犬のリンパ腫におけるCD20
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犬のB細胞性リンパ腫におけるCD20をまとめてみました。 内容はヒトでのびまん性大細胞型リンパ腫（DLBCL）のCD20をターゲットとした治療背景と、犬のリンパ腫のCD20における背景と近年の報告を載せています。 目次 1. CD20とは 2. 抗CD20モノクローナル抗体（Rituximab）とは 3.犬のリンパ腫におけるCD20：歴史的背景・近年の報告 ご意見等ありましたら宜しくお願い致します。
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- 2. Disclaimer May not be copied or reprinted without Author’s approval スライド作製には細心の注意を払っていますが、本PDF内の情報をご利用し た結果、私個人は一切の責任を負いかねます。 必ず文献や成書に記されている記載を参照し、本PDF内の情報に誤りがない ことを再確認した上でご利用頂けますよう、何卒お願い申し上げます。
- 4. Background @ VCS Annual Conference 2014 • Canine Anti-CD20 Monoclonal Antibody 1. Treatment of Canine B-Cell Lymphoma with Chemotherapy and a Canine Anti-CD20 Monoclonal Antibody: a Prospective Double- Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study 2. Treatment of Canine B-Cell Lymphoma with Doxorubicin with or Without an Anti-CD20 Monoclonal Antibody: An Open-Label Pilot Study
- 5. Background • DNA Vaccine – We have recently completed a phase I study of murine CD20 DNA vaccination in dogs with B-cell non-Hodgkin's lymphoma. We also have phase I and phase II studies initiating shortly, utilizing murine CD20 and rat HER2 DNA vaccination. Withrow and MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology, 5e, p330より引用改変
- 8. Main Topics 1. CD20とは 2. 抗CD20モノクローナル抗体（Rituximab） I. Rituximabとは II. RituximabによるDLBCL治療 3. 犬のリンパ腫におけるCD20 I. 歴史的背景 II. 近年の報告
- 9. CD20とは
- 10. CD20 1. B細胞マーカーの1つ 2. 分子量33∼37kDa 3. 4回膜貫通領域をもつ、 297のアミノ酸から構 成されているリン酸化 タンパク質 4. CD20に対する本来の リガンドは不明 Chang S et al, J Hematol Oncol. 2012より引用改変
- 11. CD20 • Pre B細胞から形質細胞に至るまでのB細胞の分 化の間に発現している • ヒトB細胞性非ホジキンリンパ腫の93％に発現 Dalakas MC et al, Nat Clin Pract Neurol, 2008より引用改変 Anderson KC et al, Blood, 1984
- 12. CD20 • 機能 1. B細胞系免疫反応調節 • 特にT細胞非依存性の抗体産出 2. カルシウムチャネル • 細胞周期の調節とカルシウムの恒常性の維持 Kuijpers TW et al, J Clin Invest, 2010 Bubien JK,et al, J Cell Biol, 1993 Li H et al, J Biol Chem, 2003
- 14. Rituximab ヒトCD20に対するマウス−ヒトキメラIgG1モノ クローナル抗体 1. 歴史 I. 1991年：米国（IDEC Pharmaceuticals Corporation：現 Biogen Idec Inc.）で創薬 II. 1997年：FDAに認可された悪性腫瘍に対する最 初のモノクローナル抗体 リツキサン インタビューフォーム, 2014
- 15. Rituximab 2. 作用部位 – CD20のLarge loop（第2細胞外領域） – 特に • 170∼173番目（ANPS） • 182∼185（YCYSI） Binder et al, Blood, 2006より引用改変
- 16. Rituximab • 作用メカニズム 1. アポトーシスの誘導 • カルシウムチャネル 2. 補体依存性細胞傷害（CDC） 3. 抗体依存性細胞傷害（ADCC） Boross P et al, Am J Cancer Res, 2012より引用改変
- 17. Rituximab • RituximabによるDLBCLの治療への影響 1. 反応率（RR）の向上 2. 生存期間の延長 I. 治療奏効維持生存（FFS） II. 無増悪進行生存（PFS） III. 全生存（OS） 3. 薬剤強度（DI）におけるパラダイムシフト
- 18. RRの向上 • DLBCL治療におけるランダム化比較試験 • CHOP（従来の標準治療）± Rituximab CHOP vs. R-‐CHOP RR（％） 症例数 報告 63 vs. 76 （p=0.005） 399 Coffier B et al, N Engl J Med, 2002 76 vs. 77 （p=0.92） 632 Habermann TM et al, J Clin Oncol, 2006 68 vs. 78（p<0.0069） 613 Pfreundschuh M et al, Lancet Oncol, 2008
- 19. 各生存の延長 • DLBCL治療におけるランダム化比較試験 • CHOP（従来の標準治療）± Rituximab CHOP vs. R-‐CHOP（%） 症例数 報告 2年OS 57 vs. 70（p=0.007） 399 Coffier B et al, N Engl J Med, 2002 5年OS 45 vs. 58（p=0.007） 399 Feugier P et al, J Clin Oncol, 2005 3年FFS 42 vs. 53 （p=0.04） 632 Habermann TM et al, J Clin Oncol, 2006 3年OS 67.7 vs. 78.1（p<0.005） 613 Pfreundschuh M et al, Lancet Oncol, 2008
- 20. CHOP21 vs. R-CHOP21 Feugier P et al, J Clin Oncol, 2005 P=0.0073
- 21. CHOP14 vs. R-CHOP14 （61歳以上のDLBCL） Pfreundschuh M et al, Lancet Oncol, 2008 ：1. 6×CHOP14 ：2. 8×CHOP14 ：3. 6×R-CHOP14 ：4. 8×R-CHOP14 ]Rituximab群 ]Rituximab群
- 22. DIのパラダイムシフト • 薬剤強度（Dose Intensity：DI) 1. 投与量（Dose Escalation：DE） 2. 投与間隔（Dose Dense：DD) • 一般的に・・・ 最短期間内に最大量の薬剤を投与することが基本
- 23. DIのパラダイムシフト • DIの重要性 DLBCL治療においても同様 1. 60歳以上のDLBCL患者に対するCHOP治療にお いて、ドキソルビシンの減量によるOSの短縮 2. G-CSFの使用して投与量をあげたり、薬剤の投 与間隔を短かくすることにより、OSが延長した Lee KW et al, Cancer, 2003 Pfreundschuh M et al, Blood, 2004, 104, 634-641 Pfreundschuh M et al, Blood, 2004, 104, 626-633
- 24. DIのパラダイムシフト • DIの重要性：Rituximab登場以降 – 若齢（60歳未満）のDLBCLの治療 1. DDを上げることによって、生存期間の延長が認 められた 2. 投与間隔（DE）を短くすることによって、自家 造血幹細胞移植を併用した大量化学療法と同等 の成績が得られた Recher C et al, Lancet, 2011 Schmitz N et al, Lancet Oncol, 2012
- 25. R-ACVBP vs. R-CHOP ：R-ACVBP ：R-CHOP21 Recher C et al, Lancet, 2011
- 26. DIのパラダイムシフト • DIの重要性：Rituximab登場以降 一方で・・・ – 老齢（60歳以上）のDLBCL治療 投与回数を比較した6×R-CHOP14と8×R-CHOP14 1. OS、PFS、EFSに延長は認められなかった 2. 8×R-CHOP14で、Grade3以上の貧血・輸血回 数の増加、静脈からの抗菌薬の投与回数の増加 を認めた Pfreundschuh M et al, Lancet Oncol, 2008
- 27. CHOP14 vs. R-CHOP14 （61歳以上のDLBCL） Pfreundschuh M et al, Lancet Oncol, 2008 ：1. 6×CHOP14 ：2. 8×CHOP14 ：3. 6×R-CHOP14 ：4. 8×R-CHOP14
- 28. DIのパラダイムシフト • DIの重要性：Rituximab登場以降 一方で・・・ – 老齢（60歳以上）のDLBCL治療 投与間隔を比較したR-CHOP14とR-CHOP21 1. OS、PFS、EFSに延長は認められなかった 2. R-CHOP14で輸血回数やG-CSFの投与回数が多 かった Delarue R et al, Lancet Oncol, 2013 Delarue R et al, Lancet Oncol, 2013
- 29. R-CHOP14 vs. R-CHOP21 （60歳以上のDLBCL） Delarve R et al, Lancet Oncol, 2013 ：R-CHOP14 ：R-CHOP21
- 30. 犬のリンパ腫におけるCD20
- 31. Historical Background • 2004年：cDNAの単離解析 • 2005年：CD20が正常B細胞・DLBCL・MZLで 発現している ← DLBCL ← TZL Kano R et al, Vet Immunol Immunopathol, 2005 Jubala CM et al, Vet Pathol, 2005 Jubala CM et al, Vet Pathol, 2005より引用改変
- 32. Historical Background • しかし・・・ – ヒトやマウスの様々な抗CD20モノクローナル抗 体やリツキシマブは一部を除いて、in vivoの研 究で犬の正常B細胞やDLBCLには反応しなかった Jubala CM et al, Vet Pathol, 2005 Joseph A Impellizeri et al, Vet J, 2006 Jubala CM et al, Vet Pathol, 2005より引用改変
- 33. In Recent Years • Ito D et al., Leuk Lymphoma, 2015 – 新規犬抗CD20モノクローナル抗体の作成 • CD20の細胞外領域に高い親和性を持つ • ADCCやマクロファージの食作用を促進する しかし・・・ • 直接的な細胞傷害（アポトーシスの誘導）や補体 依存性細胞傷害（CDC）は認められなかった
- 35. Patent • Monoclonal antibodies directed to cd20 CA 2791560 A1 – 3頭のビーグルに2∼5mg/kgの CD20-2（VET305）抗体を5日間、3つの連続し た用量で投与 – 末梢血液中のB細胞数をフローサイトメトリーで 解析
- 36. Patent • Monoclonal antibodies directed to cd20 CA 2791560 A1 – 2.4∼5.0mg/kgの用量で末梢血液中のB細胞の 低下を認めた – 単回投与の2.4mg/kgでB細胞数低下の範囲は 36∼95％ – 最終投与から10日間B細胞の減少を認めた
- 37. VCS Annual Conference 2014 • 犬のDLBCLに対して、L-CHOPに犬の抗CD20 抗体（Canine Mab）を加えたプロトコル – @ Angel Care Cancer Center – 前向き二重盲検試験 – 27例がエントリー – 4週サイクルのL-CHOP 1回 ± Canine Mab Gregory O et al, VCS Conference, 2014
- 38. VCS Annual Conference 2014 • L-CHOP＋Canine Mab vs. L-CHOP – 無病期間（PFI） • 中央値：167 vs. 93.5日 – OS • 中央値：325 vs. 177日 Gregory O et al, VCS Conference, 2014
- 39. VCS Annual Conference 2014 • 犬の低分化型B細胞リンパ腫に対してドキソル ビシン（ADR）± 抗CD20モノクローナル抗体 （抗CD20Mab）を用いた研究 – @ Veterinary Cancer Group – オープンラベルパイロットスタディー • ランダム化を伴う • DOX＋抗CD20Mab：DOX = 3：1 Julie BF et al, VCS Conference, 2014
- 40. VCS Annual Conference 2014 • 犬の低分化型B細胞リンパ腫に対してADR ± 抗 CD20Mabを用いた研究 – Phase 1 • ADR：30mg/m2 I.V. 1週目 • ± 抗CD20Mab:5mg/kg 2∼8週目 – Phase 2：ADR ＋ 抗CD20Mabの再発に対して • ADR：30mg/m2 I.V. 1週目 • 抗CD20Mab：5mg/kg 2・4・6・8週目 Julie BF et al, VCS Conference, 2014
- 41. VCS Annual Conference 2014 • Phase 1 – ADR ＋ 抗CD20Mab vs. DOX単独 • 完全寛解率 – 75％（9/12）vs. 60（3/5） • PFS – 98日（64∼259日）vs. 57日（29∼77日）※ p<0.0014 Julie BF et al, VCS Conference, 2014
- 42. VCS Annual Conference 2014 • Phase 2 – 再発：8例 – PFS：113日（14∼163日） • 全体を通して – DOX ＋ 抗CD20Mab • OS：316日（117∼838日） Julie BF et al, VCS Conference, 2014
- 43. VCS Annual Conference 2014 • 抗CD20Mabの副作用 – 4例で急性輸注反応（Transient Infusion Reaction） – 殆どが良好な忍容性 Julie BF et al, VCS Conference, 2014
- 44. ACVIM Forum 2015 • 犬のB細胞性リンパ腫に対して、L-アスパラギ ナーゼ（L-asp）とドキソルビシン（ADR）に 抗CD20抗体（Mab）を加えた前向き研究 – @ University of Davis – 前向きオープンラベルスタディー – 20例（すべて多中心性リンパ腫） Rodriguez CO Jr et al, ACVIM Forum, 2015
- 45. ACVIM Forum 2015 • L-asp + ADR + MAb – Phase 1 • DOX：30mg/m2 I.V. 3週間おき 3回 • Mab：5mg/kg 14週間で7回 – Phase 2：再発症例に対して • DOX：30mg/m2 I.V. • Mab：5mg/kg 4回 – L-asp：Phase 1・2で導入時に一度使用可能 Rodriguez CO Jr et al, ACVIM Forum, 2015
- 46. ACVIM Forum 2015 • L-asp + ADR + Mab – Phase1 • PFS（中央値）：103日 • 2例で再発なし：OS：790日 – Phase2（再発症例→11例のうち9例がエントリー） • PFS（中央値）：49日 – OS（中央値）：242日 – 副作用：15.7%（3/19） Rodriguez CO Jr et al, ACVIM Forum, 2015
- 47. ACVIM Forum 2015 • L-asp + ADR + Mab – 3回以上ADRを投与できた症例（14/20） • Phase1 – PFS（中央値）：148日 • Phase2 – PFS（中央値）：41日 • OS（中央値）：344.5日 Rodriguez CO Jr et al, ACVIM Forum, 2015
- 48. Conclusion • CD20はヒトのリンパ腫治療における重要な キーワードである • 抗CD20モノクローナル抗体であるRituximab はヒトのリンパ腫治療において、大きな変革を もたらした • 犬のリンパ腫治療においても、近年の動向より 近い将来に同様の変革が起きると考えられる
Hinweis der Redaktion
- CD20 DLBCLにおいても97％は発現している
- 1. 2.Store-operated（細胞内カルシウム貯蔵量の減少に応じて開口する）calcium channel（Ca2+透過チャネル） ）. Signaling Bound to Src tyrosine kinases, such as Lyn, Fyn, and Lck, suggesting its involvement in the phosphorylation of intracellular proteins
- A：アラニン、N：アスパラギン、P：プロリン、S：セリン Y：チロシン、C：システイン、I：イソロイシン http://www.nacalai.co.jp/information/trivia2/10.html
- カルシウム Ca is one of the key regulators of cell survival, but Ca2þ can also induce apoptosis in response to a variety of pathological conditions. Hajnoczky et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 2003 Clustered CD20 Induced Apoptosis: Src-Family Kinase, the Proximal Regulator of Tyrosine Phosphorylation, Calcium Influx, and Caspase 3-Dependent Apoptosis Hofmeister, JK et al., Blood Cells, Molecules, and Diseases, 2000 CD20のLipid raftへの移行 NK細胞 KIR（キラー細胞免疫グロブリン様受容体 killer cell immunoglobulin-like receptor ）とよばれる受容体
- フランスを中心とするGELAグループ：8サイクル
- International Prognosis Index(IPI) 予後不良因子 1 年齢>60歳 2 血清LDH値>正常値 3 全身状態(PS)が2〜4 4 臨床病期がIIIまたはIV 5 節外病変の数>1ヵ所 0−1:Low 2:Low-intermediate 3:High-intermediate 4-5:High The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 329, 987, 1993 Revised International Prognosis Index(R-IPI) 予後不良因子 1 年齢>60歳 2 血清LDH値>正常値 3 全身状態(PS)が2〜4 4 臨床病期がIIIまたはIV 5 節外病変の数>1ヵ所 0;Very good 1-2:Good 3-5:Poor Sehn LH. Blood 109, 1857, 2007
- dose-intensive rituximab, doxorubicin, cyclophosphamide, vindesine, bleomycin, and prednisone (R-ACVBP) R-CHOEP comprised 750 mg/m2 of cyclophosphamide, 50 mg/m2 of doxorubicin, 2 mg of vincristine administered on day 1, 100 mg/m2 of etoposide on days 1–3, and 100 mg of prednisone on days 1–5. The MegaCHOEP regimen used identical cytotoxic agents but escalated the doses of cyclophosphamide, etoposide, and doxorubicin.17 The dose of doxorubicin was increased to 70 mg/m2 in all four cycles. The doses of cyclophosphamide and etoposide were escalated to 1500 mg/m2 and 600 mg/m2 in cycle 1, 4500 mg/m2 and 960 mg/m2 in cycles 2 and 3, and 6000 mg/m2 and 1480 mg/m2 in cycle 4.
- 投与回数を多くした6×R-CHOP14と8×R-CHOP14 OS、PFS、EFSに延長は認められなかった
- Immunogen: Synthetic peptide derived from C-terminus of human CD20 protein
- CDCと直接的な細胞傷害は何故認められなかったか Discussion：Mabの機能は複数の因子で成り立っているから 1.標的細胞のCD20の発現密度 2.CD20をLipid-Craftsへの移動させ集中させる 3.解離時間（Slow off-rate） 4.標的膜へFcレセプターの近接 5.抗体の重鎖のアイソタイプ
- A single dose of 2.4 mg/kg of the antibody CD20-2 shows that high plasma antibody concentrations are achieved in all animals and that its elimination half-life ranges between 56 to 67 hours. Multiple doses of the antibody CD20-2 ranging from 2.0 to 5.0 mg/kg show that plasma antibody concentrations increases overtime and persists at significant levels during the treatment intervals with elimination half life of longer than one week and the volume of distribution approximating plasma volume.
- オープンラベル：被験者および試験責任者が各被験者に投与されている製剤を知っている状態で実施される試験 臨床試験(治験)を行う際に、被験者がどの治療群に割付けられたか、医師、被験者、スタッフにわかっている試験法。 評価者（医師）が割付けの内容を知ってしまうことで、意識的にあるいは無意識に評価にバイアスが入る可能性がある。また、被験者が自身への治療内容を知った場合には、試験薬に対する反応が異なる可能性がある。さらに、試験データの解析に関与するスタッフが割付け内容を知ると、個々の症例の解析への採否を決定する際にも何らかのバイアスが混入するおそれがある。
- 犬のB細胞性リンパ腫に対して、L-アスパラギナーゼとドキソルビシンと犬の抗CD20抗体を加えた前向きオープンラベル研究
- フランスを中心とするGELAグループ：8サイクル
- infusion reaction は、本剤投与に関連して、投与中から投与開始 24 時間以内に多くあらわれる副作用で あり、通常、過敏症やアレルギー症状等と類似した発熱、悪寒、悪心、頭痛、疼痛、そう痒、発疹、咳、 虚脱感、血管浮腫等の症状であるが、アナフィラキシー様症状、肺障害、心障害等の重篤な副作用(低 酸素血症、肺浸潤、急性呼吸促迫症候群、心筋梗塞、心室細動、心原性ショック等)が発現することも ある。一般の点滴静注に伴う過敏症、ショック等とは異なる特有の発現状況がみられることから、一般的な過敏症状と区別するため日本語に訳さず infusion reaction という英文表記を用いている。infusion reaction の発現機序は不明である。 リツキサンインタビューフォーム
- FN:好中球数が500/μL未満、あるいは1,000/μL未満 で近日中に500/μL未満に減少する可能性がある状態で、1回の腋窩温37.5℃以上(口腔内温38℃以上)の 発熱を生じた場合。