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犬のリンパ腫におけるCD20

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犬のB細胞性リンパ腫におけるCD20をまとめてみました。
内容はヒトでのびまん性大細胞型リンパ腫(DLBCL)のCD20をターゲットとした治療背景と、犬のリンパ腫のCD20における背景と近年の報告を載せています。

目次
1. CD20とは
2. 抗CD20モノクローナル抗体(Rituximab)とは
3.犬のリンパ腫におけるCD20:歴史的背景・近年の報告

ご意見等ありましたら宜しくお願い致します。

Veröffentlicht in: Gesundheit & Medizin
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犬のリンパ腫におけるCD20

  1. 1. ⽝犬のリンパ腫におけるCD20 Masanao. Ichimata Veterinary Oncology
  2. 2. Disclaimer May  not  be  copied  or  reprinted  without  Author’s  approval スライド作製には細心の注意を払っていますが、本PDF内の情報をご利用し た結果、私個人は一切の責任を負いかねます。 必ず文献や成書に記されている記載を参照し、本PDF内の情報に誤りがない ことを再確認した上でご利用頂けますよう、何卒お願い申し上げます。
  3. 3. Background http://www.prnewswire.com/news-releases/aratana-therapeutics-granted-full- license-for-at-004-by-usda-300015893.htmlより引用改変
  4. 4. Background @ VCS Annual Conference 2014 •  Canine Anti-CD20 Monoclonal Antibody 1.  Treatment of Canine B-Cell Lymphoma with Chemotherapy and a Canine Anti-CD20 Monoclonal Antibody: a Prospective Double- Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study 2.  Treatment of Canine B-Cell Lymphoma with Doxorubicin with or Without an Anti-CD20 Monoclonal Antibody: An Open-Label Pilot Study
  5. 5. Background •  DNA Vaccine –  We have recently completed a phase I study of murine CD20 DNA vaccination in dogs with B-cell non-Hodgkin's lymphoma. We also have phase I and phase II studies initiating shortly, utilizing murine CD20 and rat HER2 DNA vaccination. Withrow and MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology, 5e, p330より引用改変
  6. 6. Background •  DNA Vaccine http://www.jvcog.jp/clinical/01rinsho.html.より引用改変
  7. 7. Object びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 (DLBCL) に関連するCD20と、犬における知見 をみてみよう!
  8. 8. Main Topics 1.  CD20とは 2.  抗CD20モノクローナル抗体(Rituximab) I.  Rituximabとは II.  RituximabによるDLBCL治療 3.  犬のリンパ腫におけるCD20 I.  歴史的背景 II.  近年の報告
  9. 9. CD20とは
  10. 10. CD20 1.  B細胞マーカーの1つ 2.  分子量33∼37kDa 3.  4回膜貫通領域をもつ、 297のアミノ酸から構 成されているリン酸化 タンパク質 4.  CD20に対する本来の リガンドは不明 Chang S et al, J Hematol Oncol. 2012より引用改変
  11. 11. CD20 •  Pre B細胞から形質細胞に至るまでのB細胞の分 化の間に発現している •  ヒトB細胞性非ホジキンリンパ腫の93%に発現 Dalakas MC et al, Nat Clin Pract Neurol, 2008より引用改変 Anderson KC et al, Blood, 1984
  12. 12. CD20 •  機能 1.  B細胞系免疫反応調節 •  特にT細胞非依存性の抗体産出 2.  カルシウムチャネル •  細胞周期の調節とカルシウムの恒常性の維持 Kuijpers TW et al, J Clin Invest, 2010 Bubien JK,et al, J Cell Biol, 1993 Li H et al, J Biol Chem, 2003
  13. 13. 抗CD20モノクローナル抗体 (Rituximab)
  14. 14. Rituximab ヒトCD20に対するマウス−ヒトキメラIgG1モノ クローナル抗体 1.  歴史 I.  1991年:米国(IDEC Pharmaceuticals Corporation:現 Biogen Idec Inc.)で創薬 II.  1997年:FDAに認可された悪性腫瘍に対する最 初のモノクローナル抗体 リツキサン インタビューフォーム, 2014
  15. 15. Rituximab 2.  作用部位 –  CD20のLarge loop(第2細胞外領域) –  特に •  170∼173番目(ANPS) •  182∼185(YCYSI) Binder et al, Blood, 2006より引用改変
  16. 16. Rituximab •  作用メカニズム 1.  アポトーシスの誘導 •  カルシウムチャネル 2.  補体依存性細胞傷害(CDC) 3.  抗体依存性細胞傷害(ADCC) Boross P et al, Am J Cancer Res, 2012より引用改変
  17. 17. Rituximab •  RituximabによるDLBCLの治療への影響 1.  反応率(RR)の向上 2.  生存期間の延長 I.  治療奏効維持生存(FFS) II.  無増悪進行生存(PFS) III. 全生存(OS) 3.  薬剤強度(DI)におけるパラダイムシフト
  18. 18. RRの向上 •  DLBCL治療におけるランダム化比較試験 •  CHOP(従来の標準治療)± Rituximab CHOP  vs.  R-­‐CHOP   RR(%)   症例数 報告 63 vs. 76 (p=0.005) 399 Coffier B et al, N Engl J Med, 2002 76 vs. 77 (p=0.92) 632 Habermann TM et al, J Clin Oncol, 2006 68 vs. 78(p<0.0069) 613 Pfreundschuh M et al, Lancet Oncol, 2008
  19. 19. 各生存の延長 •  DLBCL治療におけるランダム化比較試験 •  CHOP(従来の標準治療)± Rituximab CHOP  vs.  R-­‐CHOP(%)   症例数 報告 2年OS 57 vs. 70(p=0.007) 399 Coffier B et al, N Engl J Med, 2002 5年OS 45 vs. 58(p=0.007) 399 Feugier P et al, J Clin Oncol, 2005 3年FFS 42 vs. 53 (p=0.04) 632 Habermann TM et al, J Clin Oncol, 2006 3年OS 67.7 vs. 78.1(p<0.005) 613 Pfreundschuh M et al, Lancet Oncol, 2008
  20. 20. CHOP21 vs. R-CHOP21 Feugier P et al, J Clin Oncol, 2005 P=0.0073
  21. 21. CHOP14 vs. R-CHOP14 (61歳以上のDLBCL) Pfreundschuh M et al, Lancet Oncol, 2008 :1. 6×CHOP14 :2. 8×CHOP14 :3. 6×R-CHOP14 :4. 8×R-CHOP14   ]Rituximab群 ]Rituximab群
  22. 22. DIのパラダイムシフト •  薬剤強度(Dose Intensity:DI) 1.  投与量(Dose Escalation:DE) 2.  投与間隔(Dose Dense:DD) •  一般的に・・・ 最短期間内に最大量の薬剤を投与することが基本
  23. 23. DIのパラダイムシフト •  DIの重要性 DLBCL治療においても同様 1.  60歳以上のDLBCL患者に対するCHOP治療にお いて、ドキソルビシンの減量によるOSの短縮 2.  G-CSFの使用して投与量をあげたり、薬剤の投 与間隔を短かくすることにより、OSが延長した Lee KW et al, Cancer, 2003 Pfreundschuh M et al, Blood, 2004, 104, 634-641 Pfreundschuh M et al, Blood, 2004, 104, 626-633
  24. 24. DIのパラダイムシフト •  DIの重要性:Rituximab登場以降 –  若齢(60歳未満)のDLBCLの治療 1.  DDを上げることによって、生存期間の延長が認 められた 2.  投与間隔(DE)を短くすることによって、自家 造血幹細胞移植を併用した大量化学療法と同等 の成績が得られた Recher C et al, Lancet, 2011 Schmitz N et al, Lancet Oncol, 2012
  25. 25. R-ACVBP vs. R-CHOP :R-ACVBP :R-CHOP21 Recher C et al, Lancet, 2011
  26. 26. DIのパラダイムシフト •  DIの重要性:Rituximab登場以降 一方で・・・ –  老齢(60歳以上)のDLBCL治療 投与回数を比較した6×R-CHOP14と8×R-CHOP14 1.  OS、PFS、EFSに延長は認められなかった 2.  8×R-CHOP14で、Grade3以上の貧血・輸血回 数の増加、静脈からの抗菌薬の投与回数の増加 を認めた Pfreundschuh M et al, Lancet Oncol, 2008
  27. 27. CHOP14 vs. R-CHOP14 (61歳以上のDLBCL) Pfreundschuh M et al, Lancet Oncol, 2008 :1. 6×CHOP14 :2. 8×CHOP14 :3. 6×R-CHOP14 :4. 8×R-CHOP14  
  28. 28. DIのパラダイムシフト •  DIの重要性:Rituximab登場以降 一方で・・・ –  老齢(60歳以上)のDLBCL治療 投与間隔を比較したR-CHOP14とR-CHOP21 1.  OS、PFS、EFSに延長は認められなかった 2.  R-CHOP14で輸血回数やG-CSFの投与回数が多 かった Delarue R et al, Lancet Oncol, 2013 Delarue R et al, Lancet Oncol, 2013
  29. 29. R-CHOP14 vs. R-CHOP21 (60歳以上のDLBCL) Delarve R et al, Lancet Oncol, 2013 :R-CHOP14 :R-CHOP21
  30. 30. 犬のリンパ腫におけるCD20
  31. 31. Historical Background •  2004年:cDNAの単離解析 •  2005年:CD20が正常B細胞・DLBCL・MZLで 発現している ← DLBCL ← TZL Kano R et al, Vet Immunol Immunopathol, 2005 Jubala CM et al, Vet Pathol, 2005 Jubala CM et al, Vet Pathol, 2005より引用改変
  32. 32. Historical Background •  しかし・・・ –  ヒトやマウスの様々な抗CD20モノクローナル抗 体やリツキシマブは一部を除いて、in vivoの研 究で犬の正常B細胞やDLBCLには反応しなかった Jubala CM et al, Vet Pathol, 2005 Joseph A Impellizeri et al, Vet J, 2006 Jubala CM et al, Vet Pathol, 2005より引用改変
  33. 33. In Recent Years •  Ito D et al., Leuk Lymphoma, 2015 –  新規犬抗CD20モノクローナル抗体の作成 •  CD20の細胞外領域に高い親和性を持つ •  ADCCやマクロファージの食作用を促進する しかし・・・ •  直接的な細胞傷害(アポトーシスの誘導)や補体 依存性細胞傷害(CDC)は認められなかった
  34. 34. In Recent Years ところが!Googleの特許検索で・・・
  35. 35. Patent •  Monoclonal antibodies directed to cd20 CA 2791560 A1 –  3頭のビーグルに2∼5mg/kgの CD20-2(VET305)抗体を5日間、3つの連続し た用量で投与 –  末梢血液中のB細胞数をフローサイトメトリーで 解析
  36. 36. Patent •  Monoclonal antibodies directed to cd20 CA 2791560 A1 –  2.4∼5.0mg/kgの用量で末梢血液中のB細胞の 低下を認めた –  単回投与の2.4mg/kgでB細胞数低下の範囲は 36∼95% –  最終投与から10日間B細胞の減少を認めた
  37. 37. VCS Annual Conference 2014 •  犬のDLBCLに対して、L-CHOPに犬の抗CD20 抗体(Canine Mab)を加えたプロトコル –  @ Angel Care Cancer Center –  前向き二重盲検試験 –  27例がエントリー –  4週サイクルのL-CHOP 1回 ± Canine Mab Gregory O et al, VCS Conference, 2014
  38. 38. VCS Annual Conference 2014 •  L-CHOP+Canine Mab vs. L-CHOP –  無病期間(PFI) •  中央値:167 vs. 93.5日 –  OS •  中央値:325 vs. 177日 Gregory O et al, VCS Conference, 2014
  39. 39. VCS Annual Conference 2014 •  犬の低分化型B細胞リンパ腫に対してドキソル ビシン(ADR)± 抗CD20モノクローナル抗体 (抗CD20Mab)を用いた研究 –  @ Veterinary Cancer Group –  オープンラベルパイロットスタディー •  ランダム化を伴う •  DOX+抗CD20Mab:DOX = 3:1 Julie BF et al, VCS Conference, 2014
  40. 40. VCS Annual Conference 2014 •  犬の低分化型B細胞リンパ腫に対してADR ± 抗 CD20Mabを用いた研究 –  Phase 1 •  ADR:30mg/m2 I.V. 1週目 •  ± 抗CD20Mab:5mg/kg 2∼8週目 –  Phase 2:ADR + 抗CD20Mabの再発に対して •  ADR:30mg/m2 I.V. 1週目 •  抗CD20Mab:5mg/kg 2・4・6・8週目 Julie BF et al, VCS Conference, 2014
  41. 41. VCS Annual Conference 2014 •  Phase 1 –  ADR + 抗CD20Mab vs. DOX単独 •  完全寛解率 –  75%(9/12)vs. 60(3/5) •  PFS –  98日(64∼259日)vs. 57日(29∼77日)※ p<0.0014 Julie BF et al, VCS Conference, 2014
  42. 42. VCS Annual Conference 2014 •  Phase 2 –  再発:8例 –  PFS:113日(14∼163日) •  全体を通して –  DOX + 抗CD20Mab •  OS:316日(117∼838日) Julie BF et al, VCS Conference, 2014
  43. 43. VCS Annual Conference 2014 •  抗CD20Mabの副作用 –  4例で急性輸注反応(Transient Infusion Reaction) –  殆どが良好な忍容性 Julie BF et al, VCS Conference, 2014
  44. 44. ACVIM Forum 2015 •  犬のB細胞性リンパ腫に対して、L-アスパラギ ナーゼ(L-asp)とドキソルビシン(ADR)に 抗CD20抗体(Mab)を加えた前向き研究 –  @ University of Davis –  前向きオープンラベルスタディー –  20例(すべて多中心性リンパ腫) Rodriguez CO Jr et al, ACVIM Forum, 2015
  45. 45. ACVIM Forum 2015 •  L-asp + ADR + MAb –  Phase 1 •  DOX:30mg/m2 I.V. 3週間おき 3回 •  Mab:5mg/kg 14週間で7回 –  Phase 2:再発症例に対して •  DOX:30mg/m2 I.V. •  Mab:5mg/kg 4回 –  L-asp:Phase 1・2で導入時に一度使用可能 Rodriguez CO Jr et al, ACVIM Forum, 2015
  46. 46. ACVIM Forum 2015 •  L-asp + ADR + Mab –  Phase1 •  PFS(中央値):103日 •  2例で再発なし:OS:790日 –  Phase2(再発症例→11例のうち9例がエントリー) •  PFS(中央値):49日 –  OS(中央値):242日 –  副作用:15.7%(3/19) Rodriguez CO Jr et al, ACVIM Forum, 2015
  47. 47. ACVIM Forum 2015 •  L-asp + ADR + Mab –  3回以上ADRを投与できた症例(14/20) •  Phase1 –  PFS(中央値):148日 •  Phase2 –  PFS(中央値):41日 •  OS(中央値):344.5日 Rodriguez CO Jr et al, ACVIM Forum, 2015
  48. 48. Conclusion •  CD20はヒトのリンパ腫治療における重要な キーワードである •  抗CD20モノクローナル抗体であるRituximab はヒトのリンパ腫治療において、大きな変革を もたらした •  犬のリンパ腫治療においても、近年の動向より 近い将来に同様の変革が起きると考えられる

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