présentation PowerPoint sur les technique d'anesthésie en neurochirurgie.ppt
Projet industriel : proposer un procédé de production de comprimés de Sildénafil
1. Projet industriel
Viagra : de la découverte au procédé industriel
Equipe de projet :
Anaïs Laborde, Charlène Virolle,
Elise Emeraux, Louis Cozzi, Ludovic Leguillon
1
3. Du traitement cardiaque à l’urologie
• Développé initialement comme traitement de l’HTA
• Effets secondaires intéressants :
Erection chez l’homme
Marché très lucratif
3
4. Marché de la petite pilule bleue
Médicament blockbuster depuis 1998
2016 : 1,6 Mds$
Ventes en recul depuis 2014 (fin du brevet) :
Génériques
Concurrents (Tadalafil, Vardénafil)
Viagra reste un des médicaments les plus prescrits pour
la dysfonction érectile
4
6. Relax ! Le Viagra s’occupe de tout !
Erection :
libération de monoxyde d'azote (NO) dans le corps caverneux
Activation guanylate cyclase
Production GMPc
Relâchement des muscles lisses du corps caverneux
Favorise l'afflux sanguin.
Sildénafil : inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase de type 5,
enzyme dégradant GMPc
Augmentation [GMPc]
Favorisation de l’érection
6
10. Les origines du Sildénafil
Zaprinast
• Zaprinast était un candidat-médicament
clinique
• Précurseur chimique des IPDE5
• Inhibiteur de la phosphodiestérase, sélectif
pour les sous-types PDE5, PDE6, PDE9 et
PDE11.
Sildénafil
• Le remplacement du noyau du Zaprinast par une
pyrazolopyrimidinone
Puissance d’inhibition X10 et sélectivité
améliorée.
• La longueur des radicaux R1 et R2 influence
également la solubilité ainsi que l'activité
biologique de la molécule.
10
11. La voie de synthèse : étape 1 sur 5
1) Réaction de la 2-pentanone et du diéthyloxalate en présence d'éthoxyde de sodium pour donner
le diketoester.
2) Réaction du diketoester avec une hydrazine pour former le cycle pyrazole, essentiel à l'activité du
principe actif. Une transformation de la fonction ester branchée au noyau en amide est réalisé au
moyen de toluène et de chlorure de thionyle.
CH3 CH3
O
+ CH3 O
O CH3
O
O
CH3
O
OH
OHOH
CH3
NaOEt
CH3
O
OH
OHOH
CH3
CH3
EtO
O
N
N
CH3
NO
O
NH2NH2
H2O
62%
toluene
SOCl2
CH3
NH2
O
N
N
CH3
NO
O
1
2
Hydrogénation
catalytique
11
12. La voie de synthèse : étape 2 sur 5
1) L'acide 2-éthoxybenzoïque est transformé à l'aide d'acide chlorosulfonique et de chlorure de
thionyle en chlorure de sulfonyle.
2) Le chlorure de sulfonyle est ensuite remis en suspension dans l'eau et réagit avec la N-
méthylpipérazine. A la fin de la réaction, le pH est ajusté et le sulfonamide est recueilli par filtration.
O
CH3
O
OH
O
CH3
O
Cl
O
CH3
O
Cl
S N N CH3O
O
ClSO3H, SOCl2
25 °C
Nmethylpiperazine
25 °C
12
13. La voie de synthèse : étape 3 sur 5
1) Le carbonyldiimidazole a été choisi malgré son coût plus élevé car ce réactif présente de
nombreux avantages comme la possibilité de combiner les trois réactions (hydrogénation,
activation et acylation).
O
CH3
O
Cl
S N N CH3O
O
CH3
NH2
O
N
N
CH3
NH2
+
NH2
O
O
CH3
O
NH
S N N CH3O
O
N
N
CH3
CH3
Carbonyldiimidazole
EtOAc
Etape 1 Etape 2
13
14. La voie de synthèse : étape 4 sur 5
1) La réaction finale de formation de liaison a été effectuée en chauffant l'amide avec 1,2 eq de tert-
butoxyde de potassium au reflux pendant plusieurs heures.
NH2
O
O
CH3
O
NH
S N N CH3O
O
N
N
CH3
CH3
NH
O
O
CH3
N
S N N CH3O
O
N
N
CH3
CH3
KOtBu, tBuOH
reflux; HCl
14
15. La voie de synthèse : étape 5 sur 5
1) Le procédé de salification est mis en œuvre à haute concentration afin de minimiser l’empreinte
environnementale. A la fin de la réaction, de l'eau est ajoutée et le pH est ajusté au point
isoélectrique pour précipiter le sildénafil pur, qui est recueilli par filtration.
NH
O
O
CH3
N
S N N CH3O
O
N
N
CH3
CH3
NH
O
O
CH3
N
S N N CH3O
O
N
N
CH3
CH3
OH
OH O
OH
O
OH
O
citric acid
2 butanone
15
18. Quels composants?
• Fin du brevet en 2013
développement de nombreux génériques
15 génériques à ce jour dont celui commercialisé par Pfizer
• Excipients + Principe Actif
18
21. Liant
Lier les particules entre elles suite à la compression,
agglomérat intact jusqu’à son utilisation par le malade.
5 à 10% en masse
Diluant
Compléter le volume de particule, lorsqu’il est insuffisant cp de taille
convenable
50 à 95% en masse
Lubrifiant
Faciliter les étapes de fabrication des cp, grâce à leur triple rôle :
• Agent d’écoulement
• rôle anti-adhérent
• rôle antifriction
1 à 10% en masse (fonction du lubrifiant)
Désintégrant
Leur rôle est de permettre un délitement satisfaisant du cp,
(qualitativement et quantitativement) après son absorption par le malade
5 à 10%
21
Rôle des excipients
22. Utilisation d’un excipient
Selon la pharmacopée européenne (9.8 actuellement) :
Identification
Essais
Caractéristiques liées à la fonctionnalité
22
Identification Essais
Caractéristiques liées à la
fonctionnalité
Exemple de la
Cellulose microcristalline
- Réaction de coloration
- Viscosité
- Solubilité
- pH
- Conductivité
- Substances solubles dans l’ether
- Substances solubles dans l’eau
- Métaux lourds
- Perte à la dessication
- Cendres sulfuriques
- Contamination microbienne
- Distribution de la taille des
particules
- Aptitude à l’écoulement des
poudres
24. Procédé par granulation
24
Améliorer l'aptitude au traitement d'une
poudre ou d'un mélange de poudres pour
une bonne compression
GRANULATION
PAR VOIE HUMIDE PAR VOIE SECHE
Utilisation d’un liquide de
mouillage
26. Le mélange
26
Obtenir une homogénéité du produit final
Même pourcentage des constituants
initiaux en tout point du mélange
MELANGE
Convection CisaillementDissémination
29. La granulation humide : ratio L/S
• Phase 1 : état pulvérulent,
formation des premiers ponts
liquidiens
• Phase 2 : phase de
croissance du grain
• Phase 3 : phase de
consolidation
• Phase 4 : apparition
d’agglomérats hétérogènes,
début de la phase de
surgranulation
• Phase 5 : état de suspension
de la matière, le mélange a
surgranulé 29
30. Equipement mélange/granulation
30
Mélangeur-granulateur : Aeromatic Fielder PMA 400 high shear par GEA
Gross volume 400 Liters
Normal working volume 320 Liters
Average granulated batch weight 180 Kg
Impeller speeds 78/156 rpm
Impeller motor capacities 30/36 kW
Granulator speeds 1500/3000 rpm
Granulator motor capacity 7.5/11 kW
Others Double jacket
Tapered Blade Impeller
U-Shaped chopper
Paramètres critiques :
- Temps
- Vitesse impeller
- Vitesse émotteur
- Température
- Volume de poudre
- Quantité de liquide
- Taux de liquide de
mouillage
31. Equipement mélange/granulation
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Analyseur on-line : Antaris Target Blend Analyzer
Technology MEMS NIR
Housing IP-65 index Stainless steel housing (easy to clean)
Long battery life (3.5 hours of use)
Internal automatic trigger of measurement data
Weight : 9.9 kg
Dimension : 8.17" H x 13.93" W x 12.16" D
Buse : Modèle 200 par SCHLICK
Paramètres critiques :
- le débit
- la pression exercée
- la taille de l'orifice de la buse
- l’emplacement
32. Transfert au séchage
32
Réduire la taille des particules ou agglomérats
grossiers par des moyens mécaniques
CALIBRATION HUMIDE
Calibreur oscillant Emotteur rotatif
33. Séchage par lit d’air fluidisé
Fluidisation : faire passer une phase fluide (air, gaz) à travers
un lit de particules et les mettre en suspension
Suspension gaz/solide : état similaire à celui des fluides
Le séchage
34. La technologie du lit fluidisé permet de traiter 4 opérations
différentes sur les poudres:
- Mélange
- Séchage
- Granulation
- Enrobage
Principe du lit fluidisé
36. Bottom spray (Wurster)
Glatt GPCG 10
• Le plus utilisé
• Mouvement simultané (même direction) des
particules de poudre et de pulvérisation de
liquide
• Processus d’enrobage homogène dans la
colonne Wurster
37. Transfert d’énergie entre le gaz de fluidisation et la poudre
à sécher efficace, uniforme
Méthode rapide, reproductible
38. Paramètres d’entrée d’airParamètres liés au produit
Distribution granulométrique
Sensibilité à la température
Densité
Température
Humidité
Débit
Paramètres critiques du séchage
39. La calibration
39
Réduire la taille des particules ou agglomérats
grossiers par des moyens mécaniques
CALIBRATION
Calibreur oscillant Tamis
40. Equipement calibrage
40
Calibration : Gyrator inox 316 L GSC 900
Flowrate max 6.5 t/h
Volume capacity 316 L
Screen diameter 1012 mm
Height 676 mm
Weight 250 kg
Electric power 2x0.6 kW
Paramètres critiques :
- le temps
- débit ou vitesse
- diamètre du tamis
41. Equipement de compression
Vantix Sejong P720D 53S rotary press
41
Capacity 477 000 u/h
Tablet diameter 25 mm
Tablet thickness 8,5 mm
Filling depth 4,5 to 16 mm
Pre-compression force 3 tons
Compression force 10 tons
Opération unitaire en 4 étapes:
- Alimentation ou remplissage
- Arasage
- Compression
- Ejection
44. La production annuelle
• Depuis 1998 : 5,4 Mds de comprimés vendus
300 millions d’unités / an
Nombre de lots pour couvrir ces besoins globaux ?
44
45. Rendements théoriques
Technologie Charge utile Capacité
Mélangeur
(GEA Fielder PMA 400 High speed
mixer granulator)
300 L 732904 cp
LAF
(Glatt GPCG 120)
250 kg 803239 cp
Calibration
(Gyrator inox 316 L GSC 900)
221,2 L 540831 cp
Presse rotative
(Vantix-Sejong P720D rotary press)
/ 477000 cp/hr
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46. Rendements « réels »
Technologie Charge utile Capacité
Mélangeur
(GEA Fielder PMA 400 High speed
mixer granulator)
300 L 513033 cp
LAF
(Glatt GPCG 120)
250 kg 562267 cp
Calibration
(Gyrator inox 316 L GSC 900)
221,2 L 378582 cp
Presse rotative
(Vantix-Sejong P720D rotary press)
/ 333900 cp/hr
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• Prise en compte des problèmes de production : perte de poudre, compression
imparfaite..
Application d’un facteur 0,7
47. Faisabilité et campagnes de production
47
• Hypothèses de fonctionnement de la production :
• 2*8, du lundi au vendredi
• 4 semaines d’arrêt technique
• 70% de temps utile (reste : changement de format, nettoyage, arrêts impromptus)
2688 heures utiles / an
Presse rotative : 1,28 mds de comprimés /an
L’objectif est atteignable
En 899 heures, soit 56 jours
Si une campagne dure 1 mois :
3 campagnes / an
Si production d’un lot par jour :
56 lots / an, soit 5342400 cp/lot
> besoins annuels
48. - Nombreux paramètres critiques
- Estimation du temps de production impossible manque de données
expérimentales
- Technologies all in one séchage, granulation, enrobage
- Gain de temps
- Procédé plus rentable économiquement
Sildénafil nombreuses formes galéniques process différents
Conclusion
