação de AMPc;
2.Fosfolipase C, por sua vez, enzima responsável pela formação de fosfato de inositol e
diacilglicerol (DAG);
3.Canais iônicos, particularmente os canais de cálcio e de potássio;
4.Proteína quinase ativada por mitógenos (MAP quinase), um sistema que controla muitas
funções celulares, incluindo a divisão celular.
5.Rho A/Rho quinase, um sistema que regula a atividade das muitas vias de sinalização que
controlam o crescimento e a proliferação celular, a contração da musculatura lisa etc.;
20. Quando um farmaco se liga a um receptor acoplado a proteína
G, e interage com a proteína Gs, causa ativação da enzima
Adenilato Ciclase.
Esta enzima catalisa a conversão de pequena quantidade de ATP
(trifosfato de adenosina) em AMPc dentro da célula.
O AMPc interage com a proteinocinase PKA (Proteinocinase
dependente de AMPc), que fosforila proteínas específica na
célula.
O AMPc ativa uma cascata de enzimas, que irão culminar na
ativação de diferentes respostas celulares e alteração da
expressão gênica.
Efetores acoplados a proteínas G: Adenilato Ciclase e AMPc
21. O glucagon se liga a receptores de glucagon nos hepatócitos. A ativação de PKA gera o aumento da glicogenólise. Esta
glicose é então lançada na corrente sanguínea. Este mecanismo leva à liberação de glicose pelo fígado, prevenindo a
hipoglicemia.
Exemplo: Glucacon
Hormônio (polipeptídeo)
Pâncreas e TGI
Aumentar a glicemia
Exemplo: Receptor de Glucacon
22. Quando um fármaco se liga a um Receptor Acoplado a proteína G,
que interage com a proteína Gq, esta proteína ativa a enzima
fosfolipase C.
A fosfolipase C catalisa a degradação de alguns fosfolípides, como a
PIP2 (bifosfato de fosfatidilinositol), em dois produtos diferentes de
segundos mensageiros:
IP3 (trifosfato de inositol) e DAG (diacilglicerol).
O IP3 é hidrofílico e se dispersa pelo citosol, onde interage com
receptores de IP3 da mitocôndria e do retículo endoplasmático. Esta
interação causa liberação de cálcio dos estoques citoplasmática e
ativação da resposta celular.
O DAG é hidrofóbico e se mantém associado a membrana, onde ele
ativa a proteinocinase C (PKC). A PKC é capaz de fosforilar diversas
proteínas e ativar a resposta celular.
Efetores acoplados a proteínas G: Trifosfato de Inositol (IP3) e
Diacilglicerol (DAG)
23. A ligação da Vasopressina ao receptor V1 causa a ativação da proteína Gq nas células de músculo liso vascular. A proteína Gq ativa a proteína
fosfolipase C que ira converter PIP2 em IP3 e DAG. O IP3 se liga ao receptor de IP3 do reticulo sarcoplasmático causando a liberação de cálcio no
citoplasma. O aumento de cálcio gera a ativação da proteína calmodulina que ativa a proteína MLCK (quinase da cadeia leve da miosina). A
fosforilação da miosina favorece a interação com a actina e causa vasoconstrição.
Exemplo: Vasopressina
Peptídeo vasoativo
Hipófise
Vasoconstrição
Exemplo: Receptor de Vasopressina
25. Estes receptores podem ser divididos em três
subunidades: O domínio de ligação, um domínio
transmembrana lipofílico e um domínio catalítico de
tamanho variável.
A principais tipos de receptores ligados a enzimas
são:
1) Receptores ligados a tirosina quinase;
2) Receptores ligados Serina/treonina quinase;
3) Receptores de citocinas.
As principais vias de sinalização para hormônios
são:
RAS/RAF/MAPK (Fatores de crescimento (Exp.
NGF));
JAK/Stat (Lepitina e citocinas);
Guanilato Ciclase (Peptídeo Natriurético Atrial).
Receptores ligados a quinases
27. A via de sinalização da Ras/RAF está envolvida na reposta de vários fatores de crescimento e mitógenos. A ligação do hormônio ao
receptor causa sua dimerização. As tirosinas quinases ligadas ao receptor se autofosforilam o que permite a ligação da proteína
Grb2 (Domínio SH2). A proteína Grb2 ativa a cascata RAS/RAF/MAPk que gera transcrição de novos genes.
Receptores ligados a quinases
28. A via de sinalização da Jak/Stat está envolvida na reposta de várias citocinas e da leptina. A ligação do hormônio causa a
dimerização dos receptores, o que atrai a proteína JAK que se liga e fosforila este receptor. Um dos alvos da JAK é a proteína Stat,
que se liga ao receptor (através do domínio SH2) e então é fosforilada. Uma vez ativada a proteína Stat migra para o núcleo e ativa
a expressão gênica.
Receptores ligados a quinases
30. Dessensibilização de receptores
A dessensibilização de receptores ligados a proteínas G ocorre em resultado de fosforilação de
quinases específicas de receptores, fazendo com que a proteína se torne inativa. Existe uma
grande família de fosfatases que atuam revertendo o efeito das quinases.
Muitos eventos mediados por receptores envolvem a
fosforilação de proteínas, que controla as propriedades
funcionais e de ligações de proteínas intracelulares.
31. Dessensibilização de receptores e Tolerância
A tolerância caracteriza-se pela necessidade de aumentar as doses de fármacos para se alcançar
os mesmos efeitos farmacológicos. Este fenômeno ocorre ocorre devido a fosforilação e
internalização dos receptores fosforilados.
A redução na taxa de reciclagem dos receptores também pode levar a uma redução da expressão
dos receptores e também levar à tolerância.
32. Dessensibilização e Taquifilaxia
Efeito de uma droga diminui gradualmente quando administrado de forma contínua ou
repetida.
Principais motivos:
- Alteração de receptores;
- Perda de receptores;
- Exaustão de mediadores (ex.: anfetamina);
- Aumento da degradação metabólica (etanol e barbitúricos);
- Adaptação fisiológica (ex.: diuréticos tiazídicos);
- Extrusão ativa das drogas das células (quimioterapia).
ACh
ACh
34. Receptores nucleares
• Presentes no citoplasma: Formam homodímeros na presença de seu ligante e migram até o
núcleo. Seus ligantes são principalmente de natureza endócrina (exp. Hormônios endócrinos).
• Presentes no núcleo: Formam heterodímeros com o receptor retinóide X. Seus integrantes são
geralmente lipídeos (ex. ácidos graxos).
Uma família de 48 receptores nucleares estão localizados no citoplasma e núcleo das células e
podem detectar sinais hormonais e modular a transcrição gênica.
36. Muitos tecidos têm receptores para o mesmo hormônio, mas os genes que eles regulam podem ser diferentes.
Assim, as respostas de diferentes tecidos aos hormônios esteroides depende do conjunto de genes ativados em cada
célula alvo.
O mesmo receptor e diferentes efeitos
Exemplo: Testosterona
Hormônio esteroide
Testículos
Pele
++ colágeno
++ Pelos
Cérebro
+ Desejo sexual
+ Agressividade
Ossos
Mantém densidade
óssea
Músculos
++ volume
++ Força
Metabolismo
++ queima de
gorduras
Medula óssea
++ células tronco
40. Roteiro – Aula Farmacodinâmica
Parte 1 – Farmacodinâmica (Mecanismos)
Definição de farmacodinâmica
Interação fármaco-receptor
Transdução de sinais
Alvos terapêuticos
Tipos de receptores e efetores:
A - Canais iônicos regulados por ligantes;
B- Receptor acoplado a proteína G;
C- Receptores ligados a quinases;
D- Receptor nucleares.
Resumo
Parte 2- Farmacodinâmica (Aplicações)
Ação dos fármacos
Ligação fármaco-receptor
Potência dos fármacos
Curva dose-resposta
Potência dos fármacos
Agonistas
Antagonismo competitivo
Sinergismo e Antagonismo farmacológico
Dessensibilização de receptores
42. Introdução à Farmacologia
A farmacologia (do grego: fármacon = droga; logia = estudo) é a ciência que estuda
como os medicamentos interagem com os organismos vivos.
Farmacodinâmica
Farmacocinética
Farmacocinética estuda todo o percurso que a medicação faz no corpo humano
(Absorção, distribuição, metabolismo e eliminação). O que o corpo faz com o fármaco.
Farmacodinâmica estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus
mecanismos de ação. Estuda o que o fármaco faz no organismo.
43. Farmacodinâmica
É o estudo da ação dos fármacos em sistemas fisiológicos, bem como seus mecanismos de
ação.
Fármacos Receptores Segundo Mensageiros
e cascata proteica
Sinais Recepção Transdução
44. Interação fármaco-receptor
Sítio de ligação: local de ligação do fármaco com o receptor
Fatores que influenciam a interação: hidrofobifidade, hidrofilicidade, pKa dos aa
próximos ao sítio de ligação, estereoquímica do fármaco
45. Tipos de efeitos de drogas
Efeitos de fármacos: É a mudança da resposta biológica de uma célula provocada por
um fármaco.
Estimulação: Aumenta da resposta celular (Exp.: Adrenalina na glândula salivares).
Depressão: Redução da resposta celular (Exp.: Barbitúricos deprimem o SNC).
Citotóxica: Destruição da célula por apoptose e/ou necrose (Exp.: Cisplatina em
células tumorais).
46. O que é dose?
A quantidade adequada de uma droga que é necessária para produzir certo grau
de resposta em um paciente.
A dose de uma droga deve ser determinada com base nos efeitos farmacológicos
e efeitos colaterais:
DL50: Dose necessária para matar 50% de uma população em teste.
ED50: Dose necessária para evocar 50% de uma resposta biológica
IC50: Concentração inibitória de 50% de uma resposta biológica
Características do paciente são importante para determinação do dose. Vários
fatores influenciam a dose:
•1- Sexo
•2- Idade
•3- Etnia
•4- Peso
•5- Condição pré-existente (Exp.: insuficiência hepática e/ou insuficiência renal)
Tipos de dose:
•1- Dose de ataque
•2- Dose terapêutica
•3- Dose tóxica
47. Curva dose-resposta
As curvas de dose-resposta graduadas demonstram o efeito de um fármaco como
função de sua concentração. Serve para comparar diferentes fármacos.
A concentração do fármaco que induz metade do efeito máximo (EC50)
48. Ligação fármaco-receptor
Os fármacos que agem sobre os receptores podem ser agonistas ou antagonistas e a resposta
celular é proporcional à ocupação dos receptores. Abaixo o modelo de dois estágios.
Agonista: molécula que se liga ao receptor e o estabiliza em determinada conformação ativa.
Agonistas inversos: Apresentam seletividade pelo estado de repouso do receptor.
Antagonista: molécula que inibe a ação do agonista, mas não exerce nenhum efeito na ausência
do agonista.
Resposta
AtivadoRepouso
Antagonista
Agonista
Inverso
Agonista
49. Agonismo tendencioso
O modelo dos dois estados apresenta um problema importante: os receptores não estão
restritos a dois estados distintos e podem apresentar mais do que uma conformação
inativa e outra ativa.
Os receptores acoplados a sistemas de segundo mensageiro podem acoplar-se a mais do que uma
via intracelular efetora, desencadeando duas ou mais respostas simultâneas.
Diferentes agonistas podem exibir tendência para gerar uma resposta em vez de outra, ainda que
estejam atuando no mesmo receptor, provavelmente porque estabilizam diferentes estados
conformacionais do receptor.
50. Potência dos fármacos
A potência dos agonistas depende de dois parâmetros: afinidade (tendência do agonista se ligar
aos receptores) e eficácia (capacidade de, uma vez ligado a um receptor, dar início a alterações
que provocam efeitos).
Os agonistas plenos (que são capazes de produzir efeitos máximos) possuem alta eficácia; os
agonistas parciais (que são capazes de produzir efeitos submáximos) possuem eficácia
intermediária. A eficácia do antagonista é igual a zero.
Resposta
Sem resposta
Droga
Droga
(agonista)
(antagonista)
Ocupação
(afinidade)
Ativação
(eficácia)
51. Potência dos fármacos
Concentrações diferentes
Potência X Eficácia
Ativação diferente
Drogas com mesma eficácia, mas
diferentes potências
Drogas com diferentes eficácias
53. Agonistas e antagonista
Os agonistas plenos (que são capazes
de produzir efeitos máximos) possuem
alta eficácia;
Os agonistas parciais (que são capazes
de produzir efeitos submáximos)
possuem eficácia intermediária.
Os antagonistas possuem eficácia igual
a zero.
Os agonistas inversos apresentam
seletividade pelo estado de repouso do
receptor (Esse fato é importante apenas
em situações incomuns nas quais os
receptores mostram uma atividade
constitutiva).
54. Antagonismo competitivo
O Antagonismo competitivo reversível é o tipo mais comum e mais importante, possui duas
principais características:
1- Na presença do antagonista, a curva do log da concentração X efeito é deslocada para a
direita, sem alteração na inclinação ou no efeito máximo, sendo a extensão do deslocamento uma
medida da razão da dose.
2- A razão da dose aumenta linearmente com a concentração do antagonista, a inclinação dessa
linha é uma medida da afinidade do antagonista pelo receptor.
Antagonismo competitivo irreversívelAntagonismo competitivo reversível
55. Modulação alostérica
Fármacos alostéricos se ligam a um local do receptor diferente dos agonistas
“tradicionais” (hoje em dia, frequentemente referidos como agonistas “ortostéricos”).
Os efeitos dos moduladores alostéricos modificadores de afinidade e eficácia, na curva
de concentração × efeito de um agonista.
56. Sinergismo farmacológico
Sinergismo de adição: onde o efeito final é igual à soma dos efeitos das duas drogas
isoladas
Sinergismo de potenciação: onde o efeito final é maior que a soma dos efeitos
individuais
Tempo Tempo
Resposta
Resposta
Adição Potenciação
57. Antagonismo farmacológico
O antagonismo farmacológico ocorre por meio de vários mecanismos:
Antagonismo químico (interação em solução).
Antagonismo farmacocinético (um fármaco que afeta a absorção, o metabolismo ou a eliminação
de outro fármaco).
Antagonismo competitivo (ambos os fármacos se ligam ao mesmo receptor); este antagonismo
pode ser reversível ou irreversível.
Antagonismo não competitivo (o antagonista interfere na relação receptor-efetuador).
Antagonismo fisiológico (dois agentes que produzem efeitos fisiológicos opostos).
58. Índice terapêutico
Uma medida comumente utilizada do índice terapêutico é a dose letal da droga para
50% da população (LD50) dividida pela dose efetiva mínima para 50% da população
(ED50). Um IT baixo condiz com drogas que podem atingir níveis tóxicos com extrema
facilidade, tais como a digoxina e a varfarina.
Índice terapêutico é uma comparação entre a quantidade de um agente terapêutico necessária
para causar um efeito terapêutico e a quantidade que causa efeitos tóxicos.
59. Índice terapêutico
A principal desvantagem do índice terapêutico é que ele não considera a inclinação da
curva de um fármaco em sua DL50.
Além disto:
A DL50 não reflete a incidência de efeitos adversos no uso terapêutico.
A DE50, em geral, não é definível, pois depende da medida de eficácia adotada.
A eficácia e a toxicidade estão sujeitas a variabilidade entre indivíduos.
60. Número necessário para tratar (NNT
O número necessário para tratar é uma estimativa da proporção entre pacientes que
exibem reações benéficas e aqueles com reações adversas.
Exemplo: Em um ensaio recente de alívio de dor por fármacos antidepressivos
comparados com placebo, os resultados foram:
•para benefício (um nível determinado de alívio da dor), NNT = 4;
•para efeitos adversos leves, NNT = 5;
•para efeitos adversos importantes, NNT = 25.
Assim, de cem pacientes tratados com o fármaco, uma média de 25% apresentará
alívio da dor, 20% terão efeitos adversos leves e 4% apresentarão efeitos adversos
importantes.
Estas informações são necessárias para nortear as decisões terapêuticas. Uma
vantagem desse tipo de análise é que pode levar em consideração a gravidade da
doença ao quantificar o benefício.
62. FIG. 2.14 Respostas imediatas e tardias aos fármacos. Muitos fármacos agem diretamente sobre seus alvos
(seta que desce pelo lado esquerdo), produzindo resposta fisiológica imediata. Se essa situação se mantiver,
provavelmente causará alterações na expressão de genes que darão origem a efeitos tardios. Alguns fármacos
(seta que desce pelo lado direito) agem primariamente sobre a expressão de genes, produzindo respostas
fisiológicas tardias. Os fármacos também podem agir pelas duas vias. Observe a interação bidirecional entre
expressão de genes e resposta.
Hinweis der Redaktion
A especificidade
Nenhum fármaco é completamente específico em sua ação. Em muitos casos, ao aumentar a dose de um fármaco, a substância pode afetar outros alvos além de seu alvo principal, e esse fato pode levar ao aparecimento de efeitos colaterais.
Receptores ligados a canais
(Receptores ionotrópico)
Receptores ligados a canais
(Receptores ionotrópico)
Receptores ligados a canais
(Receptores ionotrópico)
Receptores ligados a canais iôniocos
(Receptores ionotrópicos)
Receptores ligados a canais
(Receptores ionotrópico)
As estruturas compreendem sete alfa-hélices que atravessam a membrana, em geral ligadas formando estruturas diméricas.
Uma das alças intracelulares é maior do que as outras e interage com a proteína G.
Duas vias-chaves são controladas por receptores através de proteínas G. Ambas podem ser ativadas ou inibidas por ligantes farmacológicos, dependendo da natureza do receptor e da proteína G.
Adenilil ciclase/AMPc.
A adenilil ciclase catalisa a formação do mensageiro intracelular AMPc.
O AMPc ativa várias proteínas quinases que controlam a função celular de muitas maneiras diferentes, por meio de fosforilação de várias enzimas, transportadores e outras proteínas.
Fosfolipase C/ trifosfato de inositol (IP3/diacilglicerol DAG).
A fosfolipase C catalisa a formação de dois mensageiros intracelulares, IP3, e DAG, a partir de fosfolípídeos de membrana.
O IP3 atua aumentando o cálcio de compartimentos intracelulares.
O aumento do cálcio livre inicia vários eventos, incluindo contração, secreção, ativação de enzimas e hiperpolarização de membrana.
O DAG ativa a proteína quinase quinase C, que controla muitas funções celulares através da fosforilação de várias proteínas.
As proteínas G ligadas a receptores controlam também:
Fosfolipase A2 (e, portanto, a formação de ácido aracdônico e eicosanoides)
Canais iônicos (Ex. canais de potássio e cálcio, afetando assim a excitabilidade da membrana, liberação de transmissores, contrabilidade e etc.).
Duas vias-chaves são controladas por receptores através de proteínas G. Ambas podem ser ativadas ou inibidas por ligantes farmacológicos, dependendo da natureza do receptor e da proteína G.
Adenilil ciclase/AMPc.
A adenilil ciclase catalisa a formação do mensageiro intracelular AMPc.
O AMPc ativa várias proteínas quinases que controlam a função celular de muitas maneiras diferentes, por meio de fosforilação de várias enzimas, transportadores e outras proteínas.
Fosfolipase C/ trifosfato de inositol (IP3/diacilglicerol DAG).
A fosfolipase C catalisa a formação de dois mensageiros intracelulares, IP3, e DAG, a partir de fosfolípídeos de membrana.
O IP3 atua aumentando o cálcio de compartimentos intracelulares.
O aumento do cálcio livre inicia vários eventos, incluindo contração, secreção, ativação de enzimas e hiperpolarização de membrana.
O DAG ativa a proteína quinase quinase C, que controla muitas funções celulares através da fosforilação de várias proteínas.
As proteínas G ligadas a receptores controlam também:
Fosfolipase A2 (e, portanto, a formação de ácido aracdônico e eicosanoides)
Canais iônicos (Ex. canais de potássio e cálcio, afetando assim a excitabilidade da membrana, liberação de transmissores, contrabilidade e etc.).
Duas vias-chaves são controladas por receptores através de proteínas G. Ambas podem ser ativadas ou inibidas por ligantes farmacológicos, dependendo da natureza do receptor e da proteína G.
Adenilil ciclase/AMPc.
A adenilil ciclase catalisa a formação do mensageiro intracelular AMPc.
O AMPc ativa várias proteínas quinases que controlam a função celular de muitas maneiras diferentes, por meio de fosforilação de várias enzimas, transportadores e outras proteínas.
Fosfolipase C/ trifosfato de inositol (IP3/diacilglicerol DAG).
A fosfolipase C catalisa a formação de dois mensageiros intracelulares, IP3, e DAG, a partir de fosfolípídeos de membrana.
O IP3 atua aumentando o cálcio de compartimentos intracelulares.
O aumento do cálcio livre inicia vários eventos, incluindo contração, secreção, ativação de enzimas e hiperpolarização de membrana.
O DAG ativa a proteína quinase quinase C, que controla muitas funções celulares através da fosforilação de várias proteínas.
As proteínas G ligadas a receptores controlam também:
Fosfolipase A2 (e, portanto, a formação de ácido aracdônico e eicosanoides)
Canais iônicos (Ex. canais de potássio e cálcio, afetando assim a excitabilidade da membrana, liberação de transmissores, contrabilidade e etc.).
A ligação da Vasopressina ao receptor V1 causa a ativação da proteína Gq nas células de músculo liso vascular. A proteína Gq ativa a proteína fosfolipase C que ira converter PIP2 em IP3 e DAG. O IP3 se liga ao receptor de IP3 do reticulo sarcoplasmático causando a liberação de cálcio no citoplasma. O aumento de cálcio gera a ativação da proteína calmodulina que ativa a proteína MLCK (quinase da cadeia leve da miosina). A fosforilação da miosina favorece a interação com a actina e causa vasoconstrição.
Receptores para diversos fatores de crescimento incorporam a tirosina quinase em seus domínio intracelular.
Receptores de citocinas possuem um domínio intracelular que liga e ativa quinases citosólicas quando o receptor é ocupado.
Os receptores deste tipo apresentam uma estrutura comum, que consiste em um grande domínio intracelular através de uma única hélice de membrana.
A tradução de sinais geralmente envolve a dimerização de receptores, seguida de autofosfarilação da tirosina. Os resíduos de fosfotirosina atuam como aceptores dos domínios SH2 de várias proteínas intracelulares, permitindo dessa maneira o controle de muitas funções celulares.
Estão envolvidos principalmente em eventos que controlam o crescimento e a diferenciação celulares, e atuam indiretamente por regulação da transcrição gênica.
Duas vias importantes são:
A via RAS/RAF/proteína ativada por mitógenos (MAP) quinase, que é importante na divisão, crescimento e diferenciação celulares.
A via Jak/Stat, ativada por muitas citocinas, a qual controla a síntese e a liberação de muitos mediadores inflamatórios.
Alguns poucos receptores de hormônios (exp. Fator natriurético neural) possuem uma arquitetura similar e estão ligados à guanilil ciclase.
In many cases, ligand binding to the receptor leads to dimerisation. The association of the two intracellular kinase domains allows a mutual autophosphorylation of intracellular tyrosine residues to occur. The phosphorylated tyrosine residues then serve as high-affinity docking sites for other intracellular proteins that form the next stage in the signal transduction cascade. One important group of such ‘adapter’ proteins is known as the SH2 domain proteins (standing for Src homology, because it was first identified in the Src oncogene product). These possess a highly conserved sequence of about 100 amino acids, forming a recognition site for the phosphotyrosine residues of the receptor. Individual SH2 domain proteins, of which many are now known, bind selectively to particular receptors, so the pattern of events triggered by particular growth factors is highly specific. The mechanism is summarised in
The Ras/Raf pathway (Fig. 3.15A) mediates the effect of many growth factors and mitogens. Ras, which is a proto-oncogene product, functions like a G-protein, and conveys the signal (by GDP/GTP exchange) from the SH2-domain protein, Grb, which is phosphorylated by the RTK. Activation of Ras in turn activates Raf, which is the first of a sequence of three serine/threonine kinases, each of which phosphorylates, and activates, the next in line. The last of these, mitogen-activated protein (MAP) kinase, (which is also activated by GPCRs, see above), phosphorylates one or more transcription factors that initiate gene expression, resulting in a variety of cellular responses, including cell division.
Receptores para diversos fatores de crescimento incorporam a tirosina quinase em seus domínio intracelular.
Receptores de citocinas possuem um domínio intracelular que liga e ativa quinases citosólicas quando o receptor é ocupado.
Os receptores deste tipo apresentam uma estrutura comum, que consiste em um grande domínio intracelular através de uma única hélice de membrana.
A tradução de sinais geralmente envolve a dimerização de receptores, seguida de autofosfarilação da tirosina. Os resíduos de fosfotirosina atuam como aceptores dos domínios SH2 de várias proteínas intracelulares, permitindo dessa maneira o controle de muitas funções celulares.
Estão envolvidos principalmente em eventos que controlam o crescimento e a diferenciação celulares, e atuam indiretamente por regulação da transcrição gênica.
Duas vias importantes são:
A via RAS/RAF/proteína ativada por mitógenos (MAP) quinase, que é importante na divisão, crescimento e diferenciação celulares.
A via Jak/Stat, ativada por muitas citocinas, a qual controla a síntese e a liberação de muitos mediadores inflamatórios.
Alguns poucos receptores de hormônios (exp. Fator natriurético neural) possuem uma arquitetura similar e estão ligados à guanilil ciclase.
In many cases, ligand binding to the receptor leads to dimerisation. The association of the two intracellular kinase domains allows a mutual autophosphorylation of intracellular tyrosine residues to occur. The phosphorylated tyrosine residues then serve as high-affinity docking sites for other intracellular proteins that form the next stage in the signal transduction cascade. One important group of such ‘adapter’ proteins is known as the SH2 domain proteins (standing for Src homology, because it was first identified in the Src oncogene product). These possess a highly conserved sequence of about 100 amino acids, forming a recognition site for the phosphotyrosine residues of the receptor. Individual SH2 domain proteins, of which many are now known, bind selectively to particular receptors, so the pattern of events triggered by particular growth factors is highly specific. The mechanism is summarised in
The Ras/Raf pathway (Fig. 3.15A) mediates the effect of many growth factors and mitogens. Ras, which is a proto-oncogene product, functions like a G-protein, and conveys the signal (by GDP/GTP exchange) from the SH2-domain protein, Grb, which is phosphorylated by the RTK. Activation of Ras in turn activates Raf, which is the first of a sequence of three serine/threonine kinases, each of which phosphorylates, and activates, the next in line. The last of these, mitogen-activated protein (MAP) kinase, (which is also activated by GPCRs, see above), phosphorylates one or more transcription factors that initiate gene expression, resulting in a variety of cellular responses, including cell division.
In many cases, ligand binding to the receptor leads to dimerisation. The association of the two intracellular kinase domains allows a mutual autophosphorylation of intracellular tyrosine residues to occur. The phosphorylated tyrosine residues then serve as high-affinity docking sites for other intracellular proteins that form the next stage in the signal transduction cascade. One important group of such ‘adapter’ proteins is known as the SH2 domain proteins (standing for Src homology, because it was first identified in the Src oncogene product). These possess a highly conserved sequence of about 100 amino acids, forming a recognition site for the phosphotyrosine residues of the receptor. Individual SH2 domain proteins, of which many are now known, bind selectively to particular receptors, so the pattern of events triggered by particular growth factors is highly specific. The mechanism is summarised in
The Ras/Raf pathway (Fig. 3.15A) mediates the effect of many growth factors and mitogens. Ras, which is a proto-oncogene product, functions like a G-protein, and conveys the signal (by GDP/GTP exchange) from the SH2-domain protein, Grb, which is phosphorylated by the RTK. Activation of Ras in turn activates Raf, which is the first of a sequence of three serine/threonine kinases, each of which phosphorylates, and activates, the next in line. The last of these, mitogen-activated protein (MAP) kinase, (which is also activated by GPCRs, see above), phosphorylates one or more transcription factors that initiate gene expression, resulting in a variety of cellular responses, including cell division.
A second pathway, the Jak/Stat pathway (Fig. 3.15B) is involved in responses to many cytokines. Dimerisation of these receptors occurs when the cytokine binds, and this attracts a cytosolic tyrosine kinase unit (Jak) to associate with, and phosphorylate, the receptor dimer. Jaks belong to a family of proteins, different members having specificity for different cytokine receptors. Among the targets for phosphorylation by Jak are a family of transcription factors (Stats). These are SH2-domain proteins that bind to the phosphotyrosine groups on the receptor–Jak complex, and are themselves phosphorylated. Thus activated, Stat migrates to the nucleus and activates gene expression (see Ihle, 1995)
Os fármacos agem principalmente sobre alvos celulares, produzindo efeitos em diferentes níveis funcionais (em nível bioquímico celular e em níveis fisiológico e estrutural.
O efeito direto do fármaco sobre seu alvo produz respostas agudas no âmbito da bioquímica celular ou fisiológico.
Respostas agudas geralmente conduzem a efeitos retardados que se manifestam a longo prazo, como dessensibilização ou infraregulação dos receptores, hipertrofia, atrofia ou remodelamento de tecidos, tolerância e dependência.
As respostas retardadas que se manifestam em longo prazo resultam de alterações na expressão de genes, embora os mecanismos por meio dos quais os efeitos agudos provocam tais alterações sejam muitas vezes mal compreendidas.
Os efeitos terapêuticos podem estar baseados nas respostas agudas (o uso de fármacos brocodilatadores para tratar a asma) ou nas respostas tardias (antidepressivos).
Muitos tecidos diferentes tem receptores para o mesmo receptor hormonal intracelular, mas os genes que eles regulam podem ser diferentes. Isto posto, concluímos que as respostas de diferentes tecidos ao hormônio esteroides não depende só da especificidade do receptor, mas também dos genes que este receptor regula na célula alvo.
Vários receptores esteroides adrenais e gonádicos, bem como hormônios da tireoide se ligam a receptores dentro das células. Estes hormônios são lipofílicos, e por isso, capazes de cruzar a membrana plasmática. Uma vez ligados ao receptor, o complexo hormônio-receptor transloca-se para o núcleo da célula onde irá se ligar em uma região promotora do DNA. Desta maneira, ele estimula ou reprime a expressão de um RNAm específico, e posteriormente, a produção de novas proteínas.
Muitos tecidos diferentes tem receptores para o mesmo receptor hormonal intracelular, mas os genes que eles regulam podem ser diferentes. Isto posto, concluímos que as respostas de diferentes tecidos ao hormônio esteroides não depende só da especificidade do receptor, mas também dos genes que este receptor regula na célula alvo.
Receptores ligados a canais iôniocos
(Receptores ionotrópicos)
Receptores ligados a canais
(Receptores ionotrópico)
Receptores ligados a canais
(Receptores ionotrópico)
Os agonistas dão origem a alterações no funcionamento celular, que produzem efeitos de vários tipos; os antagonistas ligam-se a receptores sem originar alterações.
A potência dos agonistas depende de dois parâmetros: afinidade (tendência do agonista se ligar aos receptores) e eficácia (capacidade de, uma vez ligado a um receptor, dar início a alterações que provocam efeitos).
Os agonistas plenos (que são capazes de produzir efeitos máximos) possuem alta eficácia; os agonistas parciais (que são capazes de produzir efeitos submáximos) possuem eficácia intermediária. A eficácia do antagonista é igual a zero.
De acordo com o modelo dos dois estados, a eficácia reflete a afinidade relativa do composto pelos estados de repouso e ativado do receptor. Os agonistas mostram seletividade pelo estado ativado, os antagonistas não exibem seletividade. Esse modelo, embora útil, não é capaz de explicar a complexidade da ação dos agonistas.
Os agonistas inversos apresentam seletividade pelo estado de repouso do receptor. Esse fato é importante apenas em situações incomuns nas quais os receptores mostram uma atividade constitutiva.
Os agonistas dão origem a alterações no funcionamento celular, que produzem efeitos de vários tipos; os antagonistas ligam-se a receptores sem originar alterações.
A potência dos agonistas depende de dois parâmetros: afinidade (tendência do agonista se ligar aos receptores) e eficácia (capacidade de, uma vez ligado a um receptor, dar início a alterações que provocam efeitos). A eficácia do antagonista é igual a zero.
Os agonistas plenos (que são capazes de produzir efeitos máximos) possuem alta eficácia; os agonistas parciais (que são capazes de produzir efeitos submáximos) possuem eficácia intermediária.
De acordo com o modelo dos dois estados, a eficácia reflete a afinidade relativa do composto pelos estados de repouso e ativado do receptor. Os agonistas mostram seletividade pelo estado ativado, os antagonistas não exibem seletividade. Esse modelo, embora útil, não é capaz de explicar a complexidade da ação dos agonistas.
Os agonistas inversos apresentam seletividade pelo estado de repouso do receptor. Esse fato é importante apenas em situações incomuns nas quais os receptores mostram uma atividade constitutiva.
A ligação de fármacos a receptores obedece necessariamente a Lei da Ação das Massas.
No equilíbrio, a ocupação dos receptores está relacionada à concentração do fármaco de acordo com a equação de Hill-Langmuir.
Quanto maior a afinidade do fármaco pelo receptor, menor a concentração do fármaco na qual ele produz um determinado nível de ocupação.
Os mesmos princípios são válidos quando dois ou mais fármacos competem entre si pelos mesmos receptores; cada um tem o efeito de reduzir a afinidade aparente do outro.
O modelo dos dois estados apresenta um problema importante: como sabemos agora, os receptores não estão, de fato, restritos a dois estados distintos, mas possuem uma flexibilidade conformacional muito maior, de modo que há mais do que apenas uma conformação inativa e outra ativa. As diferentes conformações que os receptores são capazes de adotar podem ser preferencialmente estabilizadas por diferentes ligantes, produzindo diferentes efeitos funcionais pela ativação de diferentes vias de transduçãode sinal (Cap. 3).
Os receptores acoplados a sistemas de segundo mensageiro (Cap. 3) podem acoplar-se a mais do que uma via intracelular efetora, desencadeando duas ou mais respostassimultâneas. Seria possível esperar que todos os agonistas que ativam o mesmo tipo de receptores evocassem a mesma sequência de respostas (Fig. 2.10A). No entanto, estáclaro que diferentes agonistas podem exibir tendência para gerar uma resposta em vez de outra, ainda que estejam atuando no mesmo receptor (Fig. 2.10B), provavelmente porqueestabilizam diferentes estados conformacionais do receptor. Recentemente, o conceito de agonista tendencioso tem-se tornado importante em farmacologia, e pode terimportantes implicações terapêuticas no futuro (Kelly, 2013).
Os agonistas dão origem a alterações no funcionamento celular, que produzem efeitos de vários tipos; os antagonistas ligam-se a receptores sem originar alterações.
A potência dos agonistas depende de dois parâmetros: afinidade (tendência do agonista se ligar aos receptores) e eficácia (capacidade de, uma vez ligado a um receptor, dar início a alterações que provocam efeitos).
Os agonistas plenos (que são capazes de produzir efeitos máximos) possuem alta eficácia; os agonistas parciais (que são capazes de produzir efeitos submáximos) possuem eficácia intermediária. A eficácia do antagonista é igual a zero.
De acordo com o modelo dos dois estados, a eficácia reflete a afinidade relativa do composto pelos estados de repouso e ativado do receptor. Os agonistas mostram seletividade pelo estado ativado, os antagonistas não exibem seletividade. Esse modelo, embora útil, não é capaz de explicar a complexidade da ação dos agonistas.
Os agonistas inversos apresentam seletividade pelo estado de repouso do receptor. Esse fato é importante apenas em situações incomuns nas quais os receptores mostram uma atividade constitutiva.
Os agonistas dão origem a alterações no funcionamento celular, que produzem efeitos de vários tipos; os antagonistas ligam-se a receptores sem originar alterações.
A potência dos agonistas depende de dois parâmetros: afinidade (tendência do agonista se ligar aos receptores) e eficácia (capacidade de, uma vez ligado a um receptor, dar início a alterações que provocam efeitos).
Os agonistas plenos (que são capazes de produzir efeitos máximos) possuem alta eficácia; os agonistas parciais (que são capazes de produzir efeitos submáximos) possuem eficácia intermediária. A eficácia do antagonista é igual a zero.
De acordo com o modelo dos dois estados, a eficácia reflete a afinidade relativa do composto pelos estados de repouso e ativado do receptor. Os agonistas mostram seletividade pelo estado ativado, os antagonistas não exibem seletividade. Esse modelo, embora útil, não é capaz de explicar a complexidade da ação dos agonistas.
Os agonistas inversos apresentam seletividade pelo estado de repouso do receptor. Esse fato é importante apenas em situações incomuns nas quais os receptores mostram uma atividade constitutiva.
Os agonistas dão origem a alterações no funcionamento celular, que produzem efeitos de vários tipos; os antagonistas ligam-se a receptores sem originar alterações.
A potência dos agonistas depende de dois parâmetros: afinidade (tendência do agonista se ligar aos receptores) e eficácia (capacidade de, uma vez ligado a um receptor, dar início a alterações que provocam efeitos).
Os agonistas plenos (que são capazes de produzir efeitos máximos) possuem alta eficácia; os agonistas parciais (que são capazes de produzir efeitos submáximos) possuem eficácia intermediária. A eficácia do antagonista é igual a zero.
De acordo com o modelo dos dois estados, a eficácia reflete a afinidade relativa do composto pelos estados de repouso e ativado do receptor. Os agonistas mostram seletividade pelo estado ativado, os antagonistas não exibem seletividade. Esse modelo, embora útil, não é capaz de explicar a complexidade da ação dos agonistas.
Os agonistas inversos apresentam seletividade pelo estado de repouso do receptor. Esse fato é importante apenas em situações incomuns nas quais os receptores mostram uma atividade constitutiva.
A afinidade do antagonista, medida dessa forma, é amplamente utilizada para a classificação do receptor.
[A] Fármacos alostéricos se ligam a um local do receptor diferente dos agonistas “tradicionais”(hoje em dia, frequentemente referidos como agonistas “ortostéricos”). Estes podem modificar aatividade do receptor por (i) alteração da afinidade do agonista, (ii) alteração da eficácia doagonista ou (iii) desencadeando eles mesmos, diretamente, a resposta. [B] Efeitos dosmoduladores alostéricos modificadores de afinidade e eficácia, na curva de concentração × efeitode um agonista (linha azul). Na presença do modulador alostérico, a curva de concentração ×efeito do agonista (ilustrado em vermelho) é alterada, de maneira determinada pelo tipo demodulador alostérico, até o efeito máximo do modulador ser alcançado. (Imagem [A] adaptada compermissão de Conn et al., 2009 Nature Rev Drug Discov 8, 41-54; panel [B] courtesy of AChristopoulos.)
Formas alternativas de se quantificarem os riscos e benefícios dos fármacos no usoclínico têm recebido muita atenção. Uma estratégia útil é estimar, com base em dadosde ensaios clínicos, a proporção de pacientes do grupo de teste e do grupo-controleque apresentarão (a) um nível definido de benefício clínico (p. ex., sobrevida superior adois anos, alívio de dor em um nível predeterminado, determinada redução da perdacognitiva) e (b) um grau definido de efeitos adversos. Essas estimativas da proporçãoentre pacientes que exibem reações benéficas e aqueles com reações adversas podemser expressas como o número necessário para tratar (NNT; ou seja, o número depacientes que precisam ser tratados para que um apresente determinado efeito,benéfico ou adverso). Por exemplo, em um ensaio recente de alívio de dor por fármacosantidepressivos comparados com placebo, os resultados foram: para benefício (umnível determinado de alívio da dor), NNT = 3; para efeitos adversos leves, NNT = 3;para efeitos adversos importantes, NNT = 22. Assim, de cem pacientes tratados com ofármaco, uma média de 33 apresentará alívio da dor, 33 terão efeitos adversos leves equatro ou cinco apresentarão efeitos adversos importantes, informação que se revelaútil para nortear as decisões terapêuticas. Uma vantagem desse tipo de análise é quepode levar em consideração a gravidade da doença ao quantificar o benefício. Assim,se o fármaco A diminui a mortalidade de uma doença geralmente fatal pela metade(reduzindo de 50% para 25%), o NNT para salvar uma vida é 4; se o fármaco B reduz amortalidade de uma doença raramente fatal pela metade (reduzindo de 5% para 2,5%),o NNT para salvar uma vida é 40. A despeito de outras considerações, o fármaco A éconsiderado mais valioso do que o fármaco B, ainda que ambos reduzam a mortalidadepela metade. Além disso, o médico deve entender que, para salvar uma vida com ofármaco B, quarenta pacientes devem ser expostos a um risco de efeitos adversos,enquanto apenas quatro são expostos para cada vida salva pelo fármaco A.
