1. Histamina, bradicinina y sus antagonístas.
Histamina o beta-aminoetilimidazol es una molécula
hidrófila compuesta de un anillo imidazol y un grupo
amino unidos por dos grupos metileno.

3. La histamina es un “autacoide”que contribuye a la
respuesta inflamatoria.
El término autacoide procede del griego autos, propio
y akos, agente medicinal o remedio.
El término histamina con base en la raíz griega histos,
que significa tejido.
Los autacoides son sustancias que se liberan
localmente con una vida media breve y que tienen sus
efectos locales produciendo inflamación; en respuesta
a ciertos estímulos como ser: lesiones, inmunitarios
etc.
Los autacoides poseen actividades fisiológicas y
farmacológicas diversas.

4. La histamina posee funciones paracrinas en la
regulación de la secreción de ácido gástrico y no es una
hormona paracrina como la gástrina.
La histamina (acción vasodepresora), interviene
respuesta alérgica inmediata, reguladora secreción ácida
en estómago, neurotransmisor del SNC.
Actúa en 3 clases de receptores diferentes: H1, H2, H3.

6. La histamina puede ser ingerida (contaminación
bacteriana del pescado genera histamina) o formada
por bacterias de vías gastrointestinales.
Es metabolizado en hígado y excretado a nivel renal
(los metabolitos excretados tienen poca o nula
actividad) N- metilhistamina.
N-metilhistamina MAO ácido N-metilimidazol acético.
Funciones
Interviene en las respuestas de hipersensibilidad inmediata y
alérgicas (piel, músculo de bronquios y vasos sanguineos)
Interviene regulación de ácido gástrico.
Como neurotransmisor en el SNC (hipotálamo) intensifica el
estado de vigilia (H1).

7. ¿Cómo se libera la histamina de las células? Cébadas, basófilos.

8. ¿Cómo se libera la histamina de las células?
1. Reacción antígeno anticuerpo (IgE)
2. Daño tisular: mecánico, químico, eléctrico, etc.
3. Se libera histamina por drogas: antibióticos (vancomicina),
venenos, luz solar, medios de contraste etc.
Reacción antígeno anticuerpo
La fracción FC se une al receptor de membrana de células
sensibilizadas (cebada) se activan tirosincinasas (LYN y
SYK) y hay fosforilación de sustratos proteínicos; luego se
metabolizan los fosfolípidos de inositol y se libera ión calcio
de reservas intracelulares (aumento del calcio citosólico) el
cual desencadena extrusión (salida) de granulos secretores
por exocitosis. ( se libera histamina y toda una gama de
mediadores de la inflamación.

9. La estimulación de los receptores IgE activa fosfolipasa C y
la hidrólisis de los fosfolípidos de inositol, activa la
fosfolipasa A2 liberando sustancias que se derivan del
ácido araquidónico: prostaglandinas, leucotrienos, PAF.
Leucotrieno D4 (es un constrictor potente del musculo
liso bronquial); también se liberan cininas. Las células
cebadas secretan diversos compuestos.
Efectos de la respuesta alérgica:
Hipotensión arterial.
Formación de edema.
Producción de moco bronquial
Hipersecreción de ácido clorhídrico.
Constricción bronquial.

11. signos y sintomas
Urticaria (zona eritematosa pruriginosa en piel). En
epidermis prurito y en dermis dolor.
Dermografismo.
Hiperemia facial.
Efectos gastrointestinales como úlcera péptica.
Disnea, sibilancias, hiperreactividad bronquial
(broncoespasmo).
Disminución de la PA (signos de hipotensión) (shock)
vasodil permeabilidad edema volumen
sanguíneo efectivo retorno venoso GC PA.
La histamina intensifica el estado de vigilia. (H1)
hipotálamo.
Hiperproducción de HCl (H2).

12. Vasodilatación = participan receptores H1 y H2
Hiperpermeabilidad capilar = vasos finos
Venillas poscapilares = edema.
Respuesta triple = rubor, hiperemia y pápula.
La influencia espasmógena de los receptores H1 predominan en el
músculo bronquial .
En sujetos normales el efecto es mínimo y en asmáticos el efecto es
mayor.
La histamina contrae mm liso en intestino (receptores H1)
Y también contrae mm del corazón (arritmias) (receptores H1 y H2)

13. Mecanismo de acción
Células blanco (tejidos) Ej. Músculo liso: vasos, bronquios.
Los receptores H1 y H2 están acoplados fosfolipasa C y
su activación (histamina) forma IP3 (inositol 1,4,5
trifosfato ) y diacilgliceroles a partir de la membrana
celular; la IP3 ocasiona liberación rápida de iones de
calcio desde el retículo endoplásmico.
Los diacílgliceroles (y el calcio) activan la proteincinasa c
El calcio activa la proteincinasas que dependen del
calcio/calmodulina y también la fosfolipasa A2 en la
célula blanco, luego se genera la respuesta
característica.
Los H2 guardan relación con la estimulación de la
adenilciclasa proteincinasa cAMP

14. Antagonistas de los receptores H1
Son inhibidores competitivos reversibles de interacción de la
histamina con los receptores H1.
A semejanza de la histamina, muchos de los antagonístas de
receptores H1 contienen una fracción etilamina
sustituida, a diferencia de la histamina que
posee un anillo aromático, casi todos los
antagonístas de receptores H1 tienen un grupo amino
terciario unido por una cadena de 2 o 3 átomos a 2
sustitutivos aromáticos
Formula general Ar = anillos aromáticos.
X = átomo de C, N o ester.
N =grupo amino terciario.

15. Se dividen en varias familias
I. Fármacos de primera generación.
 Etanolaminas: prototipo difenhidramina
Poseen actvidad antimuscarinica. Sedación intensa.
50% de pacientes muestran somnolencia. Pocos
efectos gastrointestinales. Puede usarce en
cinetosis.
 Etilendiaminas: prototipo pirilamina
Produce somnolencia (sedación), son comunes los
efectos adversos en vías gastrointestinales.
 Alquilaminas: clorfeniramina
en algunos presentan sedación y en otros no.

16.  piperazinas:
Clorciclizina = mas antiguo (menos somnolencia)
Hidroxizina=alergias cutaneas,acción antipruriginosa.
Ciclizina y meclizina = utilizado en cinetosis, también se usa
la prometazina y defenhidramina. Más eficaz =
escopolamina.
Fenotiazinas = prometazina
Tienen actividad anticolinergica, genera efectos sedantes y
sus congéneres tienen acción antiheméticas.

17. Fármacos de segunda generación
Piperidinas
Prototipo = terfenadina incluyen además el astemisol
y loratadina. Tiene pocos efectos adversos = no se
sedantes. No tiene acciones anticolinergicas, ni en
el SNC

23. Aplicaciones terapéuticas
Rinitis alérgica = alivian los estornudos, rinorrea y el
prurito de ojos.
Urticaria aguda (prurito, dermatitis atópica) usar
esteroides.
Urticaria crónica (H1 y H2).
No es efectivo en alergias TGI. Ni en resfrio comun por
rinovirus (por su efecto secante).
Conjuntivitis alérgica.
En asma no son útiles.
Insomnio = se usa como hipnótico por su efecto sedante.
Cinetosis, vertigo.
En anafilaxia y angioedema su uso es coadyuvante.

24. Efectos indeseables
Sedación = excepto con piperidinas ( terfenadina,
loratadina, astemizol).
Mareo, fatiga, visión borrosa, diplopía, euforia,
nerviosismo, temblores, nauseas, vomitos, molestias
epigástricas, estreñimiento o diarrea, aumento del apetito,
sequedad de vías respiratorias, retención urinaria,
taquicardia ventricular (arritmias).
Antagonistas H2
Cimetidina, ranitidina, famotidina etc. Inhiben secreción
gástrica de HCl.
Antagonístas H3 : (R) – alfa metilhistamina, tioperamida.
Se usan solo para fines experimentales.

26. Bradicinina, calidina y sus antagonístas
Síntesis
Funciones
Propiedades farmacológicas: efectos en s. cardiovascular y
renal.
Inhibidores de calicreína.
Antagonístas de receptores.

27. Bradicinina, calidina y sus antagonístas
Bradicinina (nonapéptido) son cininas
Calidina (decapéptido) son autacoides
Hígado sintetizan cininógenos, precursores de cininas.
cininógenos: 1. bajo peso molecular (LMW)
2. alto peso molecular (HMW)
Los cininógenos son sustratos de Calicreina (proteína-enzima) que
convierte a cininas.
Calicreína (tisular) se sintetiza: páncreas, glándulas salivales,SNC,
aparato cardiovascular.
Calicreína (plasmática) procede de la precalicreína sintetiza
hígado.

28.  Existe relación producción de cininas y cascada de
coagulación.
 Colágena activa factor XII (Hageman)
 El factor XII activado convierte precalicreina
plasmática en calicreina plasmática.
 Calicreína plasmática convierte cininógenos de alto
P.M. (HMWK) en bradicinina y calidina.
 Calicreína tisular (nivel local) convierte cininógenos
de alto PM (HMWK) en calidina y los cininógenos de
bajo PM (LMWK) también son convertidos en
calidina.
 La calidina es convertida (cierta cantidad) en
bradicinina por acción enzimática (aminopeptidasa)
al liberar un residuo adicional de lisina (un
aminoácido) en el extremo terminal amino.

30. La bradicinina y calidina son convertidos en metabolitos
muy activos (des-Arg9 bradicinina y des-Arg10 calidina) y
también se producen metabolitos inactivos (péptidos
inactivos) por acción de la cininasa II (enzima:Ej. ACE
enzima en pulmón; convertidora de angiotensina).
Los metabolitos activos se obtienen al separar (des –
desaminación) el residuo de arginina en la terminación del
carboxilo c.
Hay receptores de cininas ( bradicinina y calidina)
llamados B1 y B2 localizados en casi todos los tejidos.
La bradicinina tiene mayor afinidad para el receptor B2 y
menos para el B1.
La calidina tiene igual afinidad para los dos receptores B1 y
B2.

33. Bradicinina y calidina son agonístas de los receptores B1 y
B2 (Ej. Encuentran vasos sanguíneos, músculo liso, piel
etc.)
Los metabolitos activos = des-Arg9 bradicinina
des-Arg10 calidina
son agonístas solamente para
receptores B1 (potentes)
Las cininas tienen una vida media de 15 segundos y son destruidos por
cininasa I y II.
Las cininas se unen a los receptores.
Los receptores (B2) se acopla a proteínas G y activa a las fosfolipasas A2 y
C. La activación de la fosfolipasa C inducida por cinina hace que
aumente IP3 (y con ello el calcio citosólico) y el diacilglicerol (y con
ello IP3 = inositol 1,4,5-trifosfato. La actividad de proteincinasa c

35. La estimulación de la fosfolipasa A2 libera ácido
araquidónico de los fosfolípidos de la membrana (se
sintetizan: prostaglandinas, leucotrienos, PAF.)
Los receptores B1 en células de inflamación, como
macrófagos producen mediadores inflamatorios: IL-1
(interleucina 1) y TNF-alfa ( factor alfa de necrosis
tumoral)
También hay síntesis y liberación de óxido nítrico (NO); y
otras sustancias mediadoras de la inflamación. (Ej.
Serotonina).

36. El proceso inflamatorio
Vasodilatación pequeños vasos
Ocurre = edema paso líquido intravascular al
intersticio; por separación de las membranas limitantes
para dejar al descubierto la membrana basal (cierta
separación entre células endoteliales.
mayor permeabilidad venillas poscapilares (vasos finos).
Paso de líquido acompañado de células, proteínas. Las
proteínas (aumentan presión coloidosmótica) atraen agua.
La presión hidrostática; permite paso de líquido.
Dolor ocasionado por las cininas (algésicos) es ardoroso.
la bradicinina estimula neuronas sensitivas primarias y se
liberan neuropéptidos (sustancia P, neurocinina A y el
péptido producido por el gen de calcitonina)

37. En el dolor agudo, los receptores B2 median la algesia por
bradicinina .
El dolor cronico por inflamación participan un mayor
numero de receptores B1.
Contracción musculo liso extravascular bronquios
Broncoconstricción (broncoespasmo), en personas asmáticas
Al inhalar o por inyección I.V. de cininas.
En sujetos normales no produce broncoespasmo.
Los inhibidores de ACE (cininasa II enzima) enzima
convertidora de angiotensina I a II en pulmón.
Vasoconstrictor potente. Captopril, enalapril disminuyen
la PA en hipertensos.

38. Al inhibir las cininasas no se forman los metabolitos
inactivos se acumula bradicinina y calidina,
produciendose como efecto secundario tos,
angioedema, urticaria.
Se ha detectado concentraciones altas de cininas en
procesos inflamatorios cronicos y puede intervenir en:
artritis reumatoide, gota, enteropatias inflamatorias, asma.
Etc.
Cininas son 10 veces más potentes que la histamina como
vasodilatadores. Disminución resistencia periférica
vascular PA (sistólica y diastólica)
hipotensión
Efectos complementarios = histamina y óxido nítrico.
Las cininas regulan el volumen y la composición de la orina.
Inten sifican la corriente sanguínea y el transporte de
cloruro en el túbulo colector.

39. Inhibidores de calicreína y cinina son proteínas
plasmáticas endógenas = aprotinina
inhibidor de la esterasa C1
alfa2 macroglobulina
Antagonístas de receptores HOE 140
Win64338 fines
experimen-
tales.
No se dispone para administrar en seres humanos.