2. - Perché parlarne
- Cosa fare
- Uno sguardo al mondo pediatrico
- Principi di terapia antibiotica
AGENDA
Gli antibiotici in pediatria…
3. - Perché parlarne
- Cosa fare
- Uno sguardo al mondo pediatrico
- Principi di terapia antibiotica
AGENDA
Gli antibiotici in pediatria…
4. Gli antibiotici sono i farmaci più prescritti sia sul territorio che in ambiente
ospedaliero, soprattutto in età pediatrica
È stato stimato che almeno la metà delle prescrizioni di antibiotici per i
bambini non siano in realtà necessarie
Gli antibiotici in Pediatria….
Perche’ parlarne…
van der Meer et al., 2001
Clavenna et al., Arch Dis Child., 2011
6. Rossignoli et al., Eur J Clin Pharmacol., 2007
De Luca et al., PLoS One, 2016
• Il tasso di prescrizioni di antibiotici in Italia è tra i più alti in Europa
• Un ampio e prolungato uso di antibiotici favorisce lo sviluppo di
resistenze
Resistenza di E.coli negli anni
Uso degli antibiotici in Europa (dose per 1000 abitanti per giorno)
10. … in pediatria…in Italia
Combination
II gen cephalosporins
I gen cephalosporins
Penicillins
Fluoroquinolones
Metronidazole
Carbapenems
Aminoglycosides
Glycopeptides
Cotrimoxazole/Trimethoprim
Penicillins + inhibitors
III gen cephalosporins
Macrolides
Daptomycin
Linezolid
Tygecicline
Colistin
Rifampicin
0.00% 5.00% 10.00% 15.00% 20.00% 25.00% 30.00% 35.00% 40.00%
TOTAL
Treatment for infection
Prophylaxis
Il tasso di prescrizioni di antibiotici in Italia è tra i più
alti in Europa con un abuso di cefalosporine di terza
generazione e di penicilline associate ad inibitori delle
β-lattamasi
12. USO DEGLI ANTIBIOTICI
NELLA POPOLAZIONE
ITALIANA
RAPPORTO AIFA 2017
Osservatorio Nazionale sull’impiego dei Medicinali.
L’uso degli antibiotici in Italia.
Rapporto Nazionale 2017. Roma: Agenzia Italiana del Farmaco, 2019.
13. PER L’ANNO 2017…
• Il consumo di antibiotici in Italia è ancora superiore alla media
europea: consumo globale pari a 25,5 DDD/1000 abitanti die
• 85% delle dosi (21,8 DDD/1000 abitanti die) erogate a carico del SSN
• 90% del consumo a carico del SSN è in regime di assistenza
convenzionata (Mdg/Pls)
1) consumo globale territoriale
15. …. nella tipologia di antibiotico
prescritto
20th WHO Model List of Essential Medicines,
2017
access (es penicilline a spettro ristretto e spettro esteso,
nitrofurantoina)
watch (es Penicilline associate a inibitori beta lattamasi,
cefalosporine di III generazione e macrolidi)
reserve (es cefalosporine di IV generazione)
1) Penicilline associate a inibitori
beta lattamasi
8,6 DDD/1000 ab die
2) Macrolidi
3,5 DDD /1000 ab die
3) Fluorochinolonici
2,7 DDD/1000 ab die
17. FOCUS SULLA POPOLAZIONE
PEDIATRICA
2017
1) il trend di prescrizione degli antibiotici negli anni NON ha avuto sostanziali e
rilevanti diminuzioni
2) l’amoxicillina è la molecola tra le meno prescritte
3) associazioni di penicilline (compresi gli inibitori delle beta-lattamasi)
rappresentano la classe a maggior prevalenza d’uso, seguite dai macrolidi e dalle
cefalosporine
4) esiste grande variabilità regionale
• 0-13 anni
• 6 Regioni analizzate (Lombardia,
Veneto, Toscana, Lazio, Campania,
Puglia)
• Popolazione residente
rappresentativa: 34,5 milioni di cui
oltre 5,8 milioni <18 anni
41,4% della popolazione (0-13 anni) ha ricevuto almeno 1 prescrizione di
antibiotici sistemici
19. Categorie terapeutiche
Gli antibiotici considerati di prima scelta (amoxicillina) nel
trattamento delle infezioni pediatriche più comuni secondo
le linee guida sono quindi gli antibiotici meno utilizzati
20. Categorie terapeutiche e
variabilità regionale
20th WHO Model List of Essential Medicines for
Children, 2017
access (es penicilline a spettro ristretto e spettro
esteso)
watch (es cefalosporine di III generazione e
macrolidi)
reserve (es cefalosporine di IV generazione)
22. INFEZIONI DA BATTERI MULTIRESISTENTI:
EPIDEMIOLOGIA, FATTORI FAVORENTI E RUOLO
DELLA MEDICINA GENERALE
23.
24. Costelloe C et al, BMJ 2010
• 24 studi (5RCTs, 19 studi osservazionali)
8 studi su IVU
•15505 adulti, 12103 bambini
• urocolture da pazienti visti da MMG,
pediatri di libera scelta
• maggior rischio di resistenze
antibiotiche in pz esposti a tp antibiotica
• associazione più forte nei pz esposti ad
antibiotico nel mese precedente
• associazione minore ma sempre presente
dopo 12 mesi
• eterogeneità di antibiotici (RCT: Cefalexina
vs ac. Nalaxidico) E. coli
Antibiotici e sviluppo di
resistenze
25. Popolazione
batterica wild-type
PRESSIONE
SELETTIVA
determinata dall’uso
inappropriato di
antibiotico
Selezione di ceppi
resistenti
all’antibiotico
Proliferazione e
trasmissione VERTICALE
dei geni di resistenza
antibiotica
Trasmissione
ORIZZONTALE dei geni
di resistenza antibiotica, a
batteri di specie o genere
diverso
Antibiotici e sviluppo di
resistenze
26. 1. MUTAZIONI PUNTIFORMI del genoma batterico («microevolutionary
change») alterazioni nel sito target dell’antibiotico
• Oltre 160 TEM-derived ESBL (B-lattamasi a spettro esteso, che idrolizza
penicilline e cefalosporine III generazione)
2. RIARRANGIAMENTI DEL DNA single event («macroevolutionary
change») inversioni, duplicazioni, inserzioni, delezioni,
transposizioni di DNA da un segmento all’altro..
3. ACQUISIZIONE DI DNA «STRANIERO» PORTATO DA PLASMIDI,
BATTERIOFAGI, TRANSPOSONI PRODOTTI DA ALTRI BATTERI
• B-lattamasi
• Plasmidi con Carbapenemasi, prodotte da K. Pneumoniae
• Vancomicino-R e/o Daptomicino-R in S.aureus
• Resistenza ai chinolonici in enterobatteri
Antibiotici e sviluppo di
resistenze
34. - Perché parlarne
- Cosa fare
- Uno sguardo al mondo pediatrico
- Dalla esperienza singola ad un network di
condivisione
AGENDA
Gli antibiotici in pediatria…
35. • Insieme eterogeneo di interventi atti ad ottimizzare le terapie
antibiotiche
Migliorare delle terapia riducendo:
- gli effetti indesiderati (dei farmaci e le infezioni correlate (C.
difficile)
- resistenze antimicrobiche
- costi
SENZA COMPROMETTERE L’OUTCOME DEI PAZIENTI
PROGRAMMA DI STEWARDSHIP ANTIBIOTICA
T. Dellit et al., Clin. Infect. Dis., 2007
Uso ed abuso degli antibiotici…... Cosa fare…
36. “Antimicrobial stewardship refers to coordinated interventions designed to
improve and measure the appropriate use of antimicrobial agents by
promoting the selection of the optimal antimicrobial drug regimen including
dosing, duration of therapy, and route of administration. The major objectives
of antimicrobial stewardship are to achieve best clinical outcomes related to
antimicrobial use while minimizing toxicity and other adverse events, thereby
limiting the selective pressure on bacterial populations that drives the
emergence of antimicrobial-resistant strains. Antimicrobial stewardship may
also reduce excessive costs attributable to suboptimal antimicrobial use”.
PROGRAMMA DI STEWARDSHIP
ANTIBIOTICA
Policy Statement on Antimicrobial Stewardship by the
Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA), the
Infectious Diseases Society of America (IDSA), and the
Pediatric Infectious Diseases Society (PIDS), 2012
39. Esempio di come un programma di
stewardship ed implementazione
rigorosa delle misure di controllo delle
infezioni abbiano portato ad una
prolungata riduzione dei casi di infezione
da C. difficile durante un'epidemia.
RIDUZIONE INFEZIONI
DA C. DIFFICILE
Valiquette L et al., Clin. Infect. Dis. 2007
Esempio di come un programma di
stewardship basato su linee guida
abbiano portato importante riduzione dei
casi di infezione da C. difficile
Talpaert et al., 2011
40. RIDUZIONE dei COSTI
Beardsley J et al. Inf. Control. Hosp. Epidemiol., 2012
…..Savings achieved by reducing
antibiotic costs can be greater than
the cost of the intervention or
program (from $200,000 to
$900,000 depending on the
studies
Sempre piu studi di cost-
effectiveness vengono pubblicati
Stevenson et al., 2012
Davey et al., (CochraneDatabase), 2013
41. La rapida diffusione di MDRO a livello globale ha
trasformato la resistenza antimicrobica in una vera e
propria MINACCIA ALLA SALUTE PUBBLICA.
ABUSO DI
ANTIBIOTICI
SELEZIONE DI ORGANISMI
MULTIRESISTENTI (MDRO) AUMENTO DEI COSTI
Le resistenze antibiotiche:
una minaccia per la salute pubblica
42. 5
WHO PRIORITY PATHOGENS LIST
FOR R&D OF NEW ANTIBIOTICS
Priority 1: CRITICAL#
Acinetobacter baumannii, carbapenem-resistant
Pseudomonas aeruginosa, carbapenem-resistant
Enterobacteriaceae*, carbapenem-resistant, 3
rd
generation
cephalosporin-resistant
Priority 2: HIGH
Enterococcus faecium, vancomycin-resistant
Staphylococcus aureus, methicillin-resistant, vancomycin
intermediate and resistant
Helicobacter pylori, clarithromycin-resistant
Campylobacter, fluoroquinolone-resistant
Salmonella spp., fluoroquinolone-resistant
Neisseria gonorrhoeae, 3
rd
generation cephalosporin-resistant,
fluoroquinolone-resistant
Priority 3: MEDIUM
Streptococcus pneumoniae, penicillin-non-susceptible
Haemophilus influenzae, ampicillin-resistant
Shigella spp., fluoroquinolone-resistant
# Mycobacteria (including Mycobacterium tuberculosis, the cause of human tuberculosis), was not
subjected to review for inclusion in this prioritization exercise as it is already a globally established
priority for which innovative new treatments are urgently needed.
* Enterobacteriaceae include: Klebsiella pneumonia, Escherichia coli, Enterobacter spp., Serratia spp.,
Proteus spp., and Providencia spp, Morganella spp.
….un ampio e prolungato uso di antibiotici
favorisce lo sviluppo di resistenze
4
R&D, public health, paediatric and intensive medicine) and geographical origin were involved in the
criteria weighting process. The relative importance of criteria was assessed by the experts via a
preference-based survey, based on pairwise comparison and supported by 1000Minds software
(https://www.1000minds.com). The weights of the criteria were derived by the software using
mathematical methods based on linear programming and a final ranking was computed for each
participant and averaged across the whole group. Full protocol and results will be published on the
World Health Organization website by the end of May 2017.
44. Dona’ et al, Antibiotics Prescriptions in the Neonatal Intensive Care
Unit: How to Overcome Everyday Challenges.2017
Core team ed interventi
45. Antimicrobial stewardship
Interventi di provata efficacia
1. Istituzione di un Gruppo di lavoro (A II)
2. Audit e feed back dei dati (A I)
3. 4. Pre-autorizzazione (B II) e monitoraggio dell’uso (B II)
4. Educazione con intervento (A III)
5. Linee guida / algoritmi decisionali multidisciplinari (A I).
6. Schede per la richiesta (B II)
7.Restrizione del formulario (A II)
8. Streamlining e de-escalation (A II)
9. Ottimizzazione della dose (A II)
10. Switch parenterale – orale (A I), con linee guida (A III)
11. Supporto decisionale informatico (A III, B II)
12. Sorveglianza con supporto informatico (B II)
13. Collaborazione del laboratorio di microbiologia (A III)
14. Monitorare le misure di processo (cambio uso antibiotici) e di risultato
(andamento resistenze, effetti collaterali, etc.) (B III)
$$$
47. Antimicrobial stewardship
Interventi di provata efficacia
1. Istituzione di un Gruppo di lavoro (A II)
2. Audit e feed back dei dati (A I)
3. 4. Pre-autorizzazione (B II) e monitoraggio dell’uso (B II)
4. Educazione con intervento (A III)
5. Linee guida / algoritmi decisionali multidisciplinari (A I).
6. Schede per la richiesta (B II)
7.Restrizione del formulario (A II)
8. Streamlining e de-escalation (A II)
9. Ottimizzazione della dose (A II)
10. Switch parenterale – orale (A I), con linee guida (A III)
11. Supporto decisionale informatico (A III, B II)
12. Sorveglianza con supporto informatico (B II)
13. Collaborazione del laboratorio di microbiologia (A III)
14. Monitorare le misure di processo (cambio uso antibiotici) e di risultato
(andamento resistenze, effetti collaterali, etc.) (B III)
$$
48. Dona’ et al, Antibiotics Prescriptions in the Neonatal
Intensive Care Unit: How to Overcome Everyday
Core team ed interventi
49. The estimate of interest (and associated P value) is the treatment × time interaction term, representing the relative changes in
trajectories before and during the intervention. Error bars indicate 95% CIs.
Figure Legend:
Gerber JS, Prasad PA, Fiks AG, Localio AR, Grundmeier RW, Bell LM, Wasserman RC, Keren R, Zaoutis TE: Effect of an outpatient antimicrobial stewardship
intervention on broad-spectrum antibiotic prescribing by primary care pediatricians: a randomized trial. JAMA. 2013 Jun 12;309(22):2345-52
53. CLINICAL PATHWAY
Flow-Chart diagnostico-terapeutica specifica che ha lo scopo di
guidare il medico attraverso dei percorsi che applicano le linee
guida nella realtà e aiutano a determinare se un antibiotico deve
essere prescritto, la terapia antibiotica più appropriatra e la
durata ottimale del trattamento.
Educazione con intervento (A III)
Linee guida / algoritmi decisionali multidisciplinari (A
I)
..verso un programma di antimicrobial stewardship
sostenibile
Hinweis der Redaktion
L’uso inappropriato ed eccessivo degli antibiotici nei bambini ospedalizzati è collegato all’emergenza di batteri multi-resistenti che possono diffondersi dall’ospedale alla comunità. [CDC, 2013]
Per tale motivo è necessario modificare l’(ab)uso delle prescrizioni antibiotiche nei neonati e nei bambini.
European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC) ha portato a termine 3 studi di prevalenza puntuale (PPS) sull’uso delle terapia antibiotica in tutte le fasce di età (2006, 2008 e 2009) [Ansari et al., 2006; Zarb et al., 2010; Zarb et al. 2011].
2011 - ARPEC project (Antibiotic Resistance and Prescribing in European Children) PPS esclusivamente pediatrico (neonati e bambini)
5
In Italia, in ambito pediatrico, gli antibiotici più prescritti sono penicilline ad ampio spettro e cefalosporine di seconda e terza generazione.⁴
Periodo: Ottobre-Dicembre 2012, è stata effettuata una “24 hour point prevalence survey” in 7 centri italiani.
Study Design
Inclusi in ARPEC tutti i I neonati (< 30 giorni) e bambini (1 mese - 18 anni) in ospedale alle 8 AM del giorno della survey almeno dalla mezzanotte.
Data abstraction
Per tutti i pazienti con prescrizioni antibiotiche attive sono stati raccolti dati relativi a:
Dati demografici: età, sesso, peso corporeo, età gestazionale (neonati)
Patologie sottostanti
Ventilazione invasiva ±
Indicazione al trattamento antibiotico
Tipo di antibiotici prescritti (Numero dosi, via di somministrazione, dosaggio, terapia empirica/mirata, trattamento per infezione di comunità o ospedaliera
Sette ospedali (primo, secondo, terzo livello, specialistico, universitario)
Sei tipi di reparto (2 neonatali: neonatologia e TIN e 4 pediatrici: Pediatria Generale, Pediatria Specialistica, TIPed, Chirurgia Pediatrica)
Criteri di esclusione:
Day surgery, day hospital e visite ambulatoriali
Ricoveri dopo la mezzanotte
- L’indicazione principale nei bambini era: infezione del tratto respiratorio inferiore.
(43,2% pediatria generale, 40,3% pediatria specialistica, 16,4% in PICU)
-Profilassi medica e chirurgica erano le seconde indicazioni più frequenti (nei reparti specialistici e di chirurgia rispettivamente)
-Tutte le prescrizioni antibiotiche per neutropenia febbrile avvenivano nei reparti specialistici
Le cefalosporine di terza generazione (30,6%) e le penicilline con inibitore delle beta-lattamasi (25,8%) erano gli antibiotici più prescritti sia per trattamento che per profilassi.
La combinazione era largamente utilizzata (40,9%) soprattutto nelle terapie intensive (88,4%)
La via di somministrazione più utilizzata era parenterale (69,1%).
Confrontando i consumi con quelli negli altri Paesi europei, mediante l’analisi dei dati contenuti nell’Annual Epidemiological Report for 2017, in Italia, ne 2017, il consumo territoriale si è mantenuto superiore rispetto a quello della media europea.
Gran parte dell’utilizzo degli antibiotici avviene su prescrizione del Medico di Medicina Generale o del Pediatra di Libera Scelta.
La medicina generale rappresenta il punto focale per il monitoraggio del consumo degli antibiotici e per implementazione di iniziative di informazione e formazione per migliorare l’appropriatezza prescrittiva
Grande variabilità nei consumi e spesa tra le regioni italiane. Da un’analisi combinata dei consumi e del costo medio per giornata di terapia emerge che il Sud risulta più incline all’utilizzo di antibiotici con valori di DDD/1000 ab die e di spesa pro capite più elevati. In particolare Campania, Puglia e Calabria mostrano i l più alto consumo e la più alta spesa pro capite. Le Regioni del Nord s i distinguono per un consumo e una spesa pro capite inferiore rispetto alla media nazionale, in particolare P.A. di Bolzano, Liguria e Veneto.
Le differenze d’uso non riguardano solo il numero delle prescrizioni ma anche la tipologia degli antibiotici prescritti (tipo di molecole; spettro ampio vs ristretto).
Dall’analisi della distribuzione del consumo di antibiotici sistemici in base alla classificazione OMS, emerge che oltre il 40% delle prescrizioni non ha riguardato un antibiotico di prima scelta, con un gradiente crescente da nord a sud.
Le peniicilline in associazione agli inibitori delle beta-lattamasi rappresentano la classe di antibiotici a maggior consumo, con valori di 8,6 DDD/1000 ab die, a cui seguono i macrolidi, con un consumo di 3,5 DDD /1000 ab die e i fluorochinoloni con un consumo di 2,7 DDD/1000 ab die.
L’associazione amoxicillina/acido clavulanico è l’antibiotico più utilizzato sia in ambito territoriale che ospedaliero. I dati contenuti nel Rapporto suggeriscono un probabile sovra-utilizzo di questa associazione, laddove potrebbe essere indicata la sola amoxicillina, che ha uno spettro d’azione più selettivo e ha quindi un minor impatto sulle resistenze.
FOCUS sulla popolazione pediatrica ricalca quello della popolazione generale.
ATTENZIONE: sono state analizzate 6 regioni italiane (vedi box), con una popolazione residente che è rappresentativa!
Emerge in sintesi che:
Non vi è riduzione della prescrizione. L’amoxi è tra i farmaci meno prescritti. Le associazioni di penicilline (compresi gli inibitori delle beta-lattamasi) rappresentano la classe a maggior prevalenza d’uso, seguite dai macrolidi e dalle cefalosporine, antibiotici considerati di seconda scelta secondo le linee guida per il trattamento delle infezioni pediatriche più comuni. Le differenze geografiche nel ricorso agli antibiotici osservate nella popolazione generale si confermano anche per la popolazione pediatrica.
picco di prevalenza d’uso, (50%), nel primo anno di vita, senza differenze tra maschi e femmine. Questo valore si mantiene pressoché costante fino ai sei anni di età per poi diminuire progressivamente fino ai 13 anni di età, dove si osserva una prevalenza del 30%.
Analizzando il tasso d i prescrizione per area geografica e sottogruppi di età, si conferma in tutte le aree geografiche un picco prescrittivo nella fascia 2-6 anni, che si dimezza nella fascia di età 7-10 anni per poi ridursi ulteriormente negli adolescenti fino ai 13 anni.
Nelle regioni del Sud si registrano tassi di prescrizione maggiori per tutte le fasce di età, con un consumo totale di antibiotici nelle regioni del Sud è del 18% superiore alla media nazionale (1.235 vs 1.047)
uso inappropriato di antibiotici per condizioni cliniche non severe e piu comuni.
Le associazioni di penicilline (compresi gli inibitori delle beta-lattamasi) rappresentano la classe a maggior prevalenza d’uso (23,2%), seguite dai macrolidi (12,4%) e dalle cefalosporine (12%), antibiotici considerati di seconda scelta secondo le linee guida per il trattamento delle infezioni pediatriche più comuni. Versus il solo 8% di penicilline ad ampio spettro.
Se si considera la prevalenza d’uso degli antibiotici nel corso del 2017 per area geografica e categorie terapeutiche si evidenzia per tutte le classi un valore maggiore nelle regioni del Sud, rispetto a quelle del Centro e del Nord, a eccezione delle penicilline ad ampio spettro, che invece fanno registrare una prevalenza d’uso maggiore nelle regioni del Nord.
Dall’analisi della distribuzione delle prescrizioni di antibiotici sistemici nella popolazione pediatrica in Italia, nel corso del 2017, in base alla classificazione OMS (20th WHO Model List of Essential Medicines for Children, 2017), emerge che oltre il 40% delle prescrizioni non ha riguardato un antibiotico di prima scelta, con un gradiente crescente da Nord a Sud
le associazioni di penicilline (compresi gli inibitori delle beta-lattamasi) sono la classe di antibiotici con la più alta percentuale di prescrizione (41,9%), seguite dalle cefalosporine (22,9%) e dai macrolidi (18,7%). Per quanto riguarda le penicilline ad ampio spettro, queste risultano gli antibiotici a più bassa prescrizione (14,3%).
DATO DRAMMATICO se si pensa che per le comuni infezioni del bambino OMA, faringotonsillite e CAP non complicate, il farmaco di prima scelta è proprio l amoxi e l’aggiunta del clavulanico non da nessun vantaggio.
nelle regioni del Nord viene utilizzata in media più amoxicillina rispetto alle altre aree geografiche (rapporto amoxicillina/amoxicillina+acido clavulanico pari a 0,5 al Nord; 0,2 al Centro e 0,3 al Sud)
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Formalmente introdotto nel 2007 per l’adulto, viene poi formalizzato nel pediatrico nel 2012
Such cost-effectiveness data are sparse
Il dodici aprile 2014, l'Organizzazione Mondiale della Sanità ha pubblicato un allarmante report globale sullo stato attuale della resistenza batterica agli antibiotici, divenuta negli ultimi anni un vero e proprio proprio problema di sanità pubblica a livello mondiale.
Adesione alle diverse raccomandazioni delle linee guida, per tipologia di raccomandazione .. Mentre in america tutti audit and feedback da noi..
Adesione alle diverse raccomandazioni delle linee guida, per tipologia di raccomandazione .. Mentre in america tutti audit and feedback da noi..
