2. Razones para la terapia farmacológica
múltiple
Son benéficas en el tratamiento de
enfermedades cardiovasculares, infecciones
y cáncer, en pacientes con diversas
enfermedades, donde requieren mas de un
fármaco.
En la terapia analgésica existe una
tendencia a combinar fármacos, cuyo
objetivo es usar dosis bajas de los
fármacos, mejorando el efecto terapéutico
y reduciendo los efectos adversos.
3. INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA
Acción que un fármaco ejerce sobre
otro, de modo que éste experimente
un cambio cuantitativo o cualitativo
en sus efectos.
Asociación de fármacos:
Potenciar efectos Obtener beneficios
Adversos
6. ¿Cómo se construye el isobolograma?
A partir de las curvas dosis-efecto de los agentes
individuales, se obtienen las respectivas DE50
Log Dosis
%Efecto
80
20
50
100 % Ef = m log Dosis + b
Si % Ef = 50 %
DE50 = antilog (50-b)/m
Estimar las dosis que
producen este efecto
(Fármacos A y B) y sus
varianzas [V(A) y V(B)]
7. ¿Cómo se construye el isobolograma?
A partir de las curvas dosis-efecto de los agentes
individuales, se obtienen las respectivas DE50
80.402.602400
61.802.301200
35.002.000100
17.601.69950
Efecto (%)log dosisDosis (mg)
FÁRMACO A
Dosis Efectiva 147.47 mg
ee (dosis
efectiva) 6.69
FÁRMACO A
y = 71.488x - 105.04
R
2
= 0.9932
0
25
50
75
1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
log dosis
8. ¿Cómo se construye el isobolograma?
A partir de las curvas dosis-efecto de los agentes
individuales, se obtienen las respectivas DE50
FÁRMACO B
94.502.000100
68.901.69950
41.001.00010
19.400.4773
-
Efecto (%)log dosisDosis (mg)
Dosis Efectiva 14.71 mg
ee (dosis
efectiva) 2.18
FÁRMACO B
y = 40.48x + 0.2441
R
2
= 0.9999
0
20
40
60
80
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
log dosis
%efecto
9. Los valores de las DE50 de cada uno de los fármacos por separado
se grafican por medio de dos puntos (A,B) en los ejes x,y
A
0
2
4
6
8
10
12
14
16
0 50 100 150 200
FÁRMACO A
FÁRMACOB
Una línea recta conecta estos puntos (ISOBOLA O LÍNEA DE ADITIVIDAD
11. ¿Cómo se analiza el isobolograma?
Si:
A = DE50A
B = DE50B
y:
a = f * A
b = (1- f) B
Son las cantidades de A
y B en una combinacion
aditiva tal que:
a + b
A B
= 1
A (50 mg)
B (100 mg)
0.5 A
0.5 B
Z ADD = 75 mg
= (25 mg A + 50 mg B)
Ejemplo 1
Relación 1:1
A = 50 mg
f = 0.5
a = 25 mg
B = 100 mg
Entonces
B(1-f) = b = 50
mg
25 50
50 100
+ = 1 12.5 75
50 100
+ = 1
Ejemplo 2
Relación 1:4
A = 50 mg
f = 0.25
a = 12.5
B = 100 mg
Entonces
B(1-f) = b = 75
mg
37.5 25
50 100
+ = 1
Ejemplo 3
Relación 4:1
A = 50 mg
f = 0.75
a = 37.5
B = 100 mg
Entonces
B(1-f) = b = 25
mg
12. Se efectúa el esquema de diluciones subsecuentes de las DE50 de
cada una de las dosis de los fármacos individuales
Dosis total (mg)
75
37.5
18.75
9.375
Dosis (mg)
25
12.5
6.25
3.125
Dosis (mg)
50
25
12.5
6.25
FÁRMACO A FÁRMACO B
/2
/4
/8
/2
/4
/8
pA = 25/75 = 0.333 pB = 50/75 = 0.666
Z ADD
/2
/4
/8
Determinar la combinación a evaluar (Proporciones Fijas):
PA = fA/Zadd y PB = (1-f)B/Zadd
13. Se obtiene una curva dosis-efecto después de la
coadministración de los 2 fármacos basada en los valores de
las DE50 de los agentes individuales
COMBINACIÓN y = 46.341x - 21.664
R2
= 0.8739
0
10
20
30
40
50
60
70
80
1.00 1.20 1.40 1.60 1.80 2.00
LOG DOSIS
%EFECTO
DE50Experimental 35.19 mg = ZMIX
Tercer componente. Cantidad experimental (Zmix) y su varianza:
[V(Zmix)]
14. Se grafica la DE50 experimental
0.69EE6.88EE
3.19FÁRMACO B32.00FÁRMACO A
DATOS EXPERIMENTALES (CANTIDADES EN
LA COMBINACIÓN)
0.32EE3.20EE
7.36FÁRMACO B73.73FÁRMACO A
DATOS TEÓRICOS (CANTIDADES EN LA
COMBINACIÓN)
Isobolograma
0
5
10
15
20
0 50 100 150 200
FÁRMACO A
FÁRMACOB
15. Interpretación
X
Y
FármacoB
T
E E
E
Fármaco A
DE50
DE50
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Sinergismo
Adición
Antagonismo
Zmix = Zadd ADICIÓN
Zmix < Zadd SINERGISMO
Zmix > Zadd ANTAGONISMO
Tallarida RJ. Drug synergism and dose-effect data analysis. Boca Raton, FL: Chapman Hall/CRC Press, 2000
16. Prueba de significancia: Diferencia entre 2 medias
(“t” Student):
S2x = ∑(xi-x)2 / (m-1), S2y = ∑(yi-y)2 / (n-1)
gl = m+n-2
95% confianza
Determinar t´:
t´= x-y/[EEx)2 + (EEy)2]½
Comparar:
T = [tx(EEx)2 + ty(EEy)2] / [(EEx)2 + (EEy)2]
tx= m-2 gl ty= n-2 gl ( 95% confianza )
Si t´> T la diferencia es significativa
Tallarida RJ. Drug synergism and dose-effect data analysis. Boca Raton, FL: Chapman Hall/CRC Press, 2000
17. ÍNDICE DE INTERACCIÓN
= a/A + b/B
A- Dosis del fármaco 1 administrada individualmente
B- Dosis del fármaco 2 administrada individualmente
a- Dosis del fármaco 1 administrada en la combinación
b- Dosis del fármaco 2 administrada en la combinación
= 1; Adición
< 1; Sinergismo
> 1; Antagonismo
Tallarida RJ. Pain 2002;98:162-168
19. La terapia farmacológica múltiple tiene el
riesgo de que se presente una interacción
farmacológica
Interacción farmacológica terapéutica
Disminuye la eficacia terapéutica
Aumenta el riesgo de toxicidad por
cualquiera de los fármacos administrados.
20. Importancia de las interacciones
farmacológicas
Mortalidad 13.6% por efectos adversos (31,429).
Clement M. JAMA 2000; 284:93-5
6,894 muertes (1995)
Chyka PA. Eur J Pharmacol 2000; 109:123-30
200,000 Interacciones adversas potenciales
(5,358,374 prescripciones) en tres meses.
Guedon Moreau L. Eur J Pharmacol 2003
5% de muertes hospitalarias relacionadas a
fármacos.
Juntti-Patinen L. Eur J Pharmacol 2002;58:479-82
22. INTERACCIONES
FARMACOCINETICAS Y
FARMACODINAMICAS
Farmacocinéticas: Se deben a modificaciones
producidas por el fármaco desencadenante sobre
los procesos de absorción, distribución,
metabolismo y excreción del otro.
Farmacodinámicas: Afectan la respuesta a un
compuesto una vez que este ha llegado a su sitio
de acción y pueden producirse en el efector.
23. A D M E
Metabolismo Eliminación
Absorción
Distribución
Biofase
Respuesta
24. Absorción
Un fármaco hace que la absorción
de otro sea…
Velocidad de absorción
(Cmax y Tmax).
ABC
Rápida o lenta
Completa o nó
25. Rápida
Lenta
La absorción lenta
se representa por
picos pequeños y
que se desplazan a
la derecha.
Modificación de los procesos FC
representados en cursos temporales
CMT
CME
26. Mecanismos fisiológicos que modifican la
absorción
pH
Vaciado gástrico y motilidad
intestinal.
Interacción con alimentos.
Formación de complejos insolubles.
27. Efectos de cambios de pH sobre la
absorción en el TGI
Estómago El pH es variable
Antiácidos pH
Alcohol y algunos alimentos producen secreciones
ácidas pH
Intestino delgado y grueso
pH siempre es casi neutral.
No se observan cambios significativos.
28. Cambios en el pH que modifican la
absorción
A-H
A- + H+
Membrana
lipídica
Contenido
estomacal Sangre
Antiácido
A-H
A- + H+
Alcohol
A = Fármaco ácido
Contenido
estomacal
Membrana
lipídica
Sangre
29. Antiácidos
Disminuye
la acidez del
contenido
estomacal
Más ionización
Disminuye absorción
Alcohol
Conserva
la acidez del
contenido
estomacal
Menos ionización
Absorción rápida
Esto es para fármacos ácidos . Lo contrario es para los fármacos básicos
Cambios en el pH que modifican la
absorción
30. Efectos de la modificación del vaciado
gástrico y la motilidad intestinal sobre la
absorción
La absorción del fármaco en el
intestino delgado es mucho mas
eficiente que en el estómago.
Ej. Los Analgésicos opiodes disminuyen el vaciado
gástrico y la motilidad intestinal.
31. Ejemplos de interacciones
farmacocinéticas (Absorción)
Absorción Metoclopramida Acetaminofén
Calcio Tetraciclina
PARAMETRORESPUESTA EJEMPLO COMENTARIO
Eleva el vaciado
gástrico
Calcio forma un
complejo
insoluble con
tetraciclina
33. Distribución
Un fármaco cambia la manera en
la cual otro fármaco es distribuido
en el cuerpo, debido a que...
Competencia por el sitio de unión a
proteínas plasmáticas.
Sustancias que modifican el pH de la
sangre (SNC).
Fármacos que dificultan la
penetración o la salida de otros en su
sitio específico de acción.
36. Efecto del desplazamiento de la unión a
proteínas sobre el volumen de
distribución
Plasma Tejidos
Fármaco A
unido a proteínas
Fármaco A
libre
Fármaco A
libre
Fármaco B
Fármaco A y B se unen a la misma proteína plasmática
37. Consecuencias del desplazamiento en
el sitio de unión:
Aumento de la fracción libre.
Volumen de distribución.
Aumento de la eliminación renal o
hepática.
38. Volumen
de
distribución
Fenitoína Ac valproico
Quinidina Digoxina
PARAMETRORESPUESTA EJEMPLO COMENTARIO
Ac. valproico desplaza
a la fenitoína de la
albúmina
Quinidina desplaza a
la digoxina de su
unión a tejidos.
Ejemplos de interacciones
farmacocinéticas (Vol. de distribución)
40. Metabolismo
Un fármaco modifica el
metabolismo de otro.
A incrementa el metabolismo de B = Inducción enzimática
A disminuye el metabolismo de B = Inhibición enzimática
41. Consecuencias de la inducción e
inhibición del metabolismo
La inducción del metabolismo:
Aumenta su aclaramiento
Disminuye su concentración en el estado
estacionaria
Disminuye su eficacia terapéutica
La inhibición del metabolismo:
Aumenta la vida media
Aumenta la intensidad de su efecto
Puede producir toxicidad
42. Metabolismo (Inducción)
Fármaco A acelera el metabolismo del fármaco B.
Las concentraciones sanguíneas de B caen por
debajo de los niveles terapéuticos normales.
Por lo tanto, B es inefectivo
43. Metabolismo (Inhibición)
Fármaco A disminuye el metabolismo del fármaco B.
Las concentraciones sanguíneas de B incrementan
por encima de los niveles terapéuticos.
Incrementan la posibilidad de toxicidad por el
fármaco B.
44. Ejemplos de interacciones
farmacocinéticas (Metabolismo)
PARAMETRORESPUESTA EJEMPLO COMENTARIO
Depuración
hepática
Rifampicina Warfarina
Eritromicina Teofilina
Rifampicina induce las
enzimas microsomales
Eritromicina inhibe el
metabolismo de
teofilina.
46. Eliminación
El fármaco A incrementa o reduce la
eliminación (usualmente renal) del fármaco
B.
Los niveles sanguíneos de B caen por debajo
o incrementan los niveles terapéuticos.
Por lo tanto puede ser inefectivo o tóxico.
48. Consecuencias de la alteración de la
eliminación
Si se inhibe la secreción tubular:
Puede elevar nivel plasmático
(toxicidad).
Cantidad total de fármaco
absorbido.
Ambos a la vez
49. Depuración
renal
Cilastatina Imipenem
Clorotiazida Litio
Cilastatina inhibe el
metabolismo renal de
imipenem. El órgano
depurador es afectado.
Clorotizida disminuye
la secreción de litio.
PARAMETRORESPUESTA EJEMPLO COMENTARIO
Ejemplos de interacciones
farmacocinéticas (Eliminación)
50. Conclusiones
El estudio de las interacciones farmacológicas es
considerablemente importante en el caso de las
terapias farmacológicas múltiples.
El conocimiento de los mecanismos de producción
de las interacciones farmacológicas ayudará a
escoger que criterio se debe considerar mas
adecuado en cada caso.
El médico debe conocer de los fármacos que
prescribe, cuales experimentan interacciones.
La posibilidad de una interacción no significa que
lo haga de manera constante, ya que son muchos
los factores que influyen (fármacos y paciente).
