2. 2
Mecanismos encefálicos que
modulan la ingesta alimentaria
- Hígado
- Páncreas
- Tejido
adiposo
- Ingesta
- etc.
Hpt Lat
Hpt VM
Hipotálamo lateral
Núcleo ventromedial
Núcleo dorsomedial
Núcleo paraventricular
Masa y composición
corporal deseada
error
comando Masa y
composición
corporal
actuales
Estado actual: glucemia, insulinemia, ácidos grasos
libres en plasma, leptina, enterohormonas,
distensión gástrica, etc.
3. 3
Mecanismos encefálicos que modulan la ingesta alimentaria...
Las señales que emanan del metabolismo
de los alimentos pueden ser:
• preabsortivas o
• posabsortivas.
• Arribarían al encéfalo a través del n. vago (X
par) o por vía sanguínea, e informan de las
fluctuaciones en la concentración de nutrientes,
metabolitos y hormonas derivadas del acto
alimentario.
5. 5
1.- Temperatura ambiente.
A menor temperatura ambiente mayor
ingesta de alimento y viceversa.
2.- Ejercicio físico
La alimentación varía según la intensidad y
duración del trabajo muscular. Durante el
período de descanso sedentario desciende
el consumo de alimentos.
7. 7
3.- Preferencias o aversiones por
ciertos alimentos y preparaciones.
• Experiencias anteriores del aroma, el
sabor y la presentación de las comidas.
• Los sabores dulces, olores suaves y
colores ingesta.
Los sabores amargos, olores acres y
pocos colores ingesta.
8. 8
4.- Señales generadas durante la ingestión
y digestión de los alimentos.
• Digestión alimentos se disocian en glucosa,
aminoácidos y monoglicéridos, que tienen la
capacidad de enviar información al cerebro.
• En el aparato GI hay receptores para la glucosa y
los aminoácidos vía n. vago.
• Grasas, aminoácidos y glucosa provocan la
secreción de hormonas gastrointestinales, diez de
las cuales actúan moderando la ingesta alimentaria,
como la bombesina, la colecistocinina (CCK), la
gastrina, el glucagón, la insulina, la neurotensina, el
polipéptido pancreático, la secretina, la
somatostatina y la sustancia P.
10. 10
1. Después de absorbidos, los nutrientes que ingresan
por la vena porta al hígado proveen al encéfalo de
información a través del nervio vago.
2. Las fluctuaciones de la concentración de nutrientes
en el plasma sanguíneo se reflejan en las cantidades
que llegan al cerebro, lo que permite monitorear el
medio interno.
3. Disponibilidad de sustancias que las neuronas
tienen a su alcance y que están en concentración
distinta de la plasmática, ya que se incorporan por
diversos mecanismos. La glucosa y los aminoácidos
tienen receptores específicos la conducta fágica es
regulada para mantener la homeostasis nutricional del
organismo.
12. 12
Idea 1
El conocimiento de la orden cerebral para
empezar a comer o cesar de hacerlo es de
fundamental importancia. Actualmente se
acepta que ambas acciones comienzan por
señales específicas, en contra de la teoría más
antigua de que el centro Hpt LAT tenía una
actividad constante, impulsando a comer, y
que la regulación alimentaria estaba a cargo
del centro Hpt VM, que inhibía ese impulso
fágico.
13. 13
Idea 2
La multiplicidad de factores que
estimulan el acto de comer y el dejar de
hacerlo sugiere que existe una
redundancia y que todos ellos
intervienen en un momento dado en
forma sucesiva, y que posiblemente no
tienen una acción independiente, sino
que son componentes de un sistema
complejo, todavía no completamente
dilucidado.
14. 14
Idea 3
El Hpt desempeña un papel integrador y
coordinador.
No sólo se regularía el balance
energético sino también la selección de
los macronutrientes.
Como ya se señaló, la lesión del centro
Hpt VM provoca hiperfagia, pero si se
ofrece al animal operado acceso ilimitado
a fuentes separadas de glúcidos, lípidos
y proteínas, la hiperfagia es
predominante para los glúcidos.
16. 16
Equilibrio Energético =
+ ingesta de alimento
+ almacenamiento de E (grasas)
– gasto energético.
y requiere para su regulación...
17. 17
1. MECANISMOS PARA DETECTAR EL NIVEL DE
LAS RESERVAS ENERGÉTICAS EN LA GRASA
CORPORAL Y...
2. TRASFERIR ESTA INFORMACIÓN A LAS
ZONAS DE CONTROL SITUADO EN EL
HIPOTÁLAMO, DONDE…
3. PODRÍA INTEGRARSE LA INFORMACIÓN Y, A
SU VEZ...
4. DETERMINAR EL EQUILIBRIO ENERGETICO A
TRAVÉS DEL CONTROL DE LA INGESTA
ALIMENTARIA Y DEL GASTO ENERGÉTICO.
18. 18
Mecanismo para
detectar el nivel
de las reservas
energéticas en la
grasa corporal
la generación de un factor
por el tejido adiposo (Kennedy,
1953 - Hervey, 1958).
19. 19
Se han descubierto en roedores, y hay versiones en
humanos, 5 genes relacionados con la alimentación y
peso corporal:
gen ob (obesidad) gen mutado del gen lep
gen db (diabetes)
gen aguti yelow
gen tubby
gen fat
• ratones homocigotos recesivos ob/ob y db/db
comen en exceso y tienen gasto energético bajo =>
engordan en exceso y tienen numerosas alteraciones
metabólicas y endocrinas.
20. 20
• el gen lep produce una proteína, la
leptina.
•Es un polipéptido de 146 aminoácidos.
• No cruza la barrera hematoencefálica
directamente.
• En los plexos coroideos se encuentran
transportadores OB-R (con cinco variantes).
La variante OB-Rb parece ser un receptor
específico y se halla en gran cantidad en el
hipotálamo.
Leptinas
21. 21
Efecto de la leptina recombinante sobre la ingesta alimentaria y el peso corporal en ratones
ratones ob/ob
2 inyecciones i.p.
Los
ratones
oblob
son
ratones
genética-
mente
obesos
con una
mutación
en el gen
que
codifica
la leptina
22. 22
Conclusiones del experimento: la leptina en
ratones ob/ob ...
1- reduce el peso corporal, la ingesta alimentaria,
la grasa corporal y la glucemia y [insulina] en
sangre.
2- normaliza la Tc, aumenta el nivel de actividad
y restaura la función reproductora.
• Aplicación de leptina en ventrículos cerebrales en
ratones ob/ob y en ratones normales reducción
de la ingesta alimentaria => actúa sobre las redes
nerviosas del cerebro que regulan la ingesta
alimentaria y el equilibrio energético.
23. 23
• También se ha demostrado que tiene efectos periféricos
en el hígado, ya que induce descenso de la lipemia
posprandial.
• El ARNm de la leptina se expresa sólo en células
grasas. La síntesis de leptina puede detectarse en todos
los depósitos del tejido adiposo.
• La generación de leptina en el tejido graso:
Disminuye durante el ayuno, el adelgazamiento y la
exposición al frío, lo cual favorece la ingesta.
Aumenta por efecto de glucocorticoides, estrógenos y,
posiblemente, insulina; también aumenta con la
inyección de NPY o durante la alimentación.
• Los agonistas de los receptores -adrenérgicos la
reducen.
24. 24
• En personas
sanas, la
concentración de
leptina en la
circulación es
proporcional a las
reservas de grasa y
al IMC.
Relación entre el IMC (kg/m2) y la
concentración plasmática de leptina en
149 personas delgadas y obesas.
IMC = Peso / Altura 2
La liberación es
pulsátil.
25. 25
Es probable que la leptina sea un
marcador de la cuantía de las reservas
energéticas y señale si éstas son
suficientes para mantener la estructura
corporal o para inducir el crecimiento. Si
las mencionadas reservas son
insuficientes, disminuye la leptinemia y
aumenta el deseo de comer.
Por lo tanto, la leptina cumpliría los
criterios de señalización de la
concentración de grasa; es evidente que la
célula grasa no sólo es un depósito de
grasas, sino que es un centro de
información energética del organismo.
27. 27
• Una vez en el cerebro, la leptina se introduce
mediante un mecanismo de transporte saturable.
¿Cómo actúa la leptina en el hipotálamo?
¿Existe un receptor específico?
• El aumento de peso en un ratón db/db no se
suprime por parabiosis o mediante inyecciones de
leptina, lo que sugiere que los ratortes db/db tienen
una deficiencia en la respuesta a la leptina,
posiblemente debido a una mutación en el
receptor de leptina (OB-R o LepR).
• Los receptores de leptina no sólo se encuentran en el SNC,
sino también en pulmón, riñón, músculo y tejido adiposo.
29. 29
Un objetivo importante de la leptina es
reducir la producción de Neuropéptido Y.
El NPY se encuentra principalmente en el
núcleo paraventricular (Hpt), y se
sintetiza en el núcleo arcuato.
La deprivación de alimento aumenta la
producción hipotalámica de NPY.
30. 30
Su efecto consiste en estimular la ingesta
alimentaria y disminuir el flujo simpático de salida,
disminuyendo el gasto energético.
También favorece la síntesis y el depósito de grasa
mediante una acción sobre la lipoproteína lipasa
en el tejido adiposo.
Sin embargo, existe una redundancia en este
sistema: aunque el NPY es un componente
importante de la respuesta, otros mecanismos
pueden compensar su ausencia.
También la leptina aumenta la expresión de genes
del factor liberador de corticotropina (CRF) en el
hipotálamo. Se sabe que el CRF disminuye la
ingesta alimentaria.
31. 31
Esquema simplificado de la
regulación homeostática del
equilibrio energético.
El equilibrio energético depende
de la ingesta alimentaria, las
reservas de energía en grasa
que se correlacionan con el
índice de masa corporal (kg/m2)
y el gasto energético. Los
factores implicados en el gasto
energético incluyen aumento de
la actividad simpática,
disminución de la termogénesis
e incremento de la utilización de
energía metabólica. La leptina
disminuye la ingesta en forma
importante, probablemente al
reducir la producción de NPY y
aumentar la de CRH.
(NPY = neuropéptido Y; CRF = factor
liberador de corticotropina; Gc =
glucocorticoide).
33. 33
A- Gasto Energético
La energía se utiliza para el metabolismo, la
actividad física y la termogénesis.
Los aspectos metabólicos del gasto
energético incluyen, entre otras cosas, el
trabajo cardiorrespiratorio, el mantenimiento
de los gradientes iónicos y la acción de una
multitud de enzimas.
La actividad física incrementa gasto
metabólico y aumenta el gasto de energía de
los músculos esqueléticos.
34. 34
El SNA simpático desempeña una función
significativa en la regulación del gasto
energético:
a) efectos sobre la función cardiovascular y
del músculo esquelético durante la actividad
física,
b) termogénesis.
Las células grasas blancas y pardas papel
importante en la termogénesis.
35. 35
Las células de la grasa parda, más
abundante en lactantes y en niños que en
los adultos, tienen una inervación simpática
extensa.
La NA, al actuar sobre los receptores -
noradrenérgicos en la grasa parda,
aumenta la lipólisis y la oxidación de los
ácidos grasos, incrementando así la
producción de calor.
La expresión de los receptores -
noradrenérgicos se encuentra disminuida
en ratones genéticamente obesos.
36. 36
Las células de la grasa parda contienen abundantes
mitocondrias y son notables generadores de calor:
producen más calor y menos ATP que las células de la
grasa blanca. La base para esto, tal y como se
demostró en ratones, es la presencia de una proteína
mitocondrial especial, UCP1, que desactiva la
fosforilación oxidativa, es decir, desacopla la
combustión de la síntesis de ATP. Otra proteína
desactivadora, UCP2, existe tanto en la grasa blanca
como en la parda, y si los ratones se alimentan con
una dieta rica en grasas se produce una regulación
positiva de esta proteína. Se conocen los genes que
las codifican, y, las células grasas humanas poseen un
gen similar al gen del ratón para UCP2.
38. 38
B- Ingesta Alimentaria
La ingesta alimentaria se modifica por
muchos factores químicos (hormonas,
mediadores paracrinos, neuropéptidos, etc.).
Los más relevantes son:
• Leptinas
• Neuropéptido Y
• Colecistocinina
• Insulina
• Orexinas
• Grelina.
39. 39
La Leptina es una hormona producida por
las células grasas del organismo cuya
función principal es regular de forma natural
la ingesta de alimentos. Al ser esta hormona
un supresor del apetito y estar producida por
las células grasas, cuando hay un exceso de
grasa en el cuerpo aumenta el nivel de esta
hormona y se reduce el apetito. Si se
adelgaza demasiado, ocurre el mecanismo
inverso. De esta forma -al menos en teoría-
el organismo regula el apetito para mantener
un peso adecuado.
40. 40
Más Neuropéptido Y (NPY) se expresa
a través del cerebro de los mamíferos
con niveles que se encuentran en el
hipotálamo. NPY es uno de los más
potentes factores orexigénicos producido
por el cuerpo humano.
El papel de NPY en el control del apetito
puede ser demostrado por la
administración central de NPY que se
traduce en un notable aumento del
deseo de la ingesta de alimentos.
41. 41
La Colecistocinina (CCK) es un péptido
secretado por el duodeno ante la presencia
de comida; actúa sobre los receptores de
CCK A en el tracto GI para disminuir la
ingesta alimentaria. La CCK circulante no
cruza la barrera hematoencefálica, pero el
péptido se sintetiza en el cerebro y actúa
sobre los receptores de CCK B y funciona
como factor de saciedad.
42. 42
La Insulina es secretada por las células
pancreáticas, y su concentración en la sangre
es proporcional a la masa grasa del organismo.
Estimula la liberación de leptina por parte de
las células grasas, y también llega al SNC,
donde puede disminuir la ingesta alimentaria
afectando los efectos de CCK y NPY.
Sin embargo, el efecto principal de la insulina
sobre la ingesta alimentaria es aumentarla,
probablemente de forma indirecta, porque
actúa sobre la glucosa sanguínea.
43. 43
Se ha asociado a la Orexina (también conocida como
hipocretina) con el sueño y la vigilia, así como a la
alimentación y el apetito. Los estudios anatómicos han
demostrado que las neuronas de orexina se encuentran en
regiones cerebrales asociadas a los circuitos de
recompensa, incluyendo el área ventral tegmental, y el
núcleo accumbens. La comunicación entre el hipotálamo
lateral y estas regiones del cerebro sugiere que las neuronas
de orexina pueden tener un papel en la motivación y
comportamiento de búsqueda de recompensa, como ser
alimento.
Recientemente se ha demostrado que las células que
producen hipocreatina están inhibidas por la leptina
(mediante el receptor de leptina), pero son activadas por la
grelina y la hipoglucemia (la glucosa inhibe la producción de
orexina).
44. 44
La Grelina es una hormona que se sintetiza
fundamentalmente en el tubo digestivo (en su mayor
parte en el fundus gástrico) y que ejerce varias
acciones:
1) a nivel central estimula la secreción de GH,
prolactina y ACTH, en una proporción mayor que la
GHRH;
2) Estimula a neuronas que expresan el
neuropéptido Y y las orexinas A y B, ejerciendo una
acción orexígena.
Sin embargo el papel más relevante y que cobra
ahora un inusitado interés es la relación de la Grelina
con el control del apetito y el peso corporal. Los
niveles circulantes de grelina aumentan antes de las
comidas y disminuyen tras la ingesta de alimento.
45. Se ha demostrado que las concentraciones de Grelina se incrementan
antes de comenzar a comer, siendo una de las señales que iniciarían el
acto de comer. También estimula la motilidad y acidez gástrica que
acompaña precisamente a los prolegómenos de la comida. Una vez se
produce la ingesta, sus concentraciones disminuyen. Es una hormona
orexígena potente, no sólo porque facilita el inicio de la comida sino que
produce aumento de peso.
En este sentido, sería contrapuesta a la acción saciante de la CCK, que
permitiría al individuo comer raciones más pequeñas, pero con una mayor
frecuencia, por lo que el peso final no se modificaría.
Las concentraciones de Grelina se encuentran paradójicamente
disminuidas en obesos, como un mecanismo de "down-regulation",
restituyéndose sus niveles cuando se adelgaza. Esto podría explicar, en
parte, por qué se vuelve a aumentar de peso tras haber alcanzado una
meta determinada: si los niveles de Grelina se incrementan, se reanudan
los estímulos para comenzar a comer.
46.
47. Circuitos hormonales en el intestino (estómago, intestino delgado, y páncreas)
y grasa (tejido adiposo) que afectan a las sensaciones del hambre y la
saciedad que se ejercen a través de las vías neuroendocrino hipotálamo. La
grelina desde el estómago, la leptina del tejido adiposo, la insulina del páncreas,
y péptido tirosina tirosina (PYY) del intestino delgado se unen a los receptores
sobre las neuronas orexigénicos y / o anorexígenos en el núcleo arqueado
(ARC) de el hipotálamo. Los efectos de estas interacciones péptido-receptor de
la hormona son la liberación de cualquiera de los neuropéptidos orexigénicos
neuropéptido Y (NPY) y péptido relacionado agouti (AgRP) o la cocaína y
neuropéptidos anorexígenos transcripción de las anfetaminas-regulados
(CART) y el α-péptido POMC derivados de melanocitos la hormona estimulante
(α-MSH). Estos neuropéptidos viajan desde ARC por axones de neuronas
secundarias hacia otras áreas del hipotálamo, como el núcleo paraventricular
(PVN). El efecto final de estas señales en cascada son los cambios en la
sensación del hambre y la saciedad en el núcleo del tracto solitario (NTS).
LEPRB es la forma gran parte de los receptores de leptina. GHSR es el receptor
de secretagogos de hormona de crecimiento al que se une la grelina. MC3R y
MC4R se melanocortina 3 del receptor de melanocortina 4 y del receptor, ,
respectivamente. Y1R y Y2R son los receptores de NPY 1 y 2, respectivamente.
48. 48
Modelo del Equilibrio Nutrimental
El MEN es un sistema regulado o controlado que consta de
cuatro componentes básicos:
1. un controlador localizado en el encéfalo;
2. un sistema controlado compuesto de ingestión, digestión,
absorción, almacenamiento y metabolismo de los
nutrimentos en los alimentos;
3. señales de retroalimentación que informan al encéfalo
(controlador) acerca del estado del sistema controlado, y
4. mecanismos eferentes de control que modulan la
ingestión de alimentos y el gasto de energía.
Este modelo se puede ampliar para incluir elementos clave en el
inicio y término de una comida.
49. 49
Controlador =
Encéfalo
Sistema Controlado
Grasa
Señales
aferentes
Señales
eferentes
En el diagrama se muestra un sistema controlado por retroalimentación. El
controlador de la ingestión de alimento se localiza en el encéfalo, el cual recibe las señales
aferentes provenientes de la periferia y las integra en controles eferentes modulares de la
ingestión de alimento y del sistema controlado de almacenamiento de nutrimentos y de la
oxidación.
50. 50
Señales Aferentes Encéfalo
Esquema de las señales aferentes controladoras de la ingestión de alimento.
d-MSH: hormona estimulante de los melanocitos desacetilada; CCK: colecistokinina; VDPPR:
enterostatina; GRP: péptido liberador de gastrina; SNS: sistema nervioso simpático; NTS: núcleo del tracto
solitario; NA: noradrenalina; TAP: tejido adiposo pardo; NAR: núcleo arqueado; RG: receptor de
glucocorticoides; R-Lep: receptor de leptina (ausente o defectuoso en el ratón ob).
51. 51
Un modelo de la ingestión de alimento y de la saciedad siguiendo al Modelo de Equilibrio Nutrimental. La
búsqueda de alimento, fisiológicamente, puede iniciarse por las contracciones gástricas o la caída de la glucosa.
Después de la ingestión del alimento, tres mecanismos que son la estimulación nutrimental de la liberación de
hormonas, la distensión gástrica y la activación del sistema nervioso simpático (SNS), sirven para señalizar la
saciedad. En el período de posabsorción, la declinación en la actividad del sistema nervioso simpático puede
disminuir el umbral para el incremento de la actividad del vago, lo cual, a su vez, estimula las contracciones
gástricas y el aumento de la insulina que da lugar a la caída de la glucosa.
52. 52
Diagrama detallado del sistema controlado para la ingestión del alimento, según el Modelo del
Equilibro Nutrimental. Se generan señales estimulantes (+) e inhibidoras (-) que llegan al encéfalo a
través del sistema sensorial mediante los nutrimentos y las hormonas circulantes y por el vago y el
sistema nervioso simpático aferente. Toda esta información se integra en el controlador, en donde
destacan por su importancia la serotonina (5-HT), el sistema noradrenérgico y el sistema
noradrenérgico . Varios péptidos también modulan la alimentación. Las señales de transconducción
controlan la actividad motora para la selección de los alimentos así como los sistemas nerviosos
simpático y parasimpático (vago). A su vez, estas señales eferentes modulan el control de la ingestión de
alimento y el metabolismo en el sistema controlado.
5-HT: seotonina; CCK:
colecistokinina; CRF: factor
liberador de coricotropina; IA:
ingestión de alimento; SNS:
sistema nervioso simpático;
NTS: núcleo del tracto
solitario; NA: noradrenalina;
NPY: neuropéptido Y; TAB:
tejido adiposo blanco; TAP:
tejido adiposo pardo; NAR:
núcleo arqueado; NDV: núcleo
dorsomotor del vago; Pánc:
páncreas; RG: receptor de
glucocorticoides.
53. 53
¿EXISTE UN PESO
CORPORAL PREFIJADO
EN El HIPOTÁMO?
Está claro que el organismo posee un
sistema homeostático complejo para regular
las reservas de grasa y controlar el equilibrio
energético.
Hay distintas opiniones...
54. 54
Algunos autores consideran al hipotálamo
como el “lipostato” controlador de leptina
para regular la magnitud de las reservas
grasas.
Otros hablan de un equilibrio energético
"prefijado", que significa que los mecanismos
hipotalámicos centrales ajustan continuamente
los sistemas de ingesta de energía (factores
controladores del apetito, saciedad, etc.) y el
gasto energético para mantener un equilibrio
particular expresado como peso diana.
55. 55
Otros opinan que el control es más complejo
y lo consideran una "adaptación".
Por "adaptación" se entiende que el
mantenimiento del equilibrio energético (y,
por lo tanto, del peso) depende de
numerosos circuitos de retroalimentación
metabólica -ajustado por los genes
susceptibles particulares de un individuo- "y
se adapta a un equilibrio acorde con el
ambiente del individuo".
