1) A aula aborda fármacos vasodilatadores, divididos em diretos e indiretos; 2) Os diretos incluem antagonistas de canais de cálcio, ativadores de canais de potássio e ativadores da guanilato ciclase; 3) Os indiretos incluem inibidores do sistema renina-angiotensina e fármacos simpatolíticos.

1. AULA DE FARMACOLOGIA:
FÁRMACOS VASODILATADORES
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
Departamento de Farmacologia
Instituto de Ciências Biológicas
Contato: pintomcx@ufg.br

2. Roteiro da aula: Fármacos Vasodilatadores
Parte 1. Contração do músculo liso
•Mediadores químicos;
•Óxido nítrico;
•Endotelina;
•Sistema Renina – Angiotensina;
•Endotélio vascular & Músculo Liso
Vascular.
Parte 2. Fármacos vasodilatadores diretos
•Antagonistas dos canais de cálcio
•Fármacos que ativam canais de potássio
•Ativação da ciclase
Parte 3. Fármacos vasodilatadores indiretos
•Inibidores da enzima conversora de
angiotensina
•Antagonistas do receptor de angiotensina II
•Fármacos simpatolíticos
•Beta-bloqueadores
dos Simpatomiméticos

3. Contração do músculo liso

4. Contração do músculo liso
O controle do Ca2+
intracelular nas células de músculo liso pode variar dependendo do tipo de
músculo. Em termos gerais, a contração do músculo liso é largamente dependente da liberação de
Ca2+
dos estoques do RS mediada pelo trisfosfato de inosi tol (IP3), através dos receptores de
IP3 (IP3R). O aumento de Ca2+
intracelular causa ativação da calmodulina que ativa a proteína
MLCK (Quinase de cadeia leve de miosina). A MLCK ativada fosfolira a miosina, permitindo a
interação com a actina, o que leva a contração.

5. Mediadores químicos

6. • A renina é uma enzima proteolítica que é secretada pelo
aparelho justa glomerular em resposta a vários estímulos
fisiológicos, incluindo uma queda da pressão de perfusão
• renal ou uma queda da concentração de Na+.
• A atividade nervosa simpática renal, os agonistas de
receptores β- adrenérgicos e a PGI2 estimulam diretamente a
secreção de renina.
• A renina atua sobre o angiotensinogênio, destacando um
• decapeptídeo, a angiotensina I.
• A angiotensina I é inativa, mas é convertida pela
enzima conversora de angiotensina (ECA) em um
octapeptídeo, a angiotensina II, que é um potente
vasoconstritor.
Sistema Renina - Angiotensina
O sistema renina-angiotensina estimula a secreção de aldosterona e desempenha um papel central no
controle da eliminação de Na+ e do volume de líquido, bem como do tônus vascular .

7. Endotelina
A endotelina é um peptídeo vasoconstritor potente e de ação prolongada. É liberado de células
endoteliais após vários estímulos químicos e físicos. Tem função parácrina, porém não fica
confinada aos vasos e tem vários papéis funcionais.
• A ET - 1 contribui para o tônus vasoconstritor e para o
controle da resistência vascular periférica nos humanos.
• Atua na liberação de vários hormônios, inclusive o peptídeo
natriurético atrial, a aldosterona, a epinefrina e os hormônios
hipotalâmicos e hipofisários;
• Estimula a síntese de tireoglobulina;
• Atua no controle do fluxo sanguíneo uteroplacentário;
• Causa vasoespasmos renal e cerebral;

8. Óxido nítrico
• Muitos vasodilatadores (p. ex ., acetilcolina e
bradicinina) atuam através da produção endotelial de
NO.
• Este gás é derivado da arginina e é produzido quando
a [Ca2+
]i aumenta na célula endotelial ou quando
aumenta a sensibilidade da NOS endotelial ao Ca2+
.
• O NO produzido saí do endotélio e vai até o músculo
liso vascular, onde ativa a guanilato ciclase.
• O NO relaxa o músculo liso, aumentando a formação
de GMPc.

9. Tônus vascular

10. Endotélio vascular & Músculo Liso Vascular
Prostanoides: A prostaciclina (PGI2) atua sobre receptores IP e relaxa a musculatura lisa. Os
intermediários de prostaglandina (PGG2, PGH2) e o tromboxano TX2 são fatores de contração que
atuam através dos receptores TP.

11. Endotélio vascular & Músculo Liso Vascular
Peptídeos: A angiotensina II, formada pela enzima conversora da angiotensina (ECA) na
superfície das células endoteliais, e a endotelina são potentes peptídeos vasoconstritores
derivados do endotélio.O endotélio secreta vários peptídeos vasoativos. O peptídeo natriurético C
e a adrenomedulina são vasodilatadores que atuam, respectivamente, através do GMPc e do
AMPc.

12. Endotélio vascular & Músculo Liso Vascular
Óxido nítrico (NO): O NO que ativa a aguanilil ciclase. É liberado de forma contínua nos vasos
de resistência, dando origem ao tônus vasodilatador e contribuindo para o controle fisiológico da
pressão arterial. O NO também inibe a proliferação de células musculares lisas vasculares,
adesão e a agregação e a adesão e a migração de monócitos.

13. Fármacos vasodilatadores diretos

14. O objetivo desta estratégia é reduzir o Ca2+
intracelular. Os alvos sobre os quais estes
fármacos agem para relaxar a musculatura lisa vascular incluem:
•Os canais de cálcio dependentes de voltagem na membrana plasmática;
•Os canais do retículo sarcoplasmático (liberação ou recaptação de Ca2+
);
•Enzimas que determinam a sensibilidade das proteínas contráteis ao Ca2+
.
Vasodilatadores de ação direta

15. Antagonistas dos canais de cálcio
Os antagonistas dos canais de cálcio do tipo L causam vasodilatação arterial generalizada,
embora agentes individuais exibam padrões distintos de potência regional.
As di-hidropiridinas (p. ex ., nifedipina) atuam preferencialmente na musculatura lisa,
enquanto o verapamil atua no coração (efeitos cronotrópico e inotrópico negativos), além de
causar vasodilatação; O diltiazem apresenta especificidade intermediária.
A nifedipina geralmente produz taquicardia reflexa, enquanto o verapamil e o diltiazem não.

16. Fármacos que ativam canais de potássio
Alguns fármacos (p. ex., minoxidil e diazóxido) relaxam a musculatura lisa por indução à
abertura de canais potássio sensíveis à ATP. Essa ação hiperpolariza as células e “desliga” os
canais de cálcio dependentes de voltagem. Os ativadores dos canais de potássio trabalham pela
ação antagonizante da ATP intracelular nestes canais.
O minoxidil (atuando por meio de um metabólito ativo de sulfato) é um vasodilatador
especialmente potente e com duração de ação prolongada, usado como fármaco de último
recurso no tratamento de hipertensão grave não responsiva a outros fármacos. Causa
retenção de sal e água e taquicardia reflexa.

17. Ativação da ciclase
O nitroprussiato (nitroferricianeto) é um potente vasodilatador com discreto efeito fora do
sistema vascular, que atua pela liberação de NO. Diferentemente dos nitratos orgânicos, os
quais dilatam preferencialmente os vasos de capacitância e artérias musculares, atua
igualmente sobre a musculatura arterial e venosa.
Tem meia-vida curta e é usada em emergências. O uso prolongado causa acúmulo de tiocianato e
toxicidade (fraqueza, náuseas e inibição da função tireoidiana);

18. Fármacos vasodilatadores indiretos

19. Vasodilatadores indiretos
Os dois principais grupos de fármacos vasodilatadores de ação indireta são inibidores dos
principais sistemas vasoconstritores, como o sistema nervoso simpático e o sistema renina-
angiotensina-aldosterona.
• Liberação de renina: os bloqueadores β-
adrenérgicos inibem a liberação de renina;
• Atividade da renina: inibidores da renina
inibem a conversão de angiotensinogênio em
angiotensina I;
• ECA: inibidores da ECA bloqueiam a
conversão de angiotensina I em angiotensina II;
• Receptores tipo 1 da angiotensina I I (AT1):
antagonistas dos receptores A T1

20. Inibidores da enzima conversora de angiotensina
O captopril e enalapril fazem parte de uma classe de fármacos que bloqueia seletivamente a
enzima conversora de angiotensina.
Os inibidores da ECA causam uma forte queda
de pressão em indivíduos hipertensos,
particularmente naqueles em que a secreção
de renina esteja aumentada.
Os IECAs afetam os vasos de capacitância
e de resistência e reduzem a carga cardíaca,
bem como a pressão arterial. Atuam,
preferencialmente nos rins, coração e cérebro.
Efeitos colaterais:
Hipotensão;
Tosse seca (Acúmulo de bradicinina);
Angioedema;
Insuficiência renal.

21. Antagonistas do receptor de angiotensina II
A losartana, a candesartana, a valsartana e a irbesartana são antagonistas não peptídicos
dos receptores A T1. Eles diferem farmacologicamente dos IECAs, mas parecem comportar-
se superficialmente de maneira semelhante a estes, com a exceção de não causarem tosse.

22. Fármacos simpatolíticos

23. Os fármacos simpatolítico são compostos capazes de reduzir a
neurotransmissão no SNA simpático e utilizados no tratamento da
hipertensão:
Os fármacos simpatolíticos de ação direta são antagonistas dos
receptores adrenérgicos.
Os fármacos simpatolíticos de ação indireta interferem na produção de
noradrenalina.
Fármacos simpatolíticos de ação direta

24. Neurotransmissão no SNA simpático

25. A fenoxibenzamina e fentolamina são compostos que bloqueiam os receptores α1 e α2-
adrenérgicos podem ser usados para produzir vasodilatação no tratamento da hipertensão. Estes
fármacos já estão obsoletos para este fim.
Efeitos colaterais: hipotensão postural; aumento do débito cardíaco e da frequência cardíaca por
resposta reflexa (mediada por receptores β).
Antagonistas não seletivos de receptores α-adrenérgicos

26. Os fármacos prazosina, doxazosina e terazosina são antagonistas seletivos do receptor α1-
adrenérgico. A doxasina e terazosina apresentam um tempo de meia-vida mais longo, podendo
ser administrado uma vez ao dia. Estes fármacos podem causar hipotensão postural e impotência
sexual.
Eles causam vasodilatação e queda da pressão arterial, porém causam menos taquicardia do que
os antagonistas não seletivos. Isso ocorre porque não aumentam a liberação de NA pelas
terminações nervosas.
Antagonistas de receptores α1-adrenérgicos

27. O labetolol e o carvedilol são fármacos mistos que bloqueiam de receptores α e β-adrenérgicos,
embora clinicamente sejam mais seletivos para receptores β. São capazes de causar
vasodilatação ao nível periférico e combate os efeitos reflexos no coração.
O carvedilol é usado principalmente no tratamento da hipertensão e insuficiência cardíaca.
O labetolol é usado na hipertensão durante a gravidez (hipertensão gestacional).
Antagonistas de receptores α e β-adrenérgicos

28. O propranolol, alprenolol, oxprenolol são antagonistas não seletivos de receptores β1 e β2-
adrenérgicos.
Antagonistas de receptores β-adrenérgicos

29. Os beta-bloqueadores apresentam um efeito anti-hipertensivo por meio de um mecanismo
complexo que ocorre de forma lenta e gradual.
Efeito anti-hipertensivo dos β-bloqueadores
Beta
bloqueadores
Renina
Retenção de água e
Na+
Débito
cardíaco
Resistência
periférica
Angiotensina II
Aldosterona
Redução
da pressão
arterial
Volume de sangue
Este mecanismo consiste em: Redução da produção e liberação de renina pelas células
justaglomerulares do rim; Redução do débito cardíaco; Redução central da atividade simpática.

30. Broncoconstrição;
Bradicardia com insuficiência cardíaca;
Fadiga;
Hipoglicemia (risco em diabéticos);
Extremidades frias;
Depressão e insônia.
Efeitos colaterais

31. Fármacos simpatolíticos de ação indireta

32. α-metil-tirosina: inibe a tirosina hidroxilase.
É utilizada no tratamento da hipertensão
decorrente do feocromocitoma não excisado
cirurgicamente.
Nestes casos, pode-se utilizar alfa e beta
bloqueadores, mas a melhor opção é a α-metil-
tirosina porque reduz a síntese da adrenalina.
Fármacos que interferem na síntese de noradrenalina

33. A metildopa é uma fármaco que ainda é usado na hipertensão durante a gravidez. Ela é captada
pelos neurônios e então convertida no falso transmissor α-metilnoradrenalina.
Fármacos que afetam a liberação de noradrenalina
A α-metilnoradrenalina não sobre degradação pela MAO, se acumulando nos terminais
sinápticos e deslocando a NA das vesículas. Quando é liberada, a α-metilnoradrenalina atua
sobre receptores α2-adrenérgicos pré-sinápticos, inibindo a liberação de noradrenalina.
Ambos os efeitos contribuem para redução da ativação de receptores α1-adrenérgicos e o efeito
hipotensor.

34. Dúvidas?
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
Contato: pintomcx@ufg.br

35. Neurotransmissão no SNA simpático