1. El futuro de la terapia farmacológica en
oncología
Mauricio Lema Medina MD
Clínica de Oncología Astorga / Clínica SOMA - Medellín, Colombia
Pereira – 08/2015
2. Mauricio Lema: Conflicto de interés
Honorarios por conferencias (2015):
Roche, Novartis, MSD, Aztra-Zeneca, AMGEN, Pfizer
Grant de investigación:
GSK/Novartis
8. Mecanismos de las neoplasias
Evasión de la
apoptosis
Señales de crecimiento
autosuficientes
Invasión tisular y
metástasis
Capacidad
replicativa ilimitada
Insensibilidad a señales
de NO crecimiento
Angiogénesis
sostenida
Células
Cáncer
Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000
9. Adapted from Hanahan D, Weinberg R, et al. Cell 2011
Hallmarks of cancer: next generation
10. GFR3 RTK1 MEC
GFR1 RTK1 PI3K AKT
Gene
Expression
p53
RB E2F
BAX Bcl2 Apoptosis
Cell Cycle
Proliferation TERT
p21
Plan
GFR2 STK1 Y Z
RAS RAF
13. Inhibidores del ciclo celular en uso*
Medicamento Indicación Línea Beneficio
Ninguno
+En Colombia
14.
15. Inhibidores de ciclo celular
• Palbociclib + Letrozol en cáncer de mama
metastásico, Receptor de Estrógeno+/ Her2-
(ER+/Her2-) en primera línea.
• Inhibidor de la CDK4
• PALOMA1 [Finn RS, Lancet Oncol, 2015], [RP2T
165 pts], Treatment-naive ER+/Her2- metastatic
Breast Cancer patients. Palbociclib +
Letrozole ↑ median PFS compared to Letrozole
(20.2 mo vs 10.2 mo, HR: 0.488). ORR: 55% vs
39%.
20. Inhibidores de Proteasomas
• Carfilzomib (+ Lenalidomida + Dexametasona)
– FDA: 24.07.2015
– PX-171-009 ASPIRE [FDA, 2015], [P3T, 792 pts]
Relapsed / Refractory multiple mieloma after 1-3
lines of prior therapies: A. Carfilzomib + Len/Dex
vs B. Len/Dex. Arm A ↑ median PFS 23.6 vs 17.6
mo (HR 0.69); ↑ ORR (PR+) 87% vs 67%.
24. The VEGF family of isotypes and receptors
Angiogenesis Lymphangiogenesis
VEGF-A, -B, PlGF
VEGFR-1 VEGFR-2
VEGF-A, -C, -D
VEGFR-3
VEGF-C, D
Disulfide bonds
Adapted from Hicklin, Ellis. JCO 2005
25.
26. Antiangiogénicos en uso*
Medicamento Indicación Línea Beneficio
Bevacizumab Cáncer de colon 1ª y 2ª OS
Cáncer de mama 1ª PFS
Cáncer de cérvix 1ª OS
Cáncer de ovario 1ª o 2ª PFS
NSCLC 1ª OS
Cáncer renal 1ª PFS
Glioblastoma 2ª DCR
Sunitinib Cáncer renal 1ª PFS
PNET 2ª OS
GIST 2ª OS
Pazopanib Cáncer renal 1ª o 2ª PFS
Sorafenib Cáncer renal 2ª OS
Cá hepatocelular 1ª OS
+En Colombia
27. Antiangiogénicos
• Ramucirumab (+FOLFIRI) en cáncer de colon
metastásico refractario a FOLFOX/XELOX +
Bevacizumab
• IgG1 anti VEGF-R2
• [FDA, 2015], [P3T, 1072 pts] A. FOFIRI +
Ramucirumab vs B. FOLFIRI in mCRC after Bev
+ FOLFOX/XELOX. Arm A ↑ median OS 13.3 vs
11.7 mo (HR 0.85); ↑ PFS (PR+) 5.7 vs 4.5 mo.
28. Antiangiogénicos
• Ramucirumab (+Docetaxel) en cáncer de
pulmón metastásico que ya recibió platino.
• IgG1 anti VEGF-R2
• I4T-MC-JVBA[FDA, 2014], [P3T, 1253 pts] A.
Docetaxel + Ramucirumab vs B. Docetaxel in
platinum-pretreated NSCLC. Arm A ↑ median
OS 10.5 vs 9.1mo (HR 0.86); ↑ PFS (HR: 0.76)
29. Antiangiogénicos
• Ramucirumab (+Paclitaxel) en cáncer gástrico
y de la unión gastroesofágica previamente
tratados.
• IgG1 anti VEGF-R2
• I4T-IE-JVBE[FDA, 2014], [P3T, 665 pts] A.
Paclitaxel + Ramucirumab vs B. Paclitaxel in
pre-treated gastric and GEJ carcinoma. Arm A
↑ median OS 9.6 vs 7.4mo (HR 0.81); ↑ PFS
(HR: 0.64)
31. Monoclonales en uso*
Medicamento Indicación Línea Beneficio
Trastuzumab Ca mama Her2+ Todas OS
Rituximab Linfomas CD20+ Varía OS
Cetuximab Ca colon wtRAS 1ª o 2ª o 3ª OS
Cáncer cabeza y cuello Con RT o 1ª OS
Panitumumab Ca colon wtRAS 1ª o 2ª o 3ª OS
Pertuzumab Ca mama Her2+` 1ª OS
T-DM1 Ca mama Her2+ 2ª OS
+En Colombia
32. “Designer” monoclonals
• Dinutuximab (+IL-2 +GM-CSF + Ácido 13-cis
retinoico (RA)) en Neuroblastoma
• Anti GD2 (antígeno de membrana en
neuroblastoma)
• [FDA, 2015], [RT, 226 pts] A. Dinutiximab (+IL-
2/GM-CSF/RA) vs B. RA. Arm A ↑ median EFS
3.4 vs 1.9 yr (HR 0.57)
33.
34.
35. “Designer” monoclonals
• Blinatumomab en leucemia linfoide aguda
(LLA) B-precursora
• Anticuerpo biespecífico que recluta células T
para atacar células que exhiben CD19
(Linfocitos B en LLA)
• [Topp MS, Lancet Oncol, 2015], [Open label,
Single-Arm, 189 pts] Relapsed/Refractory Pre-
B ALL. Blinatumumab: CR/CRh: 43%
Accelerated FDA approval, 2014
36.
37. “Designer” monoclonals
• Ofatumumab (+Clorambucilo) en leucemia
linfoide crónica no previamente tratados, y que
no son candidatos a terapia con fludarabina.
• Anti CD20 - citolítico
• COMPLEMENT-1[Hillmen P, Lancet, 2015], [RP3T,
443 pts] Untreated CLL patients, not suitable to
Fludarabine. A. Ofatumuab + Chlorambucil (C) vs
B. C. Arm A ↑ median PFS 22.4 vs 13.1 mo (HR
0.57)
FDA approval, 2014
38.
39. “Designer” monoclonals
• Obinotuzumab (+Clorambucilo) en leucemia
linfoide crónica no previamente tratados, y
que no son candidatos a terapia con
fludarabina.
• Anti CD20 – tipo 2
• [Goede V, NEJM, 2014], [RP3T, 356 pts]
Untreated CLL patients. A. Obinotuzumab +
Chlorambucil (C) vs B. C. Arm A ↑ median PFS
23 vs 11.1 mo (HR 0.16)
FDA approval, 2013
40. HER family
Salomon DS, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183–232
Woodburn JR. Pharmacol Ther 1999;82:241–50
HER1
EGFR
erbB1
HER2
erbB2
neu
EGF
TGF-α
Amphiregulin
Betacellulin
HB-EGF
Epiregulin Heregulins
NRG2
NRG3
Heregulins
Betacellulin
Cysteine-
rich
domains
Tyrosine-
kinase
domains
HER3
erbB3
HER4
erbB4
Ligands:
41.
42. “Designer” monoclonals
• Ado-trastuzumab emtansina en cáncer de mama
metastásico, Her2+ que previamente recibieron
trastuzumab y taxanos
• Conjugado anticuerpo droga de Trastuzumab +
Emtansina
• EMILIA[Verma S, NEJM, 2012], [RP3T, 991 pts]
Her2+ metastatic breast cáncer previously
treated with trastuzumab and taxanes. A: Ado-
Trastuzumab-emtansina vs B. Lapatininb +
Capecitabine. Arm A ↑ median PFS (9.6 mo vs
6.4 mo, HR: 0.65); OS (30 mo vs 25 mo, HR: 0.68)
FDA approval, 2013
43.
44.
45. “Designer” monoclonals
• Pertuzumab (+Trastuzumab + Docetaxel) Her2+
con carcinoma de mama metastásico
• Anti Her2 que bloquea la dimerización Her2/Her3
• CLEOPATRA[Baselga J, NEJM, 2012], [RP3T, 808
pts] Her2+ metastatic breast cáncer not
previously treated for metastatic disease. A:
Pertuzumab + (Docetaxel + Trastuzumab, DT) vs
B. DT. Arm A ↑ median PFS (18 mo vs 12 mo,
HR: 0.62); OS (56 mo vs 40 mo, HR: 0.68)
FDA approval, 2013
49. Inhibidores de retén inmunolóogico en
uso*
Medicamento Indicación Línea Beneficio
Ipilimumab Melanoma 1ª o 2ª OS
+En Colombia
50. Immune checkpoint inhibitors
• Nivolumab en carcinoma escamocelular del
pulmón metastásico, refractario a platino.
• Anti PD-1
• CheckMate 017 [Brahmer, NEJM, 2015], [P3T,
272 pts], Nivolumab (anti PD1) ↑ median
PFS compared to Docetaxel (9.2 mo vs 6 mo,
HR: 0.59) in advanced, previously treated
squamous NSCLC.
51. Immune checkpoint inhibitors
• Nivolumab en melanoma metastásico luego de
Ipilimumab y anti BRAF (si aplica)
• Anti PD-1
• CheckMate 037 [Weber JS, Lancet Oncol, 2015] ,
[P3T, 167 pts], Nivolumab (anti-
PD1) ↑ ORR compared to Chemotherapy (31%
vs 10%) in advanced, Ipilimumab-treated and
anti-BRAF-treated (if applicable) metastatic
melanoma.
Accelerated FDA approval, 2014
52.
53. Immune checkpoint inhibitors
• Pembrolizumab en melanoma metastásico luego
de Ipilimumab y anti BRAF (si aplica)
• Anti PD-1
• P001[Robert C, Lancet, 2014] , [RP1T, 183 pts],
Nivolumab (anti-PD1) 2 mg/kg vs 10 mg/kg.
ORR (24% - both groups) in advanced,
Ipilimumab-treated and anti-BRAF-treated (if
applicable) metastatic melanoma – durable
responses in 18/21.
Accelerated FDA approval, 2014
56. Epigenética*
Medicamento Indicación Línea Beneficio
Vorinostat Linfoma cutáneo células T 3ª ?
Azacitidina Mielodisplasia 1ª OS
Leucemia mieloide aguda 1ª OS
Decitabina Mielodisplasia 1ª OS
Leucemia mieloide aguda 1ª OS
+En Colombia
57.
58. Epigenética
• Panobinostat (+Bortezomib + Dexametasona)
en Mieloma Múltiple, que han recibido al
menos 2 regímenes previos.
• Inhibidor de la histona desacetilasa
• PANORAMA-1 [FDA, 2015], [RT, 193 pts],
Panobinostat (+Bortezomib/Dexamethasone
(BD)) ↑ median PFS compared to Placebo +
BD (10.6 mo vs 5.8 mo, HR: 0.52) in previously
treated multiple myeloma (in 3rd-line+)
61. Inhibidores de Ser/Tre kinasas en uso*
Medicamento Indicación Línea Beneficio
Ruxolitinib Mielofibrosis Varía DCR
P. Vera 2ª DCR
Trombocitosis esencial 2ª DCR
Vemurafenib Melanoma mBRAF+ 1ª o 2ª OS
+En Colombia
62.
63.
64. Inhibidores de Serina/Treonina Kinasas
• Dabrafenib melanoma avanzado con
mutación del BRAF V600E/V600K
• Inhibidor del BRAF
• [Houschild A, Lancet, 2012], [RP3T 250 pts],
mBRAF+ metastatic melanoma. A. Dabrafenib
vs B. Dacarbazine. ↑ PFS (5.1 mo vs 2.7 mo,
HR: 0.3).
FDA approval, 2013
65. Inhibidores de Serina/Treonina Kinasas
• Trametinib + Dabrafenib melanoma avanzado
con mutación del BRAF V600E/V600K
• Inhibidor del MEK
• COMBI-B[Robert C, NEJM, 2015], [RP3T 704
pts], mBRAF+ metastatic melanoma. A.
Trametinib + Dabrafenib vs Vemurafenib. ↑ 1-
yr OS 72% vs 65%, HR: 0.69). PFS: 11.4 mo vs
7mo.
FDA accelerated approval, 2014
68. TKIs en uso*
Medicam
ento
Diana Indicación Línea
Lapatinib Her2+ Ca mama
Her2+
2ª +
Gefitinib EGFR NSCLC mEGFR 1ª
Erlotinib EGFR NSCLC mEGFR 1ª
Imatinib Abl CML Ph+ 1ª
Imatinib c-Kit GIST 1ª
+En Colombia
69. Inhibidores de Tirosina Kinasas
• Lenvantinib en pacientes con carcinoma bien
diferenciado de tiroides, recurrente, metastásico,
refractario a yodo radiactivo.
• Inhibidor de Tirosina Kinasa (VEGF-R1, R2, R3;
FGF R1-4; PDGFR alpha, RET, KIT)
• SELECT [Schlumberger M, NEJM, 2015], [P3T,
RPCT, 392 pts], Recurrent/Metastatic iodine-
refractory differentiated thyroid carcinoma.
Lenvantinib ↑ median PFS compared to Placebo
(18.3 mo vs 3.6 mo, HR: 0.21). ORR: 65% vs 2%.
70.
71.
72.
73. Inhibidores de Tirosina Kinasas
• Ibrutinib en Macroglobulinemia de
Waldenstrom (WM) previamente tratados
• Inhibidor de la BTK (Bruton’s Tyrosine Kinase)
• [Treon S. NEJM, 2015], [Cohort, 63 pts],
Waldenstroms Macroglobulinemia after 1+
regimen: ORR: 90%, Major response: 73%
74. Inhibidores de Tirosina Kinasas
• Ibrutinib en Leucemia Linfoide Crónica
previamente tratados.
• Inhibidor de la BTK (Bruton’s Tyrosine Kinase)
• [Byrd JC, NEJM, 2013], [P1b-2T, 48 pts],
Chronic Lymphocitic Leukema after 1+
regimen: ORR: 58.3%
FDA accelerated approval, 2014
75.
76. Inhibidores de Tirosina Kinasas
• Idelalisib (+ Rituximab) en Leucemia Linfoide
Crónica previamente tratados.
• Inhibidor de la PI3Kdelta
• [Furman RR, NEJM, 2014], RP3T, 220 pts],
Chronic Lymphocitic Leukema after 1+
régimen. A: Idelalisib + Rituximab (R) vs B:
R: ↑ median PFS (HR: 0.18). PFS with
Idelalisib + R: not reached, R: 5 mo,
FDA approval, 2014
77.
78.
79. Inhibidores de Tirosina Kinasas
• Crizotinib en ALK+ NSCLC en primera línea
• Inhibidor de la ALK
• PROFILE 1014[Robert C, NEJM, 2015], [RP3T
343 pts], ALK+ NSCLC. A. Crizobinib vs
Chemotherapy. ↑ median PFS (10.9 mo vs 7
mo, HR: 0.45). ORR: 74% vs 45%
FDA approval, 2013
80. Inhibidores de Tirosina Kinasas
• Ceritinib en ALK+ NSCLC previamente tratados
con Crizotinib.
• Inhibidor de la ALK
• [Shaw A, NEJM, 2014], [P1T, 130 pts], ALK+
NSCLC refractory or intolerant to
Crizotinib. ORR: 59%.
FDA breakthrough designation, 2014
81.
82.
83.
84.
85. Inhibidores de Tirosina Kinasas
• Afatinib en EGFR+ (del19, exon21 – L858R)
NSCLC en primera línea
• Inhibidor del EGFR
• LUX-Lung 3[Sequist L, JCO, 2013], [RP3T 345
pts], EGFR+ (del19, exon21) NSCLC. A. Afatinib
vs B. Cisplatin/Pemetrexed. ↑ median PFS
(11.1 mo vs 6.9 mo, HR: 0.58). ORR: 50% vs
19%
FDA approval, 2013
91. Precios de los agentes nuevos
Shanafelt TD, JOP, 2015
100 pacientes con Leucemia
Linfoide Crónica, tratados
por 10 años, en los Estados
Unidos (Modelo)
Escenario histórico
Ibrutinib/Idelalisib en
recaída
Ibrutinib/Idelalisib en
primera línea
Costo total: US$4.5
millones
Costo total: US$6.3
millones
Costo total: US$16.4
millones
Costo pt tratado:
US$157 mil
Costo pt tratado:
US$217 mil
Costo pt tratado:
US$566 mil
92. Conclusiones
• La comprensión de la biología molecular del
cáncer está cambiando todo en oncología: desde
la forma de definir una entidad nosológica,
pasando por la forma de investigarla
clínicamente, culminando con tratamientos cada
vez más refinados que explotan d esas
características únicas que los distinguen.
• Tenemos que ir diseñando estrategias de acceso
que respeten a cada uno de los actores del
conflicto
Propongo un congresito!