Actividad académica (independiente) de la Asociación de Mastología de Antioquia (AMA), realizada en 07/05/2020. Se trató de un debate sobre la pertinencia del uso de pruebas genómicas preoperatorias para definir terapia neoadyuvante con quimioterapia o terapia endocrina en pacientes con cáncer de mama temprano en la era del COVID19, entre Mauricio Lema y Andrés Yepes.
El escenario hipotético es: "Mujer de 58 años con cáncer de mama cT1c cN0 cM0, luminal A, en un entorno donde la cirugía inmediata no es una opción".
A favor: terapia neoadyuvante dirigida por genómica en la era COVID19
1. Uso de pruebas genómicas para
dirigir la terapia neoadyuvante
en cáncer de mama luminal, en
la era del COVID-19
A favor
Mauricio Lema Medina MD
Clínica de Oncología Astorga / Clínica SOMA, Medellín
2.
3. Mauricio Lema Medina MD
Clínica de Oncología Astorga / Clínica SOMA
Medellín
Inspirado en: Michael Bierut, 2013, Logo para Mohawk Fine Papers
4. Conflictos de interés
Mauricio Lema Medina ha recibido honorarios
de Amarey y Genomic Health por concepto de:
patrocinio para investigación clínica y
conferencias
Esta conferencia NO es patrocinada por nadie.
05.2020
5.
6. Preparación
Contención
No mucho cambio en las
indicaciones
Disminuir umbral para terapia
neoadyuvante sistémica
Recomendaciones COVID-19 y cáncer de mama en Colombia
- AMA, ACM, ACHO, ACRO, ACR – 03.04.2020
COVID19 y manejo de cáncer de mama
Fase Recomendación
Desbordada Diferir manejo quirúrgico
7. Contención
Disminuir umbral para terapia
neoadyuvante sistémica
Recomendaciones COVID-19 y cáncer de mama en Colombia
- AMA, ACM, ACHO, ACRO, ACR – 03.04.2020
COVID19 y manejo de cáncer de mama
Fase Recomendación
Estadíos III, N voluminosos Triple negativos / HER2+ N+ T1-2 N0 luminales
Considerar terapia sistémica neoadyuvante
9. Terapias endocrinas en cáncer de mama
metastásico (en Francia)
Le Saux O, Eur J Cancer, 2019
Primera línea N (%) Supervivencia
mediana
(meses)
Supervivencia
libre de
progresión
mediana (meses)
Terapia endocrina 4123 (41.6%) 11
Quimioterapia 2038 (20.5%)
Ambas 3667 (37%)
Total 9921 (100%) 42.1
Años: 2008-2014
10. Terapias endocrinas en cáncer de mama
metastásico (en Francia)
Jacquet E, Eur J Cancer, 2019
Primera línea N (%) Supervivencia
mediana
(meses)
Comentario
Terapia endocrina 2733 (43.6%) 60.8 Sin significancia
estadísticaQuimio, t. endocrina 2073 (33.1%) 49.6
Quimioterapia 1459 (23.3%)
Total 6265 (100%)
Años: 2008-2014
11. Supervivencia mediana…
1990 2000 2010 2020
Manejo no operatorio
(cáncer de mama no
metastásico)1
Metastásico,
luminal2
1. Atkins GK, J Surg Oncol, 2007
2. Jacquet E, Eur J Cancer, 2019
Supervivencia mediana
Terapia endocrina: 60 meses
Supervivencia mediana:
42 meses
Supervivencia libre de progresión: 11 meses
12. Supervivencia mediana…
1990 2000 2010 2020
Metastásico,
luminal1
1. Jacquet E, Eur J Cancer, 2019
2. Tanguy MJ, NPG Breast Cancer, 2019
En la era de inhibidores
de aromatasa
Supervivencia libre de progresión: 11 meses
Supervivencia libre de progresión:
> 23.8 meses
En la era de los inhibidores de ciclinas2
15. Atkins GK, J Surg Oncol, 2007
Manejo sin cirugía de cáncer de mama
Categoría N o % Supervivencia
mediana (meses)
% vivos a los 5
años
Total 2110 42 41.2
Inadecuada (unfit) 68% 42
Inoperable 15% 44
Declinó cirugía 17% 50 43
Cohorte coincidente* operada 61
*lo que en inglés sería matched
Años: 1990-2004
22. Bleicher RJ, Ann Surg Oncol, 2018
Impacto de intervalo diagnóstico – inicio de tratamiento
23. Bleicher RJ, Ann Surg Oncol, 2018
Impacto de intervalo diagnóstico – inicio de tratamiento
Intervalo aceptable entre diagnóstico y cirugía ≤90 días
↓ supervivencia cáncer específica: 24% por mes,
↓ supervivencia global: 9-10%
↓ absoluta de supervivencia: 3.1-4-6%
SEER-NCDB
< 90 días >
Intervalo aceptable entre diagnóstico y radioterapia ≤365 días
24. Bleicher RJ, Ann Surg Oncol, 2018
Impacto de intervalo diagnóstico – inicio de tratamiento
Intervalo aceptable entre diagnóstico y quimioterapia 120 días (?)
Biología Duración retraso
(semanas)
Afecta
supervivencia?
Magnitud
Luminal A No establecido No No aplica
Luminal B 8 Sí HR: 1.93
Triple negativo 6 Sí Considerar neoadyuvante como estándar
HER2+ 6-12 semanas Sí (2 estudios),
No (1 estudio)
25. 4
¿Cuánto tiempo se puede diferir la
cirugía?
Más de lo que pensábamos;
especialmente, si recibe terapia
neoadyuvante
27. NSABP B-181
Cáncer de mama
No metastásica
No operadas
1. Fisher B, J Clin Oncol, 1997
R
Doxorrubicina +
ciclofosfamida
Cirugía
Cirugía
Doxorrubicina +
ciclofosfamida
Desenlace principal: proporción de preservación de mama
↑12% la cirugía preservadora de la mama
↑175% la cirugía preservadora de la mama en tumores >5 cm
N=1523
28. Análisis agrupado Quimioterapia Neoadyuvante vs Adyuvante1
Meta-análisis
Quimioterapia neo vs adyuvante
9 estudios
3.940 pacientes
1. Mauri D, J Natl Cancer Inst, 2005
Desenlaces
Muerte
Progresión a distancia
Pregunta de investigación: El impacto de la quimioterapia
neoadyuvante en los desenlaces de supervivencia al
compararala con adyuvante
Progresión
29. Análisis agrupado Quimioterapia Neoadyuvante vs Adyuvante1
1. Mauri D, J Natl Cancer Inst, 2005
Google Graphs
Candlestick
Relacióndeprobabilidades(OR)
Favorece
quimioterapia
neoadyuvante
32. Análisis agrupado CTneoBC1
Meta-análisis
Quimioterapia neo vs adyuvante
12 estudios
11.195 pacientes
1. Cortázar P, Lancet, 2014
Desenlaces
ypT0/is ypN0
ypT0/is
Pregunta de investigación: si respuesta patológica
completa se traduce en mejor supervivencia libre de
eventos y supervivencia general
ypT0 ypN0
40. Análisis agrupado Terapia Endocrina Neoadyuvante1
Meta-análisis
Quimioterapia neo vs adyuvante
20 estudios
3.490 pacientes
1. Spring LM, JAMA Oncol, 2016
Desenlaces
Preservación de mama
Tasa de respuesta
Pregunta de investigación: Evaluar los efectos de terapia
endocrina neoadyuvante en la preservación de mama y la
tasa de respuesta.
41. Análisis agrupado Terapia Endocrina Neoadyuvante1
1. Spring LM, JAMA Oncol, 2016
AI RR: Tasa de respuesta con inhibidores de aromatasa
AI radRR: Tasa de respuesta radiológica con inhibidores de aromatasa
BCS: Preservación de la mama con inhibidores de aromatasa
Google Graphs
Candlestick
Relacióndeprobabilidades(OR)
1.08
1.38
0.65 Favorece terapia
endocrina
42. Análisis agrupado Terapia Endocrina Neoadyuvante1
1. Spring LM, JAMA Oncol, 2016
RR: Tasa de respuesta
AI radRR: Tasa de respuesta radiológica
BCS: Preservación de la mama
Relacióndeprobabilidades(OR)
1.69
1.49
1.62
Favorece
Inhibidor de Aromatasa
al compararla
con Tamoxifén
43. Terapia endocrina comparada con quimioterapia neoadyuvante1
1. Spring LM, JAMA Oncol, 2016
Estudio N Brazos
Tasa de respuesta
Comentarios
T. endocrina Quimioterapia
Alba 95 Exemestano vs A+T 48% 66% NS
Palmieri 44 Letrozol vs A+T 59.1% 54.% NS
Semiglazov 239 Anastrozol vs A+T 64% 64%
NS: sin significancia estadística.
44. 7
¿Existe evidencia convincente de
terapia endocrina neoadyuvante en
cáncer de mama luminal?
Sí (menos convincente de lo que pensé),
y claramente con INHIBIDORES DE
AROMATASA
45. ¿Existe algún subgrupo de pacientes con
cáncer luminal que no deriva beneficio de
quimioterapia en enfermedad temprana?
46. ¿Qué pruebas genómicas de recurrencia son
predicen (ie, son PRONÓSTICAS) recaída 0-10
años en cáncer de mama temprano?
47. Recaída a distancia 0-10 años, ganglios negativos
1. Sestak I, JAMA Oncol, 2018
CTS: Clinical Treatment Score
RS: OncoType RS score
BCI: Breast Cancer Index
ROR: ProSigna PAM50 score
EpClin: EndoPredict
Relacióndepeligro(HR)
n=591 pacientes
Trans-ATAC
48. Recaída a distancia 0-10 años, ganglios positivos
1. Sestak I, JAMA Oncol, 2018
CTS: Clinical Treatment Score
RS: OncoType RS score
BCI: Breast Cancer Index
ROR: ProSigna PAM50 score
EpClin: EndoPredict
Relacióndepeligro(HR)
n=227 pacientes
Trans-ATAC
49. 8a
¿ Qué pruebas genómicas de recurrencia son
predicen (ie, son PRONÓSTICAS) recaída
0-10 años en cáncer de mama temprano?
Todas las disponibles comercialmente:
OncoType, BCI, EpClin… MAMMAPRINT
50. ¿Existe alguna prueba genómica de recurrencia
con capacidad PREDICTIVA de respuesta a
quimioterapia o terapia endocrina, con
validación prospectiva?
55. Among women with early-stage breast cancer who were
at high clinical risk and low genomic risk for recurrence,
the receipt of no chemotherapy on the basis of the 70-
gene signature led to a 5-year rate of survival without
distant metastasis that was 1.5 percentage points lower
than the rate with chemotherapy
MINDACT
Cardoso F, NEJM, 2016
56. Entre las mujeres con cáncer de mama en estadio
temprano que tenían un alto riesgo clínico y un bajo
riesgo genómico de recurrencia, la no administración de
quimioterapia sobre la base de la firma de 70 genes dio
lugar a una tasa de supervivencia de 5 años sin
metástasis distante que fue 1,5 puntos porcentuales
inferior a la tasa con quimioterapia
MINDACT
Cardoso F, NEJM, 2016
Google Translate
57. Entre las mujeres con cáncer de mama en estadio
temprano que tenían un alto riesgo clínico y un bajo
riesgo genómico de recurrencia, la no administración de
quimioterapia sobre la base de la firma de 70 genes dio
lugar a una tasa de supervivencia de 5 años sin
metástasis distante que fue 1,5 puntos porcentuales
inferior a la tasa con quimioterapia
MINDACT
Cardoso F, NEJM, 2016
Google Translate
61. N0 N1 N2 N3 M1
T0 Tis IIa IIIa IIIc IV
T1 Ia IIa IIIa IIIc IV
T2 IIa IIb IIIa IIIc IV
T3 IIb IIIa IIIa IIIc IV
T4 IIIb IIIb IIIb IIIc IV
Receptores de estrógeno o progesterona positiva+
Her2 negativo
Unifocal
T (T1/2): >1 cm y ≤5 cm o >0.5-1 cm, grado 2/3
N0 M0
62. The Recurrence Score® Prognostic Risk Groups Defined for
Distant Recurrence
NSABP B-14: First Validation Study for Prognosis in Node-Negative Patient Population
62
Paik et al. N Engl J Med. 2004.
Distant recurrence over time
10-year rate of recurrence = 6.8%*
95% CI: 4.0%, 9.6%
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Years
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%Proportionwithoutdistantrecurrence
RS <18, n = 338
RS 18-30, n = 149
RS ≥31, n = 181
All Patients, n = 668
P < .001
10-year rate of recurrence = 14.3%
95% CI: 8.3%, 20.3%
10-year rate of recurrence = 30.5%*
95% CI: 23.6%, 37.4%
*10-year distant recurrence comparison between low- and high-risk groups: P <.001. RS: Recurrence Score result
63. RS 5 = 5% de riesgo de recidiva a 10 años
RS 30 = 20% de riesgo de recidiva a 10 años
65. TAILORx Methods: Treatment Assignment and Randomization
Accrued Between April 2006–October 2010
6
5
HR+/HER2-Negative Node-Negative Breast Cancer
Oncotype DX® Test
(N = 10,273)
Arm A: Low RS 0-10
ET
(N = 1629)
Midrange RS 11-25
RANDOMIZE
(N = 6711)
Arm D: High RS 26-100
ET + Chemo
(N = 1389)
Arm B: Experimental Arm
ET Alone
(N = 3399)
Arm C: Standard Arm
ET + Chemo
(N = 3312) ET: endocrine therapy
HR: hormone receptor
HER2: human epidermal growth factor receptor 2
RS: Recurrence Score® result
Stratification factors:
• Menopausal status
• Planned chemotherapy
• Planned radiation
• RS 11-15, 16-20, 21-25
Sparano et al. J Clin Oncol. 2008.
66. TAILORx Results: Endocrine Therapy Alone Was Not Inferior to
Chemoendocrine Therapy in Patients With RS 11-25 (Arms B & C)
Primary Endpoint: 9-Year Invasive Disease-Free Survival (iDFS) in ITT Population
836 iDFS events after
median follow-up of
7.5 years
6
6
ITT: intent-to-treat
iDFS: invasive disease-free survival
RS: Recurrence Score® results
ET: endocrine therapySparano et al. N Engl J Med. 2018.
67.
68. ≤ 50 años
Bajo riesgo
(RS 0-15)
Alto riesgo
(RS 21 o más)
Integrarconriesgoclínico
69. Clinical Risk
Grade 1 Grade 2 Grade 3
>0.5 cm - 1 cm High
>1 cm - 2 cm High High
>2 cm High High High
70.
71. ≤50 years-old
21-gene recurrence score assay
(OncoTypeDx)
Luminal A or B (Her2-)
>1-5 cm in size (T1c/2) or >0.5 cm Grade 2 or 3
N0M0
>50 years-old
RSS 0-15 (LR)
Adjuvant hormonal
therapy (no CT)
RSS 16-25
Adjuvant hormonal therapy, CT if
RSS ≥20 or high clinical risk*
RSS >25 (HR)
Adjuvant CT and
hormonal therapy
*High clinical risk is defined as: Tumor >2 cm;
or 1-2 cm, grade 2 or 3; or less ≤1 cm grade 3
RSS: Recurrence score (0-100)
CT: Chemotherapy
EBC: Early-Breast cancer
72. 8b
¿Existe alguna prueba genómica de recurrencia con
capacidad PREDICTIVA de respuesta a quimioterapia o
terpia endocrina, con validación prospectiva?
Sí, OncoType Dx (TAILORx)
73. 9
Sí - RS bajo
¿Existe algún subgrupo de pacientes con
cáncer luminal que no deriva beneficio de
quimioterapia en enfermedad temprana?
74. ¿Existe algún subgrupo de pacientes con
cáncer luminal que SÍ deriva beneficio de
quimioterapia en enfermedad temprana?
75. The Breast Recurrence Score® Test Predicts Those Patients Who
Do and Do Not Derive Benefit From Chemotherapy
NSABP B-20: Second Validation Study for Prediction in Node-Negative Patient Population
Paik et al. J Clin Oncol. 2006. RS: Recurrence Score resultYears
PATIENTS WITH HIGH RS ≥31
28% absolute benefit from
tamoxifen + chemotherapy
Interaction P = 0.038
75
Events
76. The Breast Recurrence Score® Test Predicts Those Patients Who
Do and Do Not Derive Benefit From Chemotherapy
NSABP B-20: Second Validation Study for Prediction in Node-Negative Patient Population
Paik et al. J Clin Oncol. 2006. RS: Recurrence Score resultYears
PATIENTS WITH HIGH RS ≥31
28% absolute benefit from
tamoxifen + chemotherapy
Interaction P = 0.038
76
77. TAILORx Methods: Treatment Assignment and Randomization
Accrued Between April 2006–October 2010
7
7
HR+/HER2-Negative Node-Negative Breast Cancer
Oncotype DX® Test
(N = 10,273)
Arm A: Low RS 0-10
ET
(N = 1629)
Midrange RS 11-25
RANDOMIZE
(N = 6711)
Arm D: High RS 26-100
ET + Chemo
(N = 1389)
Arm B: Experimental Arm
ET Alone
(N = 3399)
Arm C: Standard Arm
ET + Chemo
(N = 3312) ET: endocrine therapy
HR: hormone receptor
HER2: human epidermal growth factor receptor 2
RS: Recurrence Score® result
Stratification factors:
• Menopausal status
• Planned chemotherapy
• Planned radiation
• RS 11-15, 16-20, 21-25
Sparano et al. J Clin Oncol. 2008.
78. TAILORx Results: Patients in Arms A, B & C With RS 0-25 Have ≤5% Risk of Distant
Recurrence at 9 Years
9-Year Event Rates – ITT Population: All Arms
7
8
ET: endocrine therapy
ITT: intent-to-treat
RS: Recurrence Score® resultSparano et al. N Engl J Med. 2018.
Patients in Arm D experienced a
higher rate of distant recurrence
at 13% despite
chemoendocrine therapy
79. TAILORx Results: Patients in Arms A, B & C With RS 0-25 Have ≤5% Risk of Distant
Recurrence at 9 Years
9-Year Event Rates – ITT Population: All Arms
7
9
ET: endocrine therapy
ITT: intent-to-treat
RS: Recurrence Score® resultSparano et al. N Engl J Med. 2018.
Patients in Arm D experienced a
higher rate of distant recurrence
at 13% despite
chemoendocrine therapy
No haga esto en casa…
80. 10
Parece que SÍ (estudio retrospectivo, y
TAILORx en no cohorte aleatorizada)
¿Existe algún subgrupo de pacientes con
cáncer luminal que SÍ deriva beneficio de
quimioterapia en enfermedad temprana?
81. Falso o verdadero: RS alto riesgo
preoperatorio se asocia a menor respuesta a
terapia endocrina neoadyuvante
82. OncoType Dx preoperatorio1
ER+ / Her2-
T2, estadío III, N0-2
55-75 años de edad
1. Ueno T, Int J Clin Oncol, 2014
OncoType Dx
Exemestano
x 16 – 24 semanas
Desenlace principal: Investigar la asociación de RS con la
respuesta clínica a hormonoterapia neoadyuvante
Cirugía OncoType Dx
Grupo de riesgo N Respuesta clínica Cirugía preservadora de mama
Bajo 32 59.4% 90.6%
Intermedio 17 58.8% 76.5%
Alto 15 20.0% 46.7%
p=0.015
N=64 N=52
85. NeoPAL1
ER+
Her2-
ProSigna luminal B o
Luminal A: estadío II, III, N+
No candidatas a cirugía
preservadora de mama
1. Cottu P, Ann Oncol, 2018
R
Letrozol + Palbociclib
x19 semanas
Quimio (FEC – docetaxel)
x19 semanas
Cirugía
Cirugía
Desenlace principal: Carga de cáncer residual (RCB 0-1)
86. NeoPAL1
ER+
Her2-
ProSigna luminal B o
Luminal A: estadío II, III,
N+
No candidatas a cirugía
preservadora de mama
1. Cottu P, Ann Oncol, 2018
R
Letrozol + Palbociclib
x19 semanas
Quimio (FEC –
docetaxel)
x19 semanas
Cirugía
Cirugía
Desenlace principal: Carga de cáncer residual (RCB 0-1)
Desenlace LETPAL Quimio
Respuesta patológica completa 3.8% 5.9%
Indice de Pronóstico Endocrino Preoperatorio 0 17.6% 8.0%
Carga de cáncer residual 0-1 7.7% 15.7%
N=106
No lean las conclusiones del estudio, que
MIENTEN… El estudio es NEGATIVÍSIMO…
88. Conclusiones
1. La cirugía es necesaria
2. Neoadyuvancia para triple negativos / HER2+
3. Razonable iniciar T. sistémica, diferir cirugía hasta 6 m
4. QTN neo igual supervivencia QTA.
5. Respuesta patológica completa no necesaria en luminal
6. TEN, una opción (IA, preferido)
7. OncoType Dx única prueba genómica predictiva (TAILORx)
8. RS bajo riesgo: no beneficio de QT
9. RS alto: posible beneficio de QT
10. RS alto: menos respuesta TEN
11. Inhibidores de ciclina preoperatorios: todavía no.
Abreviaturas
QTN: Quimioterapia neoadyuvante
QTA: Quimioterapia adyuvante
pCR: respuesta patológica completa
TEN: Terapia endocrina neoadyuvante
IA: inhibidor de aromatasa
RS: Puntaje de recurrencia, OncoType Dx
89. Conclusiones
1. La cirugía es necesaria
2. Neoadyuvancia para triple negativos / HER2+
3. Razonable iniciar T. sistémica, diferir cirugía hasta 6 m
4. QTN neo igual supervivencia QTA.
5. pCR no necesaria en luminal
6. TEN, una opción (IA, preferido)
7. OncoType Dx única prueba genómica predictiva (TAILORx)
8. RS bajo riesgo: no beneficio de QT
9. RS alto: posible beneficio de QT
10. RS alto: menos respuesta TEN
11. Inhibidores de ciclina preoperatorios: todavía no.
Abreviaturas
QTN: Quimioterapia neoadyuvante
QTA: Quimioterapia adyuvante
pCR: respuesta patológica completa
TEN: Terapia endocrina neoadyuvante
IA: inhibidor de aromatasa
RS: Puntaje de recurrencia, OncoType Dx
90. Propuesta de manejo en la era de COVID19: acceso limitado a
cirugía
Unifocal, luminal, T1b/c-T2, N0, potencial
candidata a quimioterapia,
Prueba genómica de recurrencia (OncoType Dx)
Riesgo Bajo Riesgo Alto
Inhibidor de aromatasa x24
semanas (+/- bloqueo ovariano)
Quimioterapia neoadyuvante
X18-24 semanas
Cirugía
93. IDEAL - NeoTAILORx
ER+
Her2-
Estadío clínico IA y IIA
Candidatas a cirugía y a
quimioterapia
OncoType bajo riesgo
R
Terapia Endocrina x24
semanas
Quimioterapia
neoadyuvante
x24 semanas
Cirugía
Cirugía
Desenlace principal: supervivencia libre de metástasis a distancia
Diseño: no inferioridad
Sólo existe en
mi imaginación
94. RSbajoriesgo:nobeneficiodeQT
OncoType Dx
- Predictiva -
RSaltoriesgo:beneficiodeQT
QTNoTENválidas
RSaltoriesgo:TEmenoseficaz
pCRnonecesaria
GDNeoAT: terapia neoadyuvante dirigida por genómica:
evitar quimioterapia futil, y administrar la necesaria
GDNeoAT
95. RSbajoriesgo:nobeneficiodeQT
OncoType Dx
- Predictiva -
RSaltoriesgo:beneficiodeQT
QTNoTENválidas
RSaltoriesgo:TEmenoseficaz
pCRnonecesaria
GDNeoAT: terapia neoadyuvante dirigida por genómica:
evitar quimioterapia futil, y administrar la necesaria
GDNeoAT
96. RSbajoriesgo:nobeneficiodeQT
OncoType Dx
- Predictiva -
RSaltoriesgo:beneficiodeQT
QTNoTENválidas
RSaltoriesgo:TEmenoseficaz
pCRnonecesaria
GDNeoAT: terapia neoadyuvante dirigida por genómica:
evitar quimioterapia futil, y administrar la necesaria
GDNeoAT