8. ARTRITIS REUMATOIDE: La enfermedad Factores de mal pronóstico. Factor reumatoide en la sangre. Nódulos reumatoides. Mujeres jóvenes. Elevado número de articulaciones inflamadas al comienzo Ascenso marcado de reactantes de fase aguda. Marcadores genéticos: antígenos HLA D/DR.
12. Avance de la sinovitis reumatoide. En la figura se ilustran la evolución de los mecanismos patógenos y los cambios patológicos finales implicados en el desarrollo de la sinovitis reumatoide. Las fases propuestas para la artritis reumatoide son una fase de inicio de la inflamación inespecífica, seguida de una fase de amplificación debida a la activación de las células T, para terminar con una fase final de inflamación crónica con lesión hística. La fase inicial de inflamación inespecífica puede ser inducida por diversos estímulos, y puede durar un periodo prolongado de manera asintomática o con síntomas leves. Cuando se activan las células T de memoria por reacción a diversos péptidos presentados por las células presentadoras de antígeno en personas con predisposición genética, se amplifica la inflamación con estímulo de la producción local de factor reumatoide e incremento en la capacidad de mediación de la lesión hística. FISIOPATOLOGIA
13. Histología de la sinovitis reumatoide. A. Características típicas de la inflamación reumatoide con hiperplasia del revestimiento sinovial ( flecha ) e infiltrados mononucleares en el tejido conjuntivo bajo este revestimiento ( flecha doble ). B. Imagen a mayor aumento del infiltrado inflamatorio constituido predominantemente por linfocitos T CD4+, alrededor de las vénulas poscapilares ( flecha ). FISIOPATOLOGIA
16. Tratamiento AR Educación Terapia física AINEs y Analgésicos Esteroides Drogas inmunosupresoras Agentes biológicos
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26. En escala rápida desde 10 mg/semana durante el primer mes Persiste actividad Se aumenta a 15 mg/semana el 2ºmes y a 20 mg/semana el 3º mes No obtenido el objetivo Cambio de tratamiento
27. hemograma, bioquímica hemática con función renal, hepática y albúmina cada 2 meses. Leucopenia (< 4.000), trombopenia (<100.000), pancitopenia, Elevación de la tensión arterial Hipoalbuminemia mantenida se recomienda reducir la dosis o valorar otra terapia alternativa MONITORIZACIÓN
46. Dosis: 2.5 mg/kg/día en 2 tomas 4-8 semanas Δ0.5 mg en función de las concentraciones plasmáticas Máximo de 5 mg/kg/día Su eficacia suele comenzar a las 8-12 semanas Función renal cada 2 semanas hasta dosis estable Tensión arterial: si > 140/90 en 2 determinaciones, disminuir un 25 % la dosis o añadir un antihipertensivo ( nifedipino) Monitorizar:
64. IL-6 Mechanism of Action Competitive Inhibition by Tocilizumab P Signaling via the mIL-6R: Restricted expression on hepatocytes, neutrophils, subsets of T-cells Trans-signaling via the sIL-6R: Expands the IL-6 responsiveness to all cells expressing gp130 signaling complex Signaling of IL-6 via Membrane Bound and Soluble Receptors Adapted from Rose-John S, Expert Opinion on Ther Targets 2007, Vol. 11, 613-624
65. IL-6 is Produced by Multiple Cell Types and Is Associated with Numerous Biologic Activities 1,2 P Monocytes/ macrophages T-cell activation Endothelial cells Mesenchymal cells, fibroblasts/ synoviocytes Hepatocytes Acute-phase response Hepcidin, CRP ↓ CYP450 Maturation of megakaryocytes Thrombocytosis Osteoclast activation Bone resorption B-cells Hyper- -globulinemia Auto-antibodies (RF) Adapted from 1 Firestein GS. Nature. 2003; 423:356-361. 2 Smolen JS, et al. Nat Rev Drug Disc . 2003; 2:473-488. IL-6
68. Papel Potencial de las células B en la inmunopatogénesis de la AR ( Dörner & Burmester, 2003; Edwards et al, 1999; Gause & Berek, 2001; Shaw et al, 2003; Takemura et al, 2001; Zhang & Bridges, 1986) Pérdida cartílago IL-6 B cell T cell Macrophage Dendritic cell IL-10 TNF- TNF- IL-10 RF Fija complemento Inflamación sinovial Daño inflamatorio TNF- B cell IL-6 B cell Plasma cell RF RF RF RF IL-1
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70. Ruderman EM and Pope RM (2006) Drug Insight: abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis Nat Clin Pract Rheumatol 2: 654 – 660 doi:10.1038/ ncprheum0345 The two-signal hypothesis of T-cell activation and the potential mechanism of action of abatacept in the blockade of T-cell co-stimulation
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76. GRACIAS Los médicos meten drogas que no conocen, en un cuerpo que conocen todavía menos. Voltaire
Hinweis der Redaktion
Figure 20.The joint fluid in rheumatoid arthritis contains proinflammatory and anti-inflammatory cytokines as well as cytokine antagonists. The dotted line separates proinflammatory cytokines (above) from anti-inflammatory cytokines and specific cytokine antagonists (below). Citoquinas shown straddling the dotted line possess both proinflammatory and anti-inflammatory properties. The synovial membrane is indicated, with T cells and macrophages invading the submembrane space. An area of proliferating pannus protrudes into the synovial space and penetrates the cartilage area.
TNF- has a primary role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. TNF- and its downstream cytokines are potent stimulators of mesenchymal cells, such as synovial fibroblasts, osteoclasts and chondrocytes that release tissue-destroying matrix metalloproteinases which ultimately lead to the erosion of bone and cartilage. Choy EHS, Panayi GS. Citoquina pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med . 2001;344:907-916.
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*4- en el 40% de los pacientes en los que se administre solo aparecen ac anti-ac quimericos , de forma inversamente....
*2-si disminucion de eficacia se puede administrar una vez a la semana.