Toxicologìa segunda parte

DISTRIBUCIÓN DE LOS TÓXICOS EN EL INTERIOR DE LA
CÉLULA
TOXICOCINÉTICA
Ciencia que estudia cambios que ocurren a través del tiempo en la Absorción, Distribución,
Metabolismo y Eliminación de un tóxico cuando este ingresa a un organismo.
Su objetivo es buscar datos que permitan una evaluación confiable de la peligrosidad de los
productos químicos para el hombre (1).
Proceso de la toxicocinética
Consta de 4 procesos:
• Adsorción
• Distribución
• Metabolismo
• Eliminación (1).
ADSORCIÓN
La absorción consiste en el medio por el cual el tóxico atraviesa membranas y capas de
células hasta llegar al torrente sanguíneo. Vías de entrada de xenobióticos ordenados según
la velocidad de absorción y distribución:
• Intravascular (intraarterial e intravenosa)
• Inhalatoria (alveolos, tracto superior)
• Mucosa (sublingual, vaginal, nasal, ocular)
• Rectal (inferior y superior)
• Intraperitoneal (sustancias hidrosolubles)
• Intramuscular
• Subcutánea y Percutánea
• Oral (2).

Las sustancias atraviesan membranas biológicas por filtración, difusión, transporte y
endocitosis.
1. Filtración: paso por los poros o membranas dependiendo de la presión y del gradiente
de concentración (pasando la sustancia de donde está más concentrada a donde está
más diluida). Existen una serie de condiciones para la filtración como la liposubilidad,
los tejidos biológicos presentan poros de distinto tamaño y que el tamaño de la
partícula ha de ser menor a la del poro.
2. Difusión: disolución de los constituyentes grasos de la membrana, en esta también
depende del gradiente de concentraciones. Tanto este mecanismo como el de
filtración son mecanismos pasivos (no consumen energía).
3. Transporte: puede ser por difusión facilitada o transporte activo dependiendo de
cómo sea el paso a través de la membrana:
• Difusión facilitada es un mecanismo de transporte de sustancias, sin gasto de
energía (mecanismo pasivo) que utiliza como mediador una proteína
transportadora, que, de forma específica para cada sustrato, se unen a una
molécula de este y mediante un cambio de conformación molecular y
posterior liberación ayudan al sustrato a pasar de un lado a otro de la
membrana.
• Transporte activo mecanismo celular con consumo de energía por medio de
hidrólisis de ATP y en por medio del cual algunas moléculas tienen la
capacidad de atravesar la membrana celular en contra de un gradiente de
concentración, es decir, desde una zona de baja concentración a otra de alta
concentración, con el consecuente gasto de energía. Por ello a este sistema se
le denomina “Bombas”. Las más interesantes son las llamadas “bombas de
expulsión” las cuales, mediante moléculas transportadoras y consumo de
ATP, extraen sustancias de la célula al espacio extracelular. Ejemplos de tales
moléculas son el de la “bomba de expulsión de conjugados, la “bomba de
expulsión de fosfolípidos”, etc. Estas proteínas son abundantes en el hígado
(en la membrana canalicular del hepatocito), intestinos, riñón, pulmón,
placenta, etc. En los testículos, en las células de Sertoli y las de Leydig,

realizan una importante función protectora al evacuar tóxicos, como
plaguicidas orgánicos halogenados.
4. Endocitosis: mediante invaginación de la membrana plasmática engloba moléculas
y partículas en un proceso dependiente de ATP y de iones de calcio (3).
Vías de absorción
• Piel y mucosas (Dérmica)
• Gastro intestinal (Oral)
• Inhalatoria (Respiratoria)
DISTRIBUCIÓN
Una vez entre el tóxico en la sangre, esta lo distribuye por todo el cuerpo. Algunos
xenobióticos son transportados disueltos en agua plasmática que se unen a iones o moléculas
pequeñas. Las moléculas apolares o liposolubles se unen a las lipoproteínas α y β por
disolución en el componente lipídico. Otras sustancias y elementos, como el plomo, se
transportan fijados al estroma de los hematíes (4).
Las proteínas plasmáticas (circulantes) y las tisulares (tanto en la superficie como
intracelulares) fijan la mayoría de los xenobióticos por absorción, mediante enlaces estables
pero reversibles, de carácter iónico, enlaces de hidrógeno, ion/dipolo, Waals. En toxicología
tienen especial interés las proteínas ceruloplasmina (Cu), transferrina (Fe) y metalotioneína
(Cd, Zn, Pt,…).
Concretando sobre la ceruloplasmina, según Mercer, el cobre de la dieta atraviesa la
membrana plasmática gracias a la intervención de una enzima ATPasa tipo P (ATP7A) y
penetra en la vena porta que lo lleva al hígado. El déficit de ATP7A, provoca la pérdida de
cobre con las heces o su acumulación en el intestino y deficiencia en el feto, para cuya
penetración se necesita de dicha enzima y, consecuentemente, retraso mental y
anormalidades en tejido conjuntivo originándose lo que se conoce como enfermedad de
Menkes. En el hígado hay una ATP7B que participa en la salida del ion hacia la bilis y la
sangre. En esta el cobre es transportado por la ceruloplasmina y circula en el cerebro gracias
a la ATP7A y en la glándula mamaria por la ATP7B. La deficiencia de esta última da lugar

a acumulación, por retención, en hígado y, degeneración hepática y neuronal, en lo que se
conoce como enfermedad de Wilson o degeneración hepatolenticular. Por tanto, cuando por
causas genéticas, hereditarias, un individuo posee insuficiente dotación de estas proteínas, el
cobre absorbido normalmente con los alimentos no se transporta apropiadamente y se
deposita en distintos órganos, ocasionando las enfermedades citadas (5).
La fijación de los xenobióticos a las proteínas plasmáticas normalmente es reversible porque
son uniones débiles energéticamente y raramente covalentes.
El principal factor para la distribución del tóxico es la irrigación sanguínea de los distintos
órganos. Así, el cerebro, que constituye solo el 2% del peso corporal, recibe el 16% del envío
cardíaco.
La velocidad de entrada de un xenobiótico en los diferentes tejidos depende de la velocidad
relativa de la sangre. El paso del xenobiótico desde la sangre a los tejidos se rige por los
mismos mecanismos que la absorción. La difusión a través de la membrana capilar obedece
al gradiente de concentración del xenobiótico libre y a la pequeñez de la molécula, siendo así
que las moléculas liposolubles penetran rápidamente en los tejidos debido al coeficiente de
partición lípido/agua (6).
METABOLISMO
Consiste en el conjunto de transformaciones que sufre un tóxico en el organismo, siendo su
objetivo final el formar un compuesto hidrosoluble, poco tóxico y fácilmente eliminable. Por
tanto, la biotransformación es un proceso que conlleva dos implicaciones necesarias:
a) Disminuye la toxicidad de la sustancia.
b) Elimina la sustancia del organismo (7).
Una sustancia muy liposoluble (por ejemplo, los insecticidas organoclorados) jamás podría
abandonar el organismo humano ya que siempre encontraría una membrana lipoide en la que
disolverse. Por ello es necesario realizar una transformación química en la molécula del
tóxico en la que se introducen grupos polares, haciéndolo menos liposoluble y más
hidrosoluble, de manera que se facilita su eliminación urinaria.

El conjunto de reacciones metabólicas se lleva a cabo fundamentalmente en la fracción
microsomal hepática (retículo endoplásmico liso de los hepatocitos). No obstante, existen
otros sistemas enzimáticos, que se encuentran en el SNC, riñón, pulmón, intestino, aunque
en menor proporción que en el hígado (8).
ELIMINACIÓN
Mientras están retenidos en las células de diversos tejidos y órganos, los tóxicos están
expuestos a enzimas que pueden biotransformarlos (metabolizarlos), produciendo
metabolitos. Hay muchas vías para la eliminación de los tóxicos y/o metabolitos: en el aire
espirado por el pulmón, en la orina a través del riñón, en la bilis a través del TGI, en el sudor
a través de la piel, en la saliva a través de la mucosa de la boca, en la leche a través de las
glándulas mamarias, y en el pelo y las uñas a través del crecimiento y recambio celulares
normales. La eliminación de un tóxico absorbido depende de la ruta de entrada. En el pulmón,
el proceso de absorción/desorción se inicia inmediatamente, y los tóxicos se eliminan
parcialmente con el aire espirado. La eliminación de tóxicos absorbidos por otras rutas es un
proceso prolongado y se inicia una vez que han sido transportados por la sangre, para acabar
completándose después de su distribución y biotransformación. Durante la absorción existe
un equilibrio entre las concentraciones de un tóxico en la sangre y en los tejidos y órganos.
La excreción reduce su concentración en la sangre y puede inducir su paso de los tejidos a la
sangre (9).
En la velocidad de eliminación de los tóxicos y de sus metabolitos influyen numerosos
factores:
• Las propiedades fisicoquímicas de los tóxicos, en especial el coeficiente de partición
de Nernst (P), la constante de disociación (pKa), la polaridad, la estructura molecular,
la forma y el peso.
• El nivel de exposición y el tiempo de eliminación desde la exposición.
• La ruta de entrada.

• Los compartimentos corporales en los que se hayan distribuido, pues tienen distintas
velocidades de intercambio con la sangre y distintos grados de perfusión sanguínea
• La velocidad de la biotransformación de tóxicos lipófilos a metabolitos más hidrófilos
• El estado de salud general del organismo y, en especial, de los órganos excretores
(pulmón, riñón, TGI, piel, etc.)
• La presencia de otros tóxicos que pueden interferir en la eliminación
Cabe distinguir a este respecto dos grupos de compartimentos:
1) El sistema de intercambio rápido, en estos compartimentos, la concentración de tóxico en
el tejido es similar a la de la sangre.
2) El sistema de intercambio lento, donde la concentración del tóxico en el tejido es más alta
que en la sangre debido a los fenómenos de unión y acumulación, el tejido adiposo, el
esqueleto y el riñón pueden retener temporalmente algunas sustancias, como por ejemplo el
arsénico y el zinc.
Un tóxico puede excretarse simultáneamente por dos o más vías excretoras, aunque lo normal
es que predomine una de ellas. Los científicos están elaborando modelos matemáticos para
describir la excreción de un tóxico determinado. Esos modelos se basan en el movimiento de
salida desde uno de los compartimentos o de los dos (sistema de intercambio), en la
biotransformación, etc.
Eliminación en el aire espirado por el pulmón
La eliminación por el pulmón (desorción) es típica de los tóxicos muy volátiles (como por
ejemplo los disolventes orgánicos). Los gases y vapores que son poco solubles en la sangre
se eliminan rápidamente por esta vía, mientras que los tóxicos que son muy solubles en la
sangre se eliminan por otras vías. Los disolventes orgánicos absorbidos por el TGI o por la
piel se excretan parcialmente en el aire espirado en cada paso de la sangre por el pulmón,
siempre que tengan una presión de vapor suficiente. Este es el fundamento de los
alcoholímetros que se utilizan para comprobar si un conductor está en estado de embriaguez.
La concentración de CO en el aire espirado está en equilibrio con el contenido de CO-Hb en
la sangre. El gas radiactivo radón aparece en el aire espirado debido a la desintegración del
radio acumulado en el esqueleto. La eliminación de un tóxico en el aire espirado en relación

con el tiempo transcurrido desde la exposición suele expresarse mediante una curva de tres
fases. La primera fase representa la eliminación de la sustancia desde la sangre, con una vida
media corta. La segunda fase, más lenta, representa la eliminación debida al intercambio
entre la sangre y los tejidos y órganos (sistema de intercambio rápido). La tercera fase,
sumamente lenta, indica el intercambio entre la sangre y el tejido graso y el esqueleto. Si un
tóxico no se ha acumulado en esos compartimentos, la curva será de dos fases. En algunos
casos es posible también una curva de cuatro fases. Una forma de evaluar las exposiciones
profesionales es determinar los gases y vapores presentes en el aire espirado en el tiempo
transcurrido desde la exposición (10).
Excreción renal
El riñón es un órgano especializado en la excreción de numerosos tóxicos y metabolitos
hidrosolubles, lo que contribuye a mantener la homeostasis del organismo. Cada riñón posee
alrededor de un millón de nefronas capaces de realizar la función excretora. La excreción
renal es un hecho sumamente complejo que comprende tres mecanismos distintos:
• La filtración glomerular por la cápsula de Bowman.
• El transporte activo en el túbulo proximal.
• El transporte pasivo en el túbulo distal.
La excreción renal de un tóxico por la orina depende del coeficiente de partición de Nernst,
la constante de disociación, el pH de la orina, el tamaño y forma de las moléculas, la
velocidad de la conversión metabólica en metabolitos más hidrófilos y el estado de salud del
riñón. La cinética de la excreción renal de un tóxico o de su metabolito puede expresarse en
una curva de dos, tres o cuatro fases, según cuál sea la distribución de la sustancia en los
diversos compartimentos corporales, que presentan distintas tasas de intercambio con la
sangre (11).
Saliva
Algunos fármacos e iones metálicos pueden excretarse en la saliva a través de la mucosa de
la boca, por ejemplo, el plomo, el mercurio, el arsénico y el cobre, así como bromuros,
yoduros, alcohol etílico, alcaloides, etc. Después los tóxicos se degluten y llegan al TGI,
donde pueden reabsorberse o eliminarse en las heces.

Sudor
Muchos no electrólitos pueden eliminarse parcialmente por la piel en el sudor: alcohol etílico,
acetona, fenoles, disulfuro de carbono e hidrocarburos clorados.
Leche
Muchos metales y disolventes orgánicos y algunos plaguicidas organoclorados (DDT) se
segregan a través de la glándula mamaria en la leche materna. Esta vía puede ser peligrosa
para los niños lactantes.
Pelo
Puede utilizarse el análisis del pelo como indicador de la homeostasis de algunas sustancias
fisiológicas. También puede evaluarse mediante este tipo de bioensayo la exposición a
algunos tóxicos, especialmente los metales pesados.
La eliminación de tóxicos del organismo puede incrementarse recurriendo a métodos como
los siguientes:
• translocación mecánica mediante lavado gástrico, transfusión de sangre o diálisis
• creación de condiciones fisiológicas que movilicen los tóxicos a través de la dieta,
modificando el equilibrio hormonal o mejorando la función renal mediante la
administración de diuréticos
• la administración de agentes que forman complejos (citratos, oxalatos, salicilatos,
fosfatos) o quelatos (Ca-EDTA, BAL, ATA, DMSA, penicilamina); este método está
indicado sólo en personas sometidas a estricto control médico. Suelen administrarse,
como medida terapéutica, agentes quelantes para eliminar metales pesados del
organismo de trabajadores expuestos. Este método se utiliza también para evaluar la
carga corporal total y el nivel de una exposición anterior (12).

DETERMINACIONES DE LA EXPOSICIÓN
La determinación de los tóxicos y los metabolitos presentes en la sangre, el aire respirado, la
orina, el sudor, las heces y el pelo es un método cada vez más empleado para evaluar la
exposición humana (ensayos de exposición) y/o el grado de intoxicación. Esa es la razón de
que se hayan establecido recientemente límites de exposición biológica (valores de
concentración máxima permisible (MAC), índices de exposición biológica (BEI). Mediante
esos bioensayos se halla la “exposición interna” del organismo, es decir, su exposición total
tanto en el medio ambiente profesional como en el general, y debida a todas las rutas de
entrada. (1)
Efectos combinados debidos a la exposición múltiple
En el medio ambiente profesional y/o general, las personas suelen estar expuestas simultánea
o consecutivamente a diversos agentes físicos y químicos. Hay que tener en cuenta también
que algunas personas toman fármacos, fuman, consumen alcohol y alimentos que contienen
aditivos, etc. Esto significa que lo más frecuente es que se produzca una exposición múltiple.
Los agentes físicos y químicos pueden interactuar entre sí en cada fase de los procesos
toxicocinéticos y/o toxicodinámicos, con el resultado de tres posibles efectos:
1. Independiente. Cada agente produce un efecto distinto debido a que sus mecanismos
de acción son distintos.
2. Sinérgico. El efecto combinado es mayor que el de cada agente por separado. Aquí
se pueden distinguir dos tipos:
a) aditivo, cuando el efecto combinado es igual a la suma de los efectos producidos
por separado por cada agente.
b) potenciador, cuando el efecto combinado es mayor que la suma de los efectos
individuales.
3. Antagonista. El efecto combinado es menor que la suma de los efectos individuales.
No obstante, raras veces se estudian los efectos combinados. Se trata de estudios muy
complejos por la combinación de diversos factores y agentes. Cabe concluir que
cuando el organismo humano está expuesto de manera simultánea o consecutiva a
dos o más tóxicos es necesario considerar la posibilidad de que existan algunos

efectos combinados, que pueden acelerar o desacelerar los procesos toxicocinéticos.
(2)
Efectos de la exposición.
Los efectos de la exposición crónica superan en magnitud a los efectos agudos debidos a
exposiciones en el corto plazo. En los últimos años ha habido un importante avance en el
conocimiento y comprensión de los efectos de la contaminación atmosférica sobre la salud
proporcionado por un gran número de trabajos científicos en todo el mundo. Estos estudios
han puesto de manifiesto la importancia de la calidad del aire en la salud de la población y
han permitido identificar los principales mecanismos de acción por los cuales la exposición
a contaminación atmosférica causa daños en la salud. A finales de los años 70 y durante la
década siguiente, la mayoría de expertos pensaban que, con los niveles que se registraban en
la mayoría de ciudades de los países más desarrollados, la contaminación atmosférica no
representaba un peligro importante para la salud. Hoy en día, unos 30 años después, las
principales agencias encargadas de la protección de la salud y del medio ambiente -como la
OMS, la Agencia Europea de Medio Ambiente o la Agencia de Protección Ambiental de los
EEUU (EPA)-, reconocen que la inhalación de contaminantes, especialmente de partículas
finas, representa un aumento de riesgo de defunción prematura. Este cambio tan importante,
comenzó con el análisis de los efectos agudos, o a corto plazo, de los incrementos de la
contaminación atmosférica. Con el tiempo, y los resultados de estudios posteriores, se sabe
que los efectos debidos a la exposición crónica (efectos a largo plazo), pueden ser
considerablemente más importantes en términos de reducción de la esperanza de vida y
morbilidad crónica. (1)
Las exposiciones químicas en el lugar de trabajo son un problema grave en los Estados
Unidos. Más de 13 millones de trabajadores en el país enfrentan una posible exposición a
sustancias químicas a través de la piel. Los trastornos de la piel figuran entre las afecciones
ocupacionales más frecuentemente reportadas, representando un costo anual de más de
$1.000 millones de dólares en los Estados Unidos. Mientras se observa una disminución en
las cifras de la mayoría de las enfermedades ocupacionales, los índices de afecciones de la
piel están aumentando.

Los esfuerzos para reducir o prevenir los problemas de la piel en muchos entornos laborales
parecen ser insuficiente, ya que es muy frecuente que trabajadores, empleadores e incluso
profesionales en salud ocupacional acepten estos problemas como parte del trabajo. Se debe
reducir la tolerancia a los problemas ocupacionales de la piel y mejorar los métodos para
evaluar y reducir las exposiciones a sustancias químicas. Como profesionales en salud
ocupacional o empleadores, es importante saber identificar y manejar los riesgos de
exposición a sustancias químicas en la piel y prevenir lesiones y afecciones asociadas estos
riesgos de exposición cutánea.
Este folleto ofrece a profesionales en salud ocupacional y empleadores:
• información sobre los efectos más adversos para la salud como consecuencia de la
exposición de la piel a sustancias químicas;
• información sobre cómo reconocer los peligros químicos;
• información sobre estrategias de intervención o prevención y
• fuentes de información relacionadas con los trastornos de la piel y su prevención.
Alcance de las exposiciones químicas.
Las exposiciones químicas son la causa principal de los trastornos de la piel relacionados con
el trabajo. Estas exposiciones son un hecho que ocurre a diario en muchos trabajadores de
una variedad de oficios, de los sectores de:
• Agricultura.
• Manufactura.
• Servicios.
• Transporte/servicios públicos.
• Construcción.
• Ventas. (2)
ORGANO DIANA
Los efectos de una sustancia química sobre un determinado sistema u órgano están
relacionados con la magnitud de la exposición y con el carácter agudo o crónico de ésta (3).

La característica de los tóxicos, se manifiestan una vez que estos alcanzan una determinada
concentración en el lugar donde producen los cambios funcionales; este órgano se llama
órgano diana, generalmente los órganos diana más frecuentes son: el sistema nervioso
central, sangre, hígado, riñón y pulmón (4).
ORGANO BLANCO Es el órgano donde el grado de toxicidad es mayor que en otros.
El órgano blanco de toxicidad más frecuentemente relacionado con toxicidad sistémica es el
sistema nervioso central y en segundo lugar el sistema circulatorio (5).
El pulmón como órgano diana
NEUMOTÓXICOS. Son sustancias químicas tóxicas que causan daño a los pulmones. Se
conoce el cloro, cloropicrina, fosgeno, etc. Su mecanismo de acción se basa en la acilación
de las proteínas de membrana que se encuentran en los bronquiolos, que altera la
permeabilidad de la membrana alveolar e impide el intercambio entre gases, desarrollándose
disnea (6).
Hay una serie de efectos en la salud que pueden ocurrir en los pulmones que van desde la
irritación hasta el cáncer.
Irritación – La irritación aguda del tracto respiratorio superior puede ser causada por gases
altamente solubles en agua, tales como amoníaco y cloruro de hidrógeno. Los síntomas
incluyen tos, irritación de las membranas mucosas, así como dolor en los ojos, la boca y la
garganta (7).
Las nieblas o aerosoles irritantes tales como sales de cromo soluble (VI), así como muchos
vapores de óxido de metal también pueden causar irritación del tracto respiratorio superior.
Además, polvos como los de fibra mineral puede causar irritación y tos.
Causas
Enfisema - En el enfisema, los alvéolos se agrandan y las paredes de los alvéolos
individuales se rompen y se fusionan. Los síntomas incluyen dificultad para respirar y tos.
Es una enfermedad crónica y puede ser causada por el tabaquismo y otros contaminantes
tales como el óxido de cadmio.
Cáncer de pulmón - Este es un crecimiento de células anormales en los pulmones. Puede
ser desencadenada por una serie de sustancias, incluyendo el humo de caucho, arsénico,
cromo hexavalente, el asbesto, así como por el tabaquismo. En la mayoría de los casos de
cáncer de pulmón, él se desarrolla en los bronquios. Los síntomas incluyen tos, dolor y
obstrucción respiratoria.
La piel como órgano diana
Hay una serie de condiciones que pueden ser causados por la exposición a una gama de
diferentes sustancias. Estos incluyen la dermatitis de contacto irritante, dermatitis de contacto
alérgica, foliculitis, alteraciones pigmentarias, ulceración y el cáncer.

Dermatitis – Puede ser definida como cualquier enfermedad inflamatoria de la piel. Se
manifiesta como enrojecimiento de la piel (eritema), junto con agrietamiento. Las partes
afectadas también pueden hincharse y con comezón y algunas veces con ampollas.
Irritantes de la piel típicos incluyen detergentes, disolventes orgánicos, ácidos, álcalis
(incluyendo el cemento), agentes oxidantes y algunas plantas.
La dermatitis de contacto alérgica afecta a aquellos trabajadores que están sensibilizados a
dicha sustancia en particular. Una vez sensibilizado, los síntomas se producen incluso en
exposición a niveles extremadamente bajos de la sustancia. Los ejemplos de sustancias que
pueden causar dermatitis de contacto alérgica incluyen níquel, adhesivos de resinas epoxi y
látex (a menudo guantes). El agente causal puede conocerse mediante la prueba del parche
para confirmar una respuesta alérgica positiva (7).
Los alquitranes y algunos insecticidas pueden causar enrojecimiento y oscurecimiento de la
piel, mientras que las sales de plata pueden causar una decoloración azul-gris.
La ulceración de la piel es un efecto bien documentado de la exposición al ácido crómico
(cromo hexavalente) en la industria de recubrimiento de cromo.
La exposición al cemento que contiene cromo hexavalente en los cementos también puede
causar ulceración. Otros ejemplos incluyen antimonio y el fulminato de mercurio.
Sistema nervioso como un órgano diana
Hay ciertas maneras en que el correcto funcionamiento del sistema nervioso puede verse
afectado. Esto incluye daño estructural a la neurona o la vaina de mielina, o daño funcional,
incluyendo la despolarización del axón o la interferencia con la transmisión normal de señales
a través de la sinapsis.
Los daños estructurales de la neurona - El plomo puede dañar la capa de mielina y la
desaceleración de impulsos nerviosos. Los síntomas leves incluyen cansancio y laxitud. En
casos graves, el sistema nervioso periférico puede no ser capaz de controlar los músculos de
las extremidades que producen debilidad muscular, a menudo mostrando la caída del pie y la
muñeca.
El N-hexano puede causar hinchazón del axón y la degeneración de la vaina de mielina y del
axón. Al igual que con el plomo, este causa debilidad muscular y pérdida sensorial motora
particularmente a las manos y los pies. El manganeso es otro ejemplo de una sustancia que
daña el axón causando síntomas parecidos al Parkinson, tales como temblor y dificultad para
caminar y hablar (7).
El mercurio daña los nervios sensoriales, afectando la audición, el habla y problemas de
visión, así como pérdida general del motor sensorial, resultando en temblores o sacudidas.
Otro grupo de productos químicos, (órgano-metálicos) que incluye el tetraetilo de plomo y
el mercurio metílico, puede alcanzar fácilmente el cerebro. La exposición excesiva puede
llevar a efectos graves del sistema nervioso central que van desde irritabilidad a la pérdida
de memoria, convulsiones y trastornos psiquiátricos.

Daño funcional de los nervios - Muchos de los compuestos orgánicos volátiles (disolventes)
actúan como depresores del sistema nervioso central. Tienen una alta afinidad por tejidos
ricos en lípidos (tales como la vaina de mielina). Absorben en las membranas de las células,
haciendo que la membrana aumente en volumen y menoscabar la conducción del impulso
nervioso. Pueden causar efectos narcóticos y anestésicos tales como somnolencia, pérdida de
sensibilidad, pérdida del conocimiento y muerte.
Además la exposición crónica a algunos disolventes tales como tolueno y xileno está
vinculada a daño neurológico a largo plazo.
NEUROTÓXICOS. Son sustancias químicos tóxicos que causan daño al sistema nervioso
central. Provocan los conocidos efectos de miosis, rinorrea y sialorrea; también pueden llegar
a provocar fasciculaciones, convulsiones y depresión del centro respiratorio y circulatorio.
La sangre como un órgano diana
HEMATOTÓXICOS. Son compuestos químicos tóxicos que causan daño al torrente
sanguíneo ejemplo el monóxido de carbono
El correcto funcionamiento de la sangre puede ser afectada de diferentes maneras. Algunas
sustancias dañan las células rojas de la sangre, otros interfirieren con la absorción normal de
oxígeno mientras que otros afectan la producción de nuevas células sanguíneas.
Hemólisis - hemólisis (Ruptura de las células rojas de la sangre) se produce cuando la
membrana de glóbulos rojos está dañada y la célula es destruida.
Los productos de degradación de esta hemólisis alcanzan el riñón y pueden dañar o
sobrecargar la función renal. La hemólisis se caracteriza por la aparición de productos de
degradación en la sangre; la orina se torna roja.
Algunas sustancias que pueden causar hemólisis incluyen la arsina (trihidruro arsénico) y
estibina (trihidruro de antimonio) (7).
El monóxido de carbono es el ejemplo más común de este tipo de sustancias. Se une muy
fuertemente a la hemoglobina, reemplazando el oxígeno para formar carboxihemoglobina.
Como la cantidad de carboxihemoglobina en la sangre aumenta, entonces se disminuye la
capacidad de la sangre para transportar el suministro normal de oxígeno a las células.
Los síntomas de la intoxicación por monóxido de carbono incluyen dolor de cabeza, letargo,
mareos, pérdida del conocimiento y muerte. A menudo, la exposición a monóxido de carbono
se produce directamente a partir de la inhalación de productos de combustión incompleta.
Las fuentes típicas incluyen motor de combustión y los tubos de escape de la caldera, así
como la fundición y el procesamiento de metales
Anemia - Este es un trastorno que se presenta cuando se reduce la cantidad de hemoglobina
en la sangre. Puede ser causada por las sustancias que afectan la producción normal o síntesis
de la hemoglobina en la médula ósea.

Un ejemplo común de una sustancia que puede causar anemia es el plomo inorgánico que se
acumula en los huesos. El benceno también interfiere con la producción de glóbulos rojos
causando anemia.
Leucemia - Este es el nombre dado a un grupo de enfermedades de la sangre en el que se
producen los glóbulos blancos anormales en grandes cantidades en la médula ósea. Estos
sustituyen o desplazan a las células blancas de la sangre normales. El benceno es un ejemplo
bien documentado de una sustancia que puede causar leucemia.
El hígado como órgano diana
HEPATOTOXICOS. Son sustancias químicas que causan daño al hígado (8)
El daño al hígado puede tomar varias formas. Algunas sustancias pueden causar una
acumulación de material graso como un producto de biotransformación. Otro efecto agudo
es la necrosis (o muerte) de las células del lóbulo hepático. Efectos crónicos sobre la salud
incluyen la cirrosis - una acumulación de tejido fibroso en el hígado y el cáncer.
La acumulación de grasa en el hígado puede ocurrir con la exposición excesiva al alcohol y
muchos disolventes orgánicos clorados. La cirrosis puede derivarse de la exposición crónica
a muchos disolventes orgánicos y se asocia más comúnmente con el consumo excesivo de
alcohol. La cirrosis es a menudo un pre-cursor al desarrollo de cáncer de hígado. Algunos
compuestos de metal, por ejemplo, compuestos de arsénico también están relacionados con
el desarrollo de cáncer de hígado.
Cabe señalar que a veces hay efectos sinérgicos de la exposición a alcohol y disolventes
orgánicos tales como tetracloruro de carbono.
Además de los cánceres de hígado vinculados a los cambios fibróticos tales como la cirrosis
del hígado, hay algunos cánceres de hígado específicos. Uno de esos tipos de cáncer es el
angiosarcoma del hígado y está asociado con la exposición al cloruro de vinilo monómero
(7).
Riñón como órgano diana
NEFROTÓXICOS. Sustancias toxicas que provocan daño al riñón
Los riñones son vulnerables a los daños por una serie de razones. Ellos reciben un alto flujo
de sangre, por lo que pueden ser expuestos de manera significativa a las toxinas dentro de la
corriente de la sangre. Parte de su función reguladora y excretora de toxinas y metabolitos
solubles en agua, consiste en que vuelven a absorber el agua de los túbulos. Esta reabsorción
concentra toxinas en los túbulos.
La insuficiencia renal aguda se puede producir cuando se reduce la producción de orina,
permitiendo que la orina y otros productos de desecho se acumulen en la sangre. Un ejemplo
de esto es cuando los glóbulos rojos están dañados liberando hemoglobina en plasma. Esto
puede bloquear los túbulos causando insuficiencia renal; la aparición de la hemoglobina en

la orina hace que la orina se vuelva roja. La arsina (trihidruro arsénico) y la estibina
(trihidruro antimonio) pueden causar este efecto.
Puede ocurrir daño renal crónico o insuficiencia renal cuando un número significativo de las
nefronas están dañadas o mueren. Las nefronas restantes son luego sobrecargadas resultando
en reducción de la eficiencia de filtración. La presencia de proteínas y glucosa en la orina es
indicativo de insuficiencia crónica.
Muchos metales pesados como el cadmio, el mercurio y el plomo pueden acumularse en los
riñones y causar insuficiencia renal crónica. Estos metales pueden permanecer durante
muchos años en el riñón por ejemplo, cadmio tiene una vida media biológica de más de 10
años. Una proteína de bajo peso molecular característica se encuentra como resultado de daño
renal por el cadmio.
El mercurio es una causa bien documentada de insuficiencia renal; de nuevo el sitio del daño
es el túbulo, lo que lleva a la aparición de proteínas en la orina. El plomo reduce la capacidad
de los túbulos para volver a absorber fosfato de la glucosa y los aminoácidos que conducen
a su aparición en la orina. El daño puede ser reversible en el corto plazo, pero puede llegar a
ser irreversible si la exposición es prolongada, lo que lleva a una insuficiencia renal.
SISTEMA REPRODUCTIVO
El papel de los sistemas reproductivos masculinos y femeninos es producir descendencia. La
exposición a algunas sustancias peligrosas puede afectar la capacidad de producir
descendencia o pudieran afectar el desarrollo del feto.
En los varones los efectos incluyen la reducción de los recuentos de espermatozoides o
reducción de su motilidad. Sustancias que pueden causar estos efectos incluyen algunos
pesticidas, estrógeno (fabricación de productos farmacéuticos), algunos éteres de glicol y
plomo. En las hembras los efectos incluyen trastornos menstruales causados por el sulfuro
de carbono o el mercurio inorgánico. Además, algunas sustancias pueden conducir a un
mayor riesgo de aborto involuntario tales como algunos éteres de glicol, plomo y algunos
gases anestésicos.
Tóxicos del desarrollo (teratógenos) son sustancias que pueden afectar el embrión o el feto.
A menudo son relativamente no tóxicos para la madre. El desarrollo del niño es afectado
puede conducir a defectos o anomalías funcionales (7).
Efectos críticos
El efecto crítico es un punto definido en la relación entre la dosis y el efecto en el individuo,
a saber, el punto en el que se produce un efecto adverso en la función celular del órgano
crítico. A un nivel de exposición inferior al que provoca una concentración crítica del metal
en el órgano crítico, pueden producirse algunos efectos que no deterioran la función celular
en sí, aunque son detectables por medio de pruebas bioquímicas y de otro tipo. Esos efectos

se denominan efectos subcríticos. En ocasiones no está claro el significado biológico de la
expresión “efecto subcrítico”; puede equivaler a un biomarcador de exposición, a un índice
de adaptación o aun precursor del efecto crítico. Los efectos críticos pueden ser de dos tipos:
los que se estima que tienen un umbral y aquellos otros en los que puede haber cierto riesgo
a cualquier nivel de exposición (carcinógenos genotóxicos y mutágenos de células
germinales: sin umbral). Siempre que sea posible, la evaluación del riesgo se ha de basar en
datos humanos adecuados. Para determinar los efectos con umbral en la población general se
han de elaborar hipótesis sobre el nivel de exposición (cantidad tolerable que puede entrar en
el cuerpo, biomarcadores de la exposición) como es que la frecuencia del efecto crítico en la
población expuesta a un agente peligroso dado se corresponda con la frecuencia de ese efecto
en la población general. En la exposición al plomo, la concentración máxima de plomo en
sangre recomendada para la población general (200μg/l, mediana inferior a 100μg/l) (OMS
1987) está prácticamente por debajo del valor de umbral del efecto crítico supuesto (alto nivel
de protoporfirina eritrocitaria libre), aunque no por debajo del nivel asociado a los efectos
sobre el SNC en los niños o sobre la tensión arterial en los adultos. En general, cuándo la
evaluación de la seguridad se basa en los datos obtenidos en estudios bien hechos sobre
poblaciones humanas que definen un nivel sin efecto adverso observable, se considera
adecuado aplicar un factor de incertidumbre de 10. En el caso de la exposición profesional,
los efectos críticos pueden referirse a una determinada parte de la población (por ejemplo, el
10 %). En consecuencia, en la exposición profesional al plomo la concentración de plomo en
sangre recomendada basada en criterios de salud se ha establecido en 400 mg/l en los
hombres donde un 10 % de la población presente un nivel de ALA-U de5 mg/l como
respuesta a unas concentraciones de PbB de 300 a400 mg/l. En el caso de la exposición
laboral al cadmio (partiendo de que el efecto crítico es el aumento de la excreción urinaria
de proteínas de bajo peso molecular), se ha estimado como valor admisible un nivel de 200
ppm de cadmio en la zona cortical del riñón, pues ese efecto se ha observado en el 10 % de
la población expuesta.

Determinar el efecto crítico desde el intervalo de efectos subcríticos puede llevar a una
situación en la que los límites recomendados sobre concentraciones de sustancias tóxicas en
el medio ambiente general o profesional quizás sean en la práctica imposibles de mantener.
Es posible que considerar como crítico un efecto que puede superponerse a los efectos
clínicos tempranos lleve a adoptar valores con los que pueden desarrollarse efectos adversos
en una parte de la población. La decisión de considerar crítico o no un determinado efecto
sigue siendo responsabilidad de los grupos de expertos especializados en toxicidad y
evaluación del riesgo.
CONCENTRACION CELULAR CRÍTICO
La determinación de los efectos críticos y de la relación dosis-respuesta correspondiente a
esos efectos en los seres humanos permite predecir la frecuencia de un efecto dado a una
determinada dosis o su contrapartida (concentración en el material biológico) en una
población.

Los efectos críticos pueden ser de dos tipos: los que se estima que tienen un umbral y
aquellos otros en los que puede haber cierto riesgo a cualquier nivel de exposición. Siempre
que sea posible, la evaluación del riesgo se ha de basar en datos humanos adecuados. Para
determinar los efectos con umbral en la población general se han de elaborar hipótesis sobre
el nivel de exposición (cantidad tolerable que puede entrar en el cuerpo, biomarcadores de la
exposición) como es que la frecuencia del efecto crítico en la población expuesta a un agente
peligroso dado se corresponda con la frecuencia de ese efecto en la población general
Concentración celular crítica
Proporción de una sustancia en un órgano o célula, a partir de la cual se originan efectos
tóxicos en éstos. En la que se producen en la célula cambios funcionales adversos, sean
reversibles o irreversibles.
Cuanto menor sea la cantidad, más tóxico es el material. También conocida como la
concentración letal media o concentración crítica de la población 50. También visto como
CL50. Para reporta un LC se señala el animal aplicado, la concentración y el tiempo.
ejemplo : LC50(rata)-1000ppm/ 4hr (9)
Concentración crítica para un órgano
Es la concentración media en el órgano a la que el tipo de células más sensibles del mismo
alcanza la concentración crítica. De este modo, se denomina órgano crítico al órgano
particular que es el primero en alcanzar la concentración crítica del tóxico, bajo unas
circunstancias específicas de exposición. En general suelen distinguirse varios tipos
principales de efectos tóxicos:
Corrosivo: Efecto de destrucción de los tejidos sobre los que actúa el tóxico.
Irritativo: Efecto de irritación de la piel o las mucosas en los puntos en los que se produce
el contacto con el tóxico.
Neumoconiótico: Efecto de fibrosis pulmonar producido por partículas sólidas de
determinadas substancias insolubles en los fluidos biológicos.
Asfixiante: Efecto de anoxia producido por desplazamiento del oxígeno del aire (asfixiantes
físicos) o por alteración de los mecanismos oxidativos biológicos (asfixiantes químicos).

Sensibilizante: Efecto debido a una reacción de tipo alérgico del organismo ante la presencia
del tóxico, que puede manifestarse de múltiples formas (asma, dermatitis).
Cancerígeno, mutágeno y teratógeno: Efecto de producción de cáncer, modificaciones
hereditarias y malformaciones en la descendencia, respectivamente, debidas básicamente a
la inducción de cambios en los cromosomas de las células.
Sistémico: Alteraciones en órganos y sistemas específicos debidas a la acción sobre los
mismos del tóxico, una vez absorbido y distribuído por el cuerpo; incluye, por tanto, los
efectos sobre el sistema nervioso, sistema hematopoyético, hígado, riñones, etc (10)
Concentración efectiva media (CE50).
Concentración, calculada estadísticamente, de una sustancia en el medio, que se espera que
produzca un determinado efecto en el 50% de los organismos de experimentación de una
población dada, bajo un conjunto de condiciones definidas.
Concentración estimada de exposición (CEE).
Proporción, medida o calculada, en relación a la unidad de masa del medio en que se
encuentra, de una sustancia a la que un organismo está expuesto, considerando todas las
fuentes y vías de exposición.
Concentración letal (CL).
Proporción de una sustancia tóxica en un medio, que causa la muerte después de un cierto
período de exposición.
Concentración letal absoluta (CL- 100).
Mínima concentración de una sustancia en el ambiente que mata a la totalidad (100%) de los
organismos de una especie ensayados bajo condiciones definidas.
En la actualidad, el componente básico de las actividades de evaluación del riesgo es la
determinación del órgano crítico y los efectos críticos. Las definiciones tanto de efecto crítico
como de efecto adverso reflejan la responsabilidad de decidir qué efectos de entre los que se
observan en un determinado órgano o sistema deben considerarse críticos, y ello está

directamente relacionado con la determinación ulterior de los valores recomendados respecto
de una determinada sustancia química en el medio ambiente general
Determinar el efecto crítico desde el intervalo de efectos subcríticos puede llevar a una
situación en la que los límites recomendados sobre concentraciones de sustancias tóxicas en
el medio ambiente general o profesional quizás sean en la práctica imposibles de mantener.
Es posible que considerar como crítico un efecto que puede superponerse a los efectos
clínicos tempranos lleve a adoptar valores con los que pueden desarrollarse efectos adversos
en una parte de la población. La decisión de considerar crítico o no un determinado efecto
sigue siendo responsabilidad de los grupos de expertos especializados en toxicidad y
evaluación del riesgo. (11)
EFECTOS DE LA EDAD, EL SEXO Y OTROS FACTORES
Suele haber entre los seres humanos amplias diferencias en la intensidad de la respuesta a las
sustancias químicas tóxicas, así como variaciones en la susceptibilidad de un individuo a lo
largo de su vida. Ello puede atribuirse a diversos factores que pueden afectar a la velocidad
de absorción, la distribución en el cuerpo y la velocidad de biotransformación y/o excreción
de una determinada sustancia. Aparte de los factores hereditarios conocidos, cuya relación
con el aumento de la susceptibilidad a la toxicidad química en los seres humanos está
claramente demostrada, intervienen factores como los siguientes:
o Las características constitucionales relacionadas con la edad y el sexo
o Los estados patológicos preexistentes o un deterioro de la función de un órgano (no
hereditario, es decir, adquirido)
o Los hábitos alimentarios, el hábito de fumar, el consumo de alcohol y el empleo de
fármacos
o La exposición concomitante a biotoxinas (diversos microorganismos) y a factores
físicos (radiación, humedad, temperaturas sumamente bajas o altas o presiones
barométricas especialmente idóneas para la presión parcial de un gas)
o Así como situaciones concomitantes de ejercicio físico o tensión psicológica, y las
exposiciones anteriores, profesionales y/o ambientales, a una determinada sustancia,
en particular la exposición concomitante a otras sustancias no necesariamente tóxicas
(por ejemplo, a metales esenciales).

Las posibles contribuciones de estos factores al aumento o la reducción de la susceptibilidad
a efectos adversos sobre la salud, así como sus mecanismos de acción, son específicos de
cada sustancia química (26).
Según la fase en la que actúan estos factores (absorción, distribución, biotransformación o
excreción de la sustancia), los mecanismos pueden clasificarse en general en dos categorías
basadas en las consecuencias básicas de la interacción:
1. Un cambio en la cantidad de sustancia presente en un órgano diana, es decir, en el
lugar o lugares del organismo en que produce su efecto (interacciones
toxicocinéticas).
2. Un cambio en la intensidad de una respuesta específica a la cantidad de sustancia
presente en un órgano diana (interacciones toxicodinámicas).
En ambos tipos de interacción, los mecanismos más frecuentes están relacionados con la
competencia con otra u otras sustancias por unirse a los mismos compuestos que intervienen
en su transporte por el organismo (por ejemplo, proteínas específicas del suero) y/o por
utilizar una misma vía de biotransformación (por ejemplo, unas enzimas determinadas), lo
que tiene como consecuencia un cambio en la velocidad o secuencia con que se pasa de la
reacción inicial al efecto adverso final sobre la salud. No obstante, tanto las interacciones
toxicocinéticas como las toxicodinámicas pueden influir en la susceptibilidad individual a
una determinada sustancia química. La influencia de varios factores concomitantes puede
producir tres tipos de efectos:
o Efectos aditivos: la intensidad del efecto combinado es igual a la suma de los efectos
de los diversos factores por separado.
o Efectos sinérgicos: la intensidad del efecto combinado es superior a la suma de los
efectos de los diversos factores por separado.
o Efectos antagónicos: la intensidad del efecto combinado es inferior a la suma de los
efectos de los diversos factores por separado.
La cantidad de una sustancia tóxica o de su metabolito característico en el lugar o lugares en
que producen su efecto en el cuerpo humano puede determinarse con más o menos exactitud
mediante control biológico, es decir, eligiendo el espécimen biológico correcto y el momento

óptimo para obtener la muestra, teniendo en cuenta las vidas medias biológicas de esa
sustancia tanto en el órgano crítico como en el compartimento biológico que se mide. No
obstante, en general falta información fiable sobre otros posibles factores que podrían influir
en la susceptibilidad individual entre los humanos, y en consecuencia los conocimientos que
tenemos sobre la influencia de diversos factores se basan en su mayoría en datos obtenidos
en animales de experimentación.
En algunos casos existen diferencias relativamente grandes entre los humanos y otros
mamíferos en cuanto a la intensidad de la respuesta a un nivel y/o duración equivalente de la
exposición a muchas sustancias tóxicas; por ejemplo, parece que los humanos son
considerablemente más sensibles que las ratas (animales que se emplean con frecuencia en
los estudios experimentales) a los efectos adversos que producen sobre la salud varios
metales tóxicos (26).
INFLUENCIA DE LA EDAD
En comparación con los adultos, los niños de corta edad suelen ser más susceptibles a la
toxicidad química porque sus volúmenes de inhalación y su velocidad de absorción
gastrointestinal son relativamente mayores debido a la mayor permeabilidad del epitelio
intestinal, y también porque sus sistemas enzimáticos detoxificantes están inmaduros y la
velocidad de excreción desustancias químicas tóxicas es relativamente menor (26).
Características de las edades que influyen en la toxicidad:
Niños
Absorción:
➢ Vaciamiento gástrico lento y aumento de la absorción intestinal por mayor
permeabilidad.
➢ La absorción dérmica está aumentada.
Distribución:
➢ El niño posee mayor proporción de agua y deficiente compartimentación vascular
(mayor permeabilidad).

➢ Hay hipoalbuminemia frecuente (déficit de proteínas plasmáticas transportadoras) y
por lo tanto la proporción de fracción libre de tóxicos circulantes es mayor.
Metabolismo:
➢ Los procesos metabólicos no están desarrollados.
➢ El sistema enzimático no está suficientemente estimulado para metabolizar
xenobióticos, por lo que la toxicidad es mayor.
La absorción de los tóxicos y su fijación en el SNC será mayor porque:
➢ Los tejidos y órganos están constituidos por mayor proporción de agua y lípidos
(menos cantidad de proteínas y hueso).
➢ El encéfalo es proporcionalmente mayor.
➢ La barrera hematoencefálica es más permeable que en el adulto.
Excreción:
➢ La filtración glomerular y la secreción tubular está disminuida por insuficiente
función renal. (2)
Parece que en las primeras fases de su desarrollo el sistema nervioso centrales especialmente
susceptible a la neurotoxicidad de diversas sustancias, como por ejemplo el plomo y el
metilmercurio. Por el contrario, las personas de edad avanzada pueden ser susceptibles
porque han pasado por exposiciones químicas anteriores y poseen unos mayores depósitos
corporales de algunos xenobióticos, o también por el deterioro preexistente de la función de
órganos diana y/o de las enzimas pertinentes, lo que hace que su velocidad de detoxificación
y excreción sea más baja.
Todos esos factores pueden contribuir a debilitar las defensas del organismo una menor
capacidad de reserva, lo que produce una mayor susceptibilidad a exposiciones ulteriores a
otros peligros. Por ejemplo, las enzimas citocromo P450 (que intervienen en las rutas de
biotransformación de casi todas las sustancias químicas tóxicas) pueden inducirse o ver
reducida su actividad debido a la influencia de diversos factores que están presentes a lo largo
de toda la vida (como hábitos alimentarios, hábito de fumar, alcohol, administración de
fármacos y exposición a xenobióticos ambientales) (26).

EDAD GERIÁTRICA
• Deterioro de la función hepática y renal.
• Incremento del pH del jugo gástrico.
• Disminución de la motilidad intestinal y atrofia de la mucosa.
• Menor proporción de albúmina plasmática y otras proteínas transportadoras.
• Aumento del tejido adiposo y disminución de la masa muscular y el agua total. (2)
INFLUENCIA DEL SEXO (MUJER/HOMBRE)
Se han descrito diferencias de susceptibilidad relacionadas con el género con respecto a
muchas sustancias tóxicas (aproximadamente 200), diferencias que se dan también en
muchas especies de mamíferos. Parece que en general los hombres son más susceptibles a
las toxinas renales, y las mujeres a las toxinas hepáticas. Las causas de estas diferencias de
respuesta entre hombres y mujeres se han relacionado con sus diferencias en una gran
variedad de procesos fisiológicos (por ejemplo, las mujeres pueden excretar una mayor
cantidad de algunas sustancias tóxicas en las hemorragias menstruales y en la leche
transfiriéndolas al feto, pero sin embargo experimentan una tensión adicional durante el
embarazo, el parto y la lactancia), actividades enzimáticas, mecanismos de reparación
genética y factores hormonales, así como con la presencia de depósitos de grasa
relativamente mayores en las mujeres, lo que produce una mayor acumulación de algunos
tóxicos lipófilos, como los disolventes orgánicos y algunos fármacos.
Cuando se trata de fármacos también hay diferencias de género
Los fármacos psicotrópicos afectan de distinta forma a uno y otro sexo.
Las diferentes respuestas a medicamentos, según el sexo del paciente, han sido obviadas
desde hace mucho. De hecho, la inclusión de mujeres en los ensayos clínicos estuvo
prohibida hasta hace unos veinte años. Sin embargo, en nuestros días, la frecuencia de la
prescripción de psicotrópicos es el doble en ellas que en ellos.
Un psicotrópico o sustancia psicotrópica es un agente químico que actúa sobre el sistema
nervioso central, lo cual trae como consecuencia cambios temporales en la percepción,
ánimo, estado de conciencia y comportamiento.

Además, según ciertas investigaciones, las peculiaridades hormonales, anatómicas y
metabólicas pudieran hacer a las mujeres más sensibles a ciertos fármacos. También la
probabilidad de acusar efectos secundarios es en ellas entre un 50 y 75 por ciento mayor.
Citamos aquí unos cuantos medicamentos de acción diferenciada.
• Analgésicos con receta médica
- Los analgésicos opiáceos son más eficaces en la mujer, tal vez debido a que el
estrógeno, que fluctúa a lo largo del período menstrual, ejerce de modulador de la
respuesta al dolor.
- Las sobredosis de analgésicos son más frecuentes en hombres, pero a las mujeres les
resulta más difícil abandonar su consumo. Llegadas a la adicción, es más probable
que recaigan, sobre todo a mediados del ciclo menstrual, cuando la concentración
cerebral de glucosa es menor. La glucosa es necesaria para el autocontrol.
• Antidepresivos
- Numerosos estudios señalan que las mujeres responden mejor que los hombres a los
antidepresivos ISRS (inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina), mientras
que los varones pueden tener mejor fortuna con los tricíclicos
- Ciertos antidepresivos son más potentes en las mujeres: su sangre tiene menor
capacidad de fijación, por lo que sus hemoproteínas adsorben menos sustancias
extrañas. Ciertos antidepresivos tricíclicos (como la amitriptilina), combinados con
otros fármacos, podrían desbordarse hacia el torrente sanguíneo y provocar efectos
secundarios más intensos. Además, el estómago femenino es menos ácido que el
masculino, por lo que los ISRS podrían ser absorbidos más rápidamente, lo que
acentuaría así su toxicidad. La grasa corporal de la mujer pudiera también retener los
antidepresivos más tiempo en su organismo.
• Hipnóticos
- La mayoría de los fármacos psicotrópicos se metabolizan en el hígado. El organismo
masculino descompone con mayor rapidez el Zolpidem y otros inductores del sueño,
mientras que la mujer retiene más dicho medicamento en el suyo, efecto que puede
dificultarle mantenerse alerta en el trabajo o en la conducción.

• Ansiolíticos
- La menor acidez del estómago femenino puede provocar que las mujeres acusen los
efectos de los ansiolíticos más rápida y vigorosamente, y que las dosis usuales
les resulten más tóxicas.
- El riñón masculino filtra los fármacos más rápidamente que el femenino; por ello, es
posible que las mujeres deban espaciar más las dosis, sobre todo en el caso de
benzodiazepinas.
- Las benzodiazepinas son liposolubles con el fin de que el torrente sanguíneo pueda
llevarlas hasta el cerebro. Como las mujeres poseen más grasa corporal, estos
fármacos pueden persistir más tiempo en su organismo, y provocar efectos
secundarios y toxicidad a menores dosis.
• Antipsicóticos
- Los de primera generación «típicos», como el haloperidol, parecen mostrar más
eficacia en la mujer que en el hombre para tratar alucinaciones y percepciones
ilusorias. El hombre requiere dosis mayores para aliviar sus síntomas.
• Anticonvulsivos y otros
- La enzima hepática CY P3A4, especialmente activa en las mujeres jóvenes, torna
menos eficaces ciertos fármacos, como los anticonvulsivos. Investigaciones
preliminares revelan que varias enzimas hepáticas operan a distinta velocidad en
ambos sexos, lo que podría afectar la respuesta del organismo de hombres y mujeres
a los antidepresivos, ansiolíticos, analgésicos y otros medicamentos (3)
Factores dependientes del individuo: El sexo
Las hormonas sexuales desempeñan un papel importante en el metabolismo de los tóxicos ya
que los estrógenos favorecen la síntesis de enzimas
➢ Si la enzima sintetizada participa en la ruta de eliminación del tóxico: ↓ riesgo
➢ Cuando la enzima estimulada participa en la producción de metabolitos más tóxicos:
↑ riesgo
Factores dependientes del individuo: especie

Problema para la determinación de dosis tóxicas para el hombre a partir de datos de
experimentación en animales
Los animales de experimentación más asimilables al hombre son el mono, la rata y el cerdo
Como ejemplo tenemos a los roedores (Rata)
Rata macho metabolizan más rápido que las ratas hembra
− Cloroformo: daña más el hígado de las ratas macho que el de las hembras debido a la
carga de testosterona de los machos
− Paratión y Warfarina son menos tóxicos para los machos
− Benceno: la mujer es más sensible
− Estricnina iv: toxicidad similar en ambos sexos
− Estricnina oral, cutánea, intraperitoneal: más tóxica en hembras
El sexo como covariable afectará la respuesta farmacocinética (procesos a los que un fármaco
es sometido a través de su paso por el organismo.) en una gran cantidad de fármacos. Sin
embargo, para muchos de ellos el resultado de distintos efectos puede compensarse haciendo
que no se observen diferencias o bien las mismas podrían no ser tan drásticas como para
provocar consecuencias farmacodinámicas (son efectos bioquímicos y fisiológicos de los
fármacos y de sus mecanismos de acción y la relación entre la concentración del fármaco y
el efecto de este sobre un organismo (4)
INFLUENCIA DE LOS HÁBITOS ALIMENTARIOS
Los hábitos alimentarios tienen una importante influencia en la susceptibilidad a la toxicidad
química, sobre todo porque una nutrición adecuada es esencial para que el sistema de defensa
química del cuerpo funcione correctamente y contribuya a mantener el buen estado de salud.
Ingerir una cantidad suficiente de metales esenciales (incluidos metaloides) (5) y proteínas,
especialmente de aminoácidos que contienen azufre, es necesario para biosintetizar diversas
enzimas detoxificantes y para aportar la glicina y el glutatión que precisan las reacciones de
conjugación con compuestos endógenos y exógenos. Los lípidos, especialmente los
fosfolípidos, y los elementos lipotrópicos (donantes de grupos metilo) (6)son necesarios para
la síntesis de las membranas biológicas. Los hidratos de carbono aportan la energía que se

precisa en varios procesos de detoxificación y también el ácido glucurónico necesario para
la conjugación de sustancias tóxicas y sus metabolitos. El selenio (metaloide esencial), el
glutatión y vitaminas como la C (hidrosoluble), la E y la A (liposolubles) desempeñan una
importante función antioxidante (por ejemplo, en el control de la peroxidación de los lípidos
y en el mantenimiento de la integridad de las membranas celulares), además de ofrecer
protección frente a las sustancias tóxicas retirando los radicales libres (7). A ello hay que
añadir que diversos componentes de la dieta (contenido de proteínas y fibra, minerales,
fosfatos, ácido cítrico, etc.), así como la cantidad de alimentos ingerida, pueden influir
considerablemente en la tasa de absorción gastrointestinal de muchas sustancias tóxicas (por
ejemplo, la tasa media de absorción de las sales de plomo solubles tomadas con las comidas
es de aproximadamente el 8 %, frente a alrededor del 60 % cuando se ingieren en ayunas).
No obstante (26), la dieta misma puede ser también una fuente de exposición individual a
diversas sustancias tóxicas (por ejemplo, niveles considerablemente incrementados de
ingesta diaria y acumulación de arsénico, mercurio, cadmio y/o plomo en las personas que
consumen pescado contaminado).
INFLUENCIA DEL HABITO DE FUMAR
El hábito de fumar puede influir en la susceptibilidad individual a muchas sustancias
químicas tóxicas debido a las diversas posibilidades de interacción con el gran número de
compuestos que están presentes en el humo de los cigarrillos (sobre todo hidrocarburos
aromáticos policíclicos, monóxido de carbono, benceno, nicotina, acroleína, algunos
plaguicidas, cadmio y, en menor medida, plomo y otros metales tóxicos, etc.), algunos de los
cuales pueden acumularse en el cuerpo humano a lo largo de toda la vida, incluida la fase
prenatal (por ejemplo el plomo y el cadmio). Las interacciones se producen principalmente
porque diversas sustancias compiten por el mismo o los mismos lugares de unión para su

transporte y distribución por el organismo y/o por la misma ruta de biotransformación en la
que intervienen determinadas enzimas. Por ejemplo, algunos componentes del humo de los
cigarrillos pueden inducir enzimas citocromo P450, mientras que otros pueden reducir su
actividad, con lo que se ven afectadas las rutas de biotransformación habituales de otros
muchos tóxicos, como los disolventes orgánicos y algunos fármacos. El consumo intenso de
cigarrillos a lo largo de un período prolongado puede reducir considerablemente los
mecanismos de defensa del organismo al disminuir la capacidad de reserva con la que éste
hace frente a la influencia adversa de otros factores del tipo de vida habitual. (8)
INFLUENCIA DEL ALCOHOL
El consumo de alcohol (etanol) puede influir de varias maneras en la susceptibilidad a
muchas sustancias tóxicas. Puede influir en la velocidad de absorción y en la distribución de
determinadas sustancias en el cuerpo —por ejemplo, incrementando la velocidad de
absorción gastrointestinal del plomo, o reduciendo la velocidad de absorción pulmonar del
vapor de mercurio al inhibir la oxidación que es necesaria para retener el vapor de mercurio
inhalado. El etanol puede influir también en la susceptibilidad a diversas sustancias
modificando temporalmente el pH tisular e incrementando el potencial redox derivado del
metabolismo del etanol, pues tanto la oxidación del etanol a acetaldehído como la oxidación
del acetaldehído a acetato producen un equivalente de nicotinamida-adenin dinucleótido
reducido (NADH) e hidrógeno (H+). Como la afinidad de los metales y metaloides tanto
esenciales como tóxicos por diversos compuestos y tejidos está influida por el pH y por los
cambios en el potencial redox, incluso una ingesta moderada de etanol puede producir una

serie de consecuencias como las siguientes: 1) redistribución del plomo acumulado durante
mucho tiempo en el organismo humano a favor de una fracción biológicamente activa, 2)
sustitución de zinc esencial por plomo en una o varias de las enzimas que contienen zinc, lo
que afecta a la actividad enzimática, o influencia del plomo movilizado sobre la distribución
en el organismo de otros metales y metaloides esenciales, como el cadmio, el hierro, el cobre
y el selenio, 3) incremento de la excreción urinaria del zinc, etc. Esos posibles efectos se ven
intensificados a veces por el hecho de que las bebidas alcohólicas pueden contener una
cantidad apreciable de plomo, procedente de los recipientes o del proceso de elaboración.
Otra razón habitual de los cambios de susceptibilidad relacionados con el etanol es que
muchas sustancias tóxicas, como por ejemplo diversos disolventes orgánicos, comparten la
misma ruta de biotransformación, la de las enzimas citocromo P450. En función de la
intensidad de la exposición a los disolventes orgánicos, así como de la cantidad y frecuencia
del etanol ingerido (es decir, consumo de alcohol agudo o crónico), el etanol puede reducir o
incrementar las velocidades de biotransformación de diversos disolventes orgánicos y de esa
forma influir en su toxicidad. (9)
INFLUENCIA DE LOS FÁRMACOS
El uso frecuente de diversos fármacos puede influir en la susceptibilidad a sustancias
químicas tóxicas sobre todo porque muchos fármacos se unen a proteínas séricas e influyen
de esa manera en el transporte, la distribución o la velocidad de excreción de diversas
sustancias, y también porque pueden inducir las enzimas detoxificantes pertinentes o
deprimir su actividad (por ejemplo, las citocromo P450), lo que afecta a la toxicidad de
sustancias que tienen la misma ruta de biotransformación.
Característico de ambos mecanismos es el aumento de la excreción urinaria de ácido
tricloroacético (metabolito de varios hidrocarburos clorados) cuando se toman salicilatos,
sulfonamidas o fenilbutazonas, así como el aumento de la hepato y nefrotoxicidad del
tetracloruro de carbono cuando se toma fenobarbital. Además, algunos fármacos contienen
una cantidad considerable de una sustancia química potencialmente tóxica, por ejemplo los
antiácidos, que contienen aluminio, o los preparados que se emplean en el tratamiento de la
hiperfosfatemia por insuficiencia renal crónica (26).

Sin duda, las intoxicaciones por fármacos son las más frecuentes en las intoxicaciones en
niños, independientemente de las regiones geográficas y las metodologías utilizadas para
recabar los datos. Corresponden a más de la mitad de los casos epidemiológicamente válidos.
Dentro de los fármacos, los más frecuentemente informados son los analgésicos/antitérmicos,
y entre ellos fundamentalmente el paracetamol (acetaminofeno), que alcanza a reportes por
encima del 80% de los casos. Generalmente estos casos están relacionados al acceso del
paciente a presentaciones líquidas en envases sin tapa de seguridad. A este fármaco, le siguen
las intoxicaciones pediátricas por ácido acetilsalicílico e ibuprofeno, también del grupo de
los analgésicos/antitérmicos. Se puede afirmar que la toxicología pediátrica de emergencia,
por su casuística, por las particularidades de los cuadros tóxicos y su progresión, y por las
alternativas de tratamiento, constituyen un campo de trabajo específico de la toxicología de
urgencia, en donde las intoxicaciones por fármacos juegan un papel muy relevante (10).
INFLUENCIA DE LA EXPOSICIÓN CONCOMITANTE A OTRAS SUSTANCIAS
QUÍMICAS
Los cambios de la susceptibilidad a efectos adversos sobre la salud debidos a la interacción
de diversas sustancias químicas (es decir, los posibles efectos aditivos, sinérgicos o
antagónicos) se han estudiado casi exclusivamente en animales de experimentación, sobre
todo en la rata. Carecemos de estudios epidemiológicos y clínicos a este respecto. Ello es
motivo de especial preocupación habida cuenta de que en los humanos la intensidad de
respuesta o la diversidad de efectos adversos de varias sustancias químicas son relativamente
mayores que en la rata y otros mamíferos. Aparte de los que se han publicado en el ámbito
de la farmacología, los datos que poseemos se refieren en su mayoría únicamente a
combinaciones de dos sustancias químicas distintas pero pertenecientes a un mismo grupo,
como diversos plaguicidas, disolventes orgánicos o metales y metaloides esenciales y/o
tóxicos.
La exposición combinada a varios disolventes orgánicos puede producir diversos efectos
aditivos, sinérgicos o antagónicos (dependiendo de cuál sea la combinación de disolventes,
de su intensidad y de la duración de la exposición), debido sobre todo a su capacidad de
influirse mutuamente en sus biotransformaciones respectivas.

Otro ejemplo característico son las interacciones de metales y metaloides esenciales y/o
tóxicos, pues intervienen en la posible influencia de la edad, el sexo, los hábitos alimentarios,
el hábito de fumar y el consumo de alcohol y el empleo de fármacos. La posibilidad de que
la exposición a varios metales y metaloides produzca en los humanos diversos efectos
aditivos, sinérgicos o antagonistas puede ilustrarse con ejemplos básicos relacionados con
los principales elementos tóxicos, pero aparte de eso pueden producirse otras interacciones
porque los elementos esenciales también pueden influirse entre sí. La causa principal de todas
estas interacciones es la competencia de los diversos metales y metaloides por un mismo
lugar de unión (especialmente el grupo sulfhidrilo, –SH) en diversas enzimas,
metaloproteínas (especialmente la metalotioneína) y tejidos (por ejemplo, las membranas
celulares y las barreras orgánicas). Esas interacciones pueden desempeñar un papel notable
en el desarrollo de varias enfermedades crónicas que están mediadas por la acción de
radicales libres y tensión oxidativa (1).
DETERMINANTES GENÉTICOS DE LA RESPUESTA TÓXICA
La reciente explosión de la biología molecular y de la genética ha permitido entender mejor
la base molecular de esa variabilidad. Entre los principales determinantes de la respuesta
individual a las sustancias químicas figuran importantes diferencias entre más de una docena
de superfamilias de enzimas, clasificadas colectivamente en enzimas metabolizantes de
xenobióticos (agentes extraños al organismo) y enzimas metabolizantes de fármacos. (1)
Aunque tradicionalmente se ha considerado que desempeñan una función de detoxificación,
estas enzimas también pueden convertir una serie de compuestos inertes en productos
intermedios muy tóxicos. Recientemente se han identificado numerosas diferencias, unas
sutiles y otras más obvias, en los genes que codifican esas enzimas, diferencias que se ha
demostrado que producen notables variaciones de la actividad enzimática. Hoy se sabe con
seguridad que cada individuo posee su propia dotación de enzimas metabolizantes de
xenobióticos, diversidad que podría entenderse como una especie de “huella dactilar
metabólica”. Es la compleja interacción de todas esas superfamilias de enzimas distintas lo
que en última instancia determina no sólo el destino y el potencial de toxicidad de una
sustancia química en un individuo dado, sino también la evaluación de la exposición.

Muchas sustancias son sumamente tóxicas, y proceden de una amplia variedad de fuentes
ambientales y alimentarias. La relación entre esas exposiciones y la salud humana ha sido y
sigue siendo una de las preocupaciones esenciales de la investigación biomédica en todo el
mundo. (2)
La exposición química puede afectar negativamente a muchos aspectos de la salud humana,
provocando enfermedades crónicas y el desarrollo de numerosos tipos de cáncer. En los
actuales intentos de predecir la respuesta humana a la exposición química se combinan dos
enfoques fundamentales
▪ La vigilancia del grado de exposición humana mediante marcadores biológicos
(biomarcadores)
▪ la predicción de la respuesta probable de un individuo a un nivel de exposición
determinado.
Este ámbito de investigación se suele denominar en términos generales ecogenética o
farmacogenética. (3)
VARIACIONES DE LA RESPUESTA TÓXICA EN LA POBLACIÓN HUMANA
Los toxicólogos y farmacólogos suelen hablar de dosis letal media para el 50 % de la
población (DL50), (concentración letal, 50%) a la cantidad de la dosis de una sustancia,
radiación o patógeno necesaria para matar a la mitad de un conjunto de animales de prueba
después de un tiempo determinado.1 Los valores de la DL50 son usados con frecuencia como
un indicador general de la toxicidad aguda de una sustancia. Una menor DL50 es indicativo
de mayor toxicidad. Dosis máxima tolerable media para el 50 % de la población (DMT50)
y de dosis efectiva media de un determinado fármaco para el 50 % de la población (DE50).
Un individuo muy sensible puede verse 500 veces más afectado o tener 500 veces más
probabilidades de verse afectado que el individuo más resistente de una población; para esas
personas no tendrían mucho sentido los valores de la DL50 (ni los de la DMT50 y la DE50).
Los valores de estas tres dosis sólo tienen sentido cuando se refieren a la población en su
conjunto. (4)
Se presenta una hipotética relación dosisrespuesta respecto de una respuesta tóxica en
individuos de una población determinada. Este diagrama genérico podría referirse a un

carcinoma broncogénico en respuesta al número de cigarrillos fumados, a un cloracne como
función de los niveles de dioxina en el lugar de trabajo, a un asma como función de las
concentraciones de ozono o aldehído en el aire, a unas quemaduras en la piel en respuesta a
la radiación ultravioleta, a un descenso del tiempo de coagulación por ingestión de aspirina
o a unos trastornos gastrointestinales en respuesta al número de chiles jalapeños ingeridos.
En todos esos casos, generalmente se observa que cuanto mayor es la exposición mayor es
también la respuesta tóxica. La mayor parte de la población presentará la media y desviación
típica de la respuesta tóxica como función de la dosis.
El “marginal resistente” es un individuo que responde menos a dosis o exposiciones altas. El
“marginal sensible” es un individuo que responde de una manera exagerada a una dosis o
exposición relativamente pequeña. Estos individuos “marginales”, con sus diferencias
extremas de respuesta en comparación con la mayoría de los individuos de la población,
presentan a veces importantes variantes genéticas que pueden ayudar a los científicos a
entender los mecanismos moleculares que subyacen a una respuesta tóxica. Utilizando a esos
individuos en estudios sobre familias, científicos de diversos laboratorios han empezado a
comprobar la importancia que tiene la herencia mendeliana en una respuesta tóxica
determinada. Después se puede recurrir a la biología molecular y a los estudios genéticos
para delimitar el mecanismo subyacente a nivel genético (genotipo). (5)
ENZIMAS METABOLIZANTES DE XENOBIÓTICOS O DE FÁRMACOS
Los xenobióticos se encuentran presentes en los alimentos, en el medioambiente, con lo que
inevitablemente entramos en contacto con ellos. Suelen ser de naturaleza lipofílica, por lo
que tienen una tendencia natural a acumularse en los entornos lipídicos del organismo. A
diferencia de los compuestos volátiles (cuya eliminación se facilita mediante intercambio
gaseoso en los pulmones) o los hidrosolubles (filtración renal), la eliminación de los
compuestos lipófilos es mucho más problemática, por lo que su acumulación en el organismo
puede llegar a desencadenar fenómenos de toxicidad.
El hígado contribuye de forma mayoritaria a la función de facilitar la eliminación de los
xenobióticos lipófilos, mediante un conjunto de reacciones, globalmente denominadas de
biotransformación, en las que se modifica de manera más o menos compleja la estructura
química de los xenobióticos para aumentar su hidrosolubilidad y así facilitar su eliminación.

Intestino, pulmones, piel y riñón siguen en importancia al hígado, en cuanto a su capacidad
para metabolizar xenobióticos. También contribuyen a estos procesos de biotransformación
los microorganismos saprofíticos que colonizan el tracto intestinal.
El resultado final de la biotransformación de un xenobiótico es la formación de metabolitos
que, por su menor lipofilicidad son más solubles en agua, más fácilmente eliminables por vía
renal o biliar y, por lo general, menos tóxicos. Es por ello por lo que a estas reacciones se les
denomina también reacciones de detoxificación.
Los fármacos son xenobióticos. En su tránsito a través del organismo, son absorbidos y
distribuidos a través de los fluidos corporales hasta alcanzar los tejidos y órganos diana, en
donde ejercen su acción farmacológica y farmacodinámica específica. Solo una pequeña
parte alcanza el tejido/receptor/enzima diana mientras que la mayor parte sufre
modificaciones (metabolizados) y finalmente son eliminados. Los fármacos pues, son
susceptibles de ser metabolizados mediante las reacciones de biotransformación lo que
facilita asimismo su eliminación del organismo. (6)
Etapas del metabolismo y enzimas implicadas
El proceso de biotransformación se subdivide en etapas o fases.
Bajo la denominación de Fase I se engloban procesos químicos de distinta naturaleza
(principalmente oxidación, oxigenación, reducción e hidrólisis, así como, de-aliquilaciones,
deshalogenaciones), cuyo resultado es la modificación química de las moléculas con la
aparición de nuevos grupos funcionales. El metabolito resultante es más polar, más reactivo,
y sensiblemente menos lipófilo. Estos procesos son mayoritariamente catalizados por
enzimas presentes en la fracción microsomal del homogenado celular. Su mayor
concentración y diversidad se encuentra en los hepatocitos.
Con frecuencia, los metabolitos generados en la Fase I se unen covalentemente a moléculas
endógenas de la célula tales como ácido glucorónico, glutation, sulfato y aminoácidos
generando conjugados (Reacciones de Fase II). Este proceso conlleva un considerable
aumento de la hidrosolubilidad y, por lo general, también una disminución de su actividad
farmacológica y/o toxicológica. Estas reacciones están catalizadas por enzimas presentes en
la fracción citosólica celular. Ambos procesos facilitan la eliminación renal o biliar de los

metabolitos (Fase III), pero no todos los xenobióticos necesariamente sufren un proceso de
fase I seguido de otro de fase II.
Las reacciones de fase I son catalizadas por un grupo de enzimas que se encuentran tanto en
el citosol como en el retículo endoplásmico de las células. En la fracción microsomal destaca
sobre todo la presencia de una actividad monooxigenasa singular. En la fracción citosólica
celular se encuentran otras actividades enzimáticas, no oxidativas, incluidas también en las
reacciones de fase I tales como las esterasas, reductasas, deshidrogenasas e hidrolasas, etc.
Las monooxigenasas son enzimas que hacen uso del oxígeno molecular, del que utilizan uno
de los átomos para oxigenar al xenobiótico (oxidación + incorporación de oxígeno a una
molécula orgánica), al tiempo que el otro átomo termina reducido a H2O. Existen dos grandes
familias de oxigenasas en el hígado: las dependientes de citocromo P450 (denominadas P450,
CYP) y las flavín monooxigenasas (denominadas FMO).
Las monooxigenasas dependientes del citocromo P450 (denominadas de manera abreviada
P450) es un conjunto de hemoproteínas de peso molecular alrededor de los 50 KDa. Los
genes que las codifican (denominados CYP, de manera abreviada) son posiblemente los más
estudiados y mejor conocidos, dentro de las enzimas de metabolización de fármacos.
Las reacciones de fase II facilitan la conjugación de los xenobióticos, o de los metabolitos
generados en las reacciones de fase I, con moléculas endógenas tales como el ácido
glucorónico, glutation, sulfato o aminoácidos.
La conjugación con glutation está catalizada por la glutation-transferasa (GST), enzima de la
que se conocen seis isoformas que difieren en cuanto a la especificidad por el substrato y su
distribución tisular. La enzima usa directamente GSH, formando tioéteres. Los conjugados
con glutation son eliminados directamente por la bilis, y en menor medida por la orina. (7)
ENZIMAS METABOLIZANTES DE XENOBIÓTICOS: ESPADAS DE DOBLE
FILO
La ruta por la cual el elemento tóxico irrumpe en contacto con el individuo es el factor que
más influye sobre los efectos tóxicos de una sustancia.

Los efectos sistémicos de los tóxicos requieren que éstos se absorban y distribuyan por el
organismo hasta los lugares donde ejercerán su acción para que ésta tenga lugar habrá de
pasar por varias fases, así, como cualquier otra sustancia química medicamentosa, deberá
absorberse, distribuirse, fijarse y eliminarse.
Los efectos locales se refieren a la acción que toma lugar en el punto o área de contacto. El
sitio puede ser la piel, membranas mucosas de los ojos, nariz, boca, o cualquier otra parte del
sistema respiratorio o gastrointestinal. Una particularidad al respecto puntualiza que la
absorción de la sustancia tóxica no necesariamente ocurre en el organismo.
▪ Por ingestión, a través del tracto gastrointestinal. En la mayoría de las intoxicaciones
agudas es la principal vía de absorción. las intoxicaciones accidentales y suicidas
suceden con mayor frecuencia por la vía oral.
▪ Por inhalación, a través de la vía respiratoria. Esta vía es la principal en las intoxicaciones
por gases.
▪ Por vía tópica, a través de la piel. Esta vía, junto con la inhalatoria, son las que con más
frecuencia se implican en intoxicaciones industriales
▪ Por vía ocular, no son frecuentes. Constituyen un porcentaje menor de intoxicaciones
que el resto de las vías de absorción.
▪ Por vía parenteral. Es la más peligrosa, dada su rapidez de acción.
▪ Vía rectal. Es muy infrecuente y generalmente se debe a errores de medicación, intra y
extra hospitalaria. En ocasiones, en el tráfico de drogas.
▪ Vía vaginal. Es más infrecuente aún que la rectal y también puede darse en el tráfico de
drogas.
En los casos de muertes por intoxicaciones, las vías de exposición predominantes son:
ingestión, inhalación y la vía cutánea. Y además para la salud ocupacional el trabajador
presenta mayor exposición en estas tres vías.
▪ Vía de absorción respiratoria o inhalatoria. Esta vía de exposición es la más trascendental
en el área laboral, sobre todo en las fábricas y actividades manufactureras, debido al uso
frecuente de sustancias inestables y/o corpusculadas. Las partículas muy finas, los gases
y los vapores se mezclan con el aire, penetran en el sistema respiratorio, siendo capaces
de llegar hasta los alvéolos pulmonares y de allí pasar a la sangre. Según su naturaleza

química provocarán efectos de mayor a menor gravedad atacando a los órganos (cerebro,
hígado, riñones, etc.). Y por eso es imprescindible protegerse. Las partículas de mayor
tamaño pueden ser filtradas por los pelos y el moco nasal, donde quedarán retenidas.
Algunos de los gases tóxicos que actúan por absorción inhalatoria:
 Monóxido de carbono.
 Ácido cianhídrico.
 Sulfuro de hidrógeno.
 Vapores de mercurio.
Otras intoxicaciones pueden ser producidas por absorción de vapores procedentes de
disolventes:
 Benceno.
 Metanol.
 Nitrobenceno.
▪ Vía de absorción cutánea. Cuando una sustancia entra en contacto con la epidermis
puede sobrevenir que la piel sea un parapeto eficiente, o bien que se genere prurito o
sensibilización en el área de contacto y posteriormente pase la sustancia a la corriente
sanguínea. El contacto prolongado de la piel con el tóxico, puede producir intoxicación
por absorción cutánea, ya que el tóxico puede atravesar la barrera defensiva y ser
distribuido por todo el organismo una vez ingresado al mismo. Son especialmente
peligrosos los tóxicos liposolubles como los insecticidas y otros pesticidas. Las
sustancias que mejor se absorben por esta vía son los compuestos liposolubles. La
penetración a través de la piel depende de:
 Tamaño de las partículas.
 Espesor de la piel.
 Arrugas. (7)

POLIMORFISMOS HUMANOS DE LAS ENZIMAS METABOLIZANTES DE LOS
XENOBIÓTICOS
Las enzimas citocromo P450 son las principales responsables del metabolismo de la mayoría
de los fármacos antineoplásicos. Estas enzimas catalizan reacciones de fase I de
biotransformación de xenobióticos, generalmente introduciendo o exponiendo un grupo
funcional hidrofílico en el fármaco. Las familias de enzimas P450 involucradas en el
metabolismo de los xenobióticos son primodialmente CYP1, CYP2, CYP3 y CYP4, siendo
la subfamilia CYP3A la más abundante.
Los productos de las reacciones catalizadas por estas enzimas (metabolitos), en el caso
específico de los fármacos antineoplásicos, pueden ser moléculas inactivas o tener
propiedades antitumorales. El resultado final depende principalmente de si el sustrato que
metabolizan es un fármaco antitumoral biológicamente activo per se o si es un profármaco
inactivo.
En el primer caso, la acción de las enzimas P450 ocasiona una desactivación del fármaco,
generando metabolitos que poseen una actividad antitumoral reducida o nula. En el segundo
caso el efecto, de la reacción catalizada por las enzimas P450, genera una activación del
profármaco, promoviendo su actividad antitumoral.
Se han observado diferencias en la expresión de algunas subfamilias de P450 entre individuos
sanos y en asociación con algunas patologías. Un ejemplo, en el caso que nos ocupa, las
enfermedades neoplásicas, es que ciertas enzimas P450 (ej: CYP1B1) se sobreexpresan en
diferentes tipos de células tumorales.
La variación interindividual de P450 causa diferencias en el metabolismo de los fármacos en
general. De esta manera, algunos individuos responden mejor al tratamiento antitumoral,
dependiendo de si se produce una mayor o menor cantidad de enzimas P450 específicas en
sus organismos y de si el sustrato que se metaboliza es activo por sí mismo o si, por el
contrario, se activa a través de la reacción catalizada por la enzima P450.
Según el consenso general, las dos principales causas que provocan la variación
interindividual del metabolismo de los fármacos son: los polimorfismos genéticos y la

inducción o inhibición enzimática debida al suministro concomitante de otros fármacos,
factores ambientales o al mismo sustrato. (7)
CITOCROMO P450
El Citocromo P450 (CYP-450) es una familia de homoproteínas presentes en una gran
variedad de especies, desde bacterias hasta mamíferos. Son las enzimas responsables del
metabolismo de una gran variedad de xenobióticos (fármacos, pesticidas, esteroides y
alcaloides) y de la degradación de sustancias producidas por el propio organismo (esteroides,
sales biliares, vitaminas liposolubles A y D, alcaloides endógenos, etc.) de las que se han
identificado más de 2,000 isoformas. Fueron descritas a finales de los años cincuenta del
siglo pasado durante el desarrollo de estudios de pigmentos que se encontraban en las células
hepáticas y a las que se les llamaron citocromos.
En 1964 Omura y Soto identificaron un pigmento que se encontraba presente en los
microsomas hepáticos de diferentes mamíferos, que al ser reducidos por nicotinamida
adenina dinucleótido fosfato (NADPH) eran capaces de unirse al CO, mostrando un pico de
absorbancia en el espectro de UV de 450 nm. Por eso se les llamó Citocromo P450 (P por
pigmento y 450 por la absorbancia en UV a 450 nm.
Se ha descrito que tienen una localización en las membranas del retículo endoplásmico liso
de las células del tejido hepático, pero también se han encontrado en testículos y glándulas
adrenales. Se ha definido que existen aproximadamente 7,700 isoformas de CYP-450
distribuidas en 866 familias, de las cuales 2,740 se encuentran en animales y 2,675 en plantas.
(8)
Clasificación
Los CYP-450 se pueden clasificar de acuerdo con la forma de captar los electrones del
NADPH en cuatro diferentes clases.
→ Clase 1. La encontramos en la membrana de las mitocondrias tanto de eucariontes como
de bacterias, las cuales captan los electrones de Ferredoxina. También catalizan
diferentes pasos en la biosíntesis de hormonas esteroideas y la vitamina D3 en
mamíferos.

→ Clase II. Son de las CYP más común en los eucariontes, se encuentran en la cara externa
del retículo endoplásmico. Recibe los electrones directamente del NADPH dependiente
de CYP-450 reductasa, que es una diflavoproteína.
→ Clase III. No requieren un donador de electrones, por lo cual son autosuficientes.
Catalizan las reacciones de deshidratación de alquil-hidroperóxidos y alquil-peróxidos
inicialmente generados por dioxigenasas.
→ Clase IV. Reciben los electrones directamente de NADPH. (9)
POLIMORFISMOS DE OTRAS ENZIMAS (NO P450)
Las variaciones en la secuencia nucleotídica del ADN, entre individuos de una misma
especie, se conoce como polimorfismo genético. Las variantes genéticas, reflejadas en el
polimorfismo de los genes, tienen implicaciones en el metabolismo de xenobióticos y además
determinan las respuestas aumentadas, normales o disminuidas durante la administración de
algunos. (10)
Existen también numerosos polimorfismos en otras superfamilias de enzimas metabolizantes
de xenobióticos (por ejemplo, glutatión transferasas, UDP-glucuroniltransferasas,
paraoxonasas, deshidrogenasas, N-acetiltransferasas y flavín-monooxigenasas). Es probable
que el equilibrio metabólico entre las reacciones de la Fase I y la Fase II sea un factor
importante en las enfermedades humanas inducidas por sustancias químicas y en los
determinantes genéticos de la respuesta tóxica.
Para la evaluación y control biológico de la exposición se precisa información sobre la
constitución genética de cada individuo. Dada una exposición idéntica a una sustancia
química peligrosa, el nivel de aductos de hemoglobina (o de otros biomarcadores) podría
variar en dos o tres órdenes de magnitud entre unas personas y otras en función de la “huella
dactilar metabólica” de cada una de ellas. (11)
Polimorfismo del gen GSTM1:
Un ejemplo muy estudiado de polimorfismo en una enzima de la Fase II es el que se refiere
a un miembro de la superfamilia de enzimas glutatión S-transferasas, designado como GST
mu o GSTM1. Esta enzima es de gran interés toxicológico porque al parecer interviene en la

detoxificación ulterior de los metabolitos tóxicos que produce la enzima CYP1A1 a partir de
sustancias químicas presentes en el humo de los cigarrillos. El polimorfismo identificado en
este gen de glutatión transferasa consiste en la ausencia total de enzima funcional en nada
menos que la mitad del total de caucásicos estudiados. (12)
ENZIMAS METABOLIZANTES DE FÁRMACOS Y FUNCIÓN CELULAR
La metabolización de fármacos como los antihipertensivos se produce principalmente en el
hígado a través de dos tipos de reacciones: las de fase I y las de fase II. Para que los sistemas
enzimáticos de metabolización del hígado puedan actuar sobre fármacos lipófilos es
necesario aumentar su polaridad a través de las reacciones de fase I. Estas reacciones suelen
ser oxidaciones, reducciones o hidrólisis que introducen en la estructura un grupo reactivo
que lo convierte en químicamente más polar. Las reacciones de fase II suelen actuar sobre el
grupo reactivo introducido en la fase I mediante la conjugación de este con moléculas tales
como el ácido glucurónico, el glutatión o aminoácidos.
Las isoenzimas del citocromo P450 están agrupadas en distintas familias y tienen como
función la de catalizar, en las microsomas hepáticas, reacciones de fase I de un número
importante de fármacos con estructuras químicas muy diferentes.
La farmacogenética trata de identificar aquellos polimorfismos genéticos que influyen en la
respuesta terapéutica de los fármacos. Esta disciplina ofrece la oportunidad de, con base en
el perfil genético del paciente, orientar qué terapias farmacológicas pueden ser más eficaces
y con menos efectos adversos antes de ser administradas. Sin embargo, para que las pruebas
farmacogenéticas sean ampliamente utilizadas en la práctica clínica, deben demostrar una
validez y utilidad clínica confirmadas por grupos independientes y con tamaños muestrales
suficientemente grandes. La mayoría de los factores genéticos responsables de la variabilidad
a la respuesta del tratamiento farmacológico son polimorfismos de nucleótido sencillo, más
comúnmente conocidos por las siglas en inglés SNP.
Este tipo de polimorfismos son muy frecuentes en el genoma humano. Por esta razón existe
una serie de estrategias para la identificación de aquellos SNP con implicaciones
farmacogenéticas. En primer lugar, estudiar aquellos SNP que estén presentes en genes que
codifican para proteínas que participen en el metabolismo o sean diana de los fármacos

objetos de estudio. Una vez identificados los genes de estudio se suelen seleccionar aquellos
polimorfismos cuyo cambio en la secuencia de ADN comporta un cambio de aminoácido en
la enzima. En este sentido, aquellos SNP en región codificante que conlleven cambios en la
carga del aminoácido son especialmente interesantes. Sin embargo, siempre hay que tener en
cuenta la frecuencia en nuestra población de ese SNP en concreto; pues si se trata de un SNP
cuyo alelo menos frecuente es muy poco común en nuestra población de estudio (< 1%)
tendrá pocas repercusiones como prueba farmacogenética rutinaria a menos que el efecto de
ese alelo poco común tenga efectos muy llamativos en cuanto a respuesta o a la aparición de
serios efectos adversos.
La variabilidad genética de las enzimas metabolizantes de fármacos puede tener efectos muy
considerables sobre muchos procesos bioquímicos críticos que se desarrollan en la célula,
provocando con ello importantes diferencias en la respuesta tóxica. (13)
TOXICOLOGÍA GENÉTICA INMUNOTOXICOLOGÍA
La toxicología genética es la disciplina científica que identifica y analiza la acción de un
grupo de agentes tóxicos que son capaces de interactuar con el material genético de los
organismos (compuestos genotóxicos). Su objetivo primordial es detectar y entender las
propiedades de los agentes físicos y químicos, que producen efectos hereditarios mínimos
hasta letales. Es, por lo tanto, una ciencia esencialmente multidisciplinaria que pretende
establecer la correlación que existe entre la exposición a agentes xenobióticos y la inducción
de alteraciones genéticas tanto en las células germinales como en las células somáticas de los
organismos, y definir a partir de ello los efectos que los tóxicos ambientales producen sobre
la integridad genética de los seres vivos (1).
La inmunotoxicología
Es el área de la toxicología que estudia las interacciones de los xenobióticos con el sistema
inmunológico y los efectos adversos que se derivan de dichas interacciones. Esta definición,
puede ser considerada como el comienzo del desarrollo de la evaluación inmunotoxicológica
y del análisis de los riesgos inmunotóxicos. La inmunotoxicología no es meramente la
identificación de cambios en el sistema inmune y en las respuestas inmunológicas, sino que
hay que considerar también el estudio de los mecanismos de los efectos inmunotóxicos, así
como las consecuencias adversas que se derivan de esas alteraciones inmunológicas para la

salud de los organismos vivos. La inmunotoxicología es un área multidisciplinar: integrada
en primer lugar obviamente por la toxicología y la inmunología, y también por otras ciencias
como: le epidemiología, alergología, fisiología, medicina ocupacional y salud laboral,
biología celular y molecular, veterinaria, etc. Esta disciplina es relativamente "joven", al
desarrollarse inicialmente a mediados de los años 70. Concretamente, el primer simposio
sobre inmunotoxicología tuvo lugar en Lyon (Francia) en 1974. La inmunotoxicología podría
dividirse en tres áreas: inmunotoxicidad directa, hipersensibilidad y autoinmunidad, si bien
es necesario puntualizar que esta opinión no es muy correcta. (2)
Cuando el sistema inmunitario actúa como diana pasiva de las agresiones químicas, el
resultado puede ser una reducción de la resistencia a las infecciones y a determinadas formas
de neoplasia, o una desregulación inmunitaria que puede agravar la alergia o la
autoinmunidad. Cuando el sistema inmunitario responde a la especificidad antigénica del
xenobiótico o del antígeno del huésped modificado por el compuesto, la toxicidad puede
ponerse de manifiesto en forma de alergias o enfermedades autoinmunitarias.
Se han desarrollado modelos animales para investigar la inmunosupresión inducida por
sustancias químicas, y algunos de esos métodos se han. Para la realización de ensayos se
adopta un enfoque en tres niveles a fin de hacer una selección adecuada entre el enorme
número de pruebas de que se dispone. En general, el objetivo del primer nivel es identificar
los inmunotóxicos potenciales. Si se identifica una inmunotoxicidad potencial, se realizan
ensayos de un segundo nivel para confirmar y caracterizar mejor los cambios observados.
Las investigaciones de tercer nivel comprenden estudios especiales sobre el mecanismo de
acción del compuesto. En esos estudios con animales de laboratorio se han identificado varios
xenobióticos como inmunotóxicos que producen inmunosupresión (3).
La base de datos sobre los trastornos de la función inmunitaria en los humanos por efecto de
sustancias químicas ambientales es limitada. En los estudios clínicos y epidemiológicos
encaminados a investigar el efecto de esas sustancias sobre la salud humana se han utilizado
poco los marcadores de inmunotoxicidad. Como esos estudios tampoco han sido frecuentes,
su interpretación no suele permitir extraer conclusiones inequívocas, debido por ejemplo al
carácter no controlado de la exposición. Por esa razón, en la actualidad las decisiones sobre

peligros y riesgos se basan en evaluaciones de la inmunotoxicidad en roedores que después
se extrapolan a los seres humanos (4).
Las reacciones de hipersensibilidad, en especial el asma alérgica y la dermatitis por contacto,
son importantes problemas de salud laboral en los países industrializados. El fenómeno de la
sensibilización por contacto se investigó en primer lugar en la cobaya, que hasta hace poco
ha sido la especie preferida para los ensayos de predicción. Hay muchos métodos de ensayo
con cobayas, y los más utilizados son el ensayo de maximización y la prueba de oclusión de
Buehler. Estos ensayos con cobayas y los nuevos métodos que se han desarrollado en los
ratones, como las pruebas de inflamación de la oreja y el ensayo de ganglios linfáticos
locales, proporcionan al toxicólogo los instrumentos necesarios para evaluar el peligro de
sensibilización cutánea. Muy distinta es la situación en lo que se refiere a la sensibilización
del tracto respiratorio: no hay por el momento métodos bien validados o ampliamente
aceptados para identificar los alérgenos respiratorios químicos, aunque en la cobaya y el ratón
se ha avanzado en el desarrollo de modelos animales para la investigación de la alergia
respiratoria de origen químico (5).
El sistema inmunitario
La función principal del sistema inmunitario es defender al organismo de las bacterias, los
virus, los parásitos, los hongos y las células neoplásicas. Se encargan de esa defensa, de una
manera perfectamente sintonizada, diversos tipos de células y sus mediadores solubles. El
sistema de defensa del huésped puede dividirse en general en resistencia no específica o
innata e inmunidad específica o adquirida, ésta mediada por los linfocitos. Hay componentes
del sistema inmunitario por todo el cuerpo. El compartimento linfocítico se halla en los
órganos linfoides. Se consideran órganos linfoides principales o centrales la médula ósea y
el timo; los secundarios o periféricos son los ganglios linfáticos, el bazo y el tejido linfático
presente en las superficies secretoras como las de los tractos gastrointestinal y respiratorio,
que es el llamado tejido linfático asociado a mucosa (TLAM) (6). Casi la mitad de los
linfocitos del cuerpo se hallan en algún momento en el TLAM. Además, la piel es un
importante órgano de inducción de respuestas inmunitarias a los antígenos presentes en ella.
Destacan en ese proceso las células de Langerhans, en la epidermis, que desempeñan una
función de presentación de antígenos. En los órganos linfoides y también en lugares

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