Postgraduaat_Nucleaire_Geneeskunde_28042016
- 1. © 2013 Universitair Ziekenhuis Gent
PET tracers voor CNS: stand van zaken
Postgraduaat Nucleaire Geneeskunde
Ken Kersemans, PhD
Cyclotron, Nucleaire Geneeskunde, UZ Gent
29 april 2016
Ken.Kersemans@uzgent.be
- 2. 2© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Inhoudstafel
1. Inleiding
2. Status moleculaire beeldvorming CNS
3. Besluit
- 3. 3© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Inleiding
1. Inleiding Moleculaire Beeldvorming CNS
2. Doel van deze voordracht
- 4. 4© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
1. Inleiding Moleculaire Beeldvorming CNS
De hersenen vormen het centrum van ons zenuwstelsel.
Complex orgaan dat kan leiden onder:
- Neurodegeneratieve ziekten (Alzheimer, Parlingson,…)
- Psychiatrische condities (depressie, schisofrenie,…)
Onderliggende
moleculaire en
subcellulaire processen weinig gekend…
Onderzoek op de neurale
mechanismen : Neurowetenschappen
- 5. 5© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Onderzoek op mechanismen van CNS aandoeningen
Traditioneel: post mortem (enkel laat stadium)
Tegenwoordig: MRI, CT, PET en SPECT (non-invasief)
identificatie fundamentele biologische processen
moleculaire beeldvorming:
- Biologische processen en pathways op cellulair/moleculair niveau
- Clinische veranderingen voor pathologische verschijnselen
detectie in vroeg stadium
Hulpmiddel bij behandeling van CNS aandoeningen
Normale hersenen vs gevorderde alzheimer
- 6. 6© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Structurele beeldvorming & Functionele beeldvorming
Structureel:
– Computerized Tomography (CT)
– Magnetic Resonance Imaging (MRI)
Functioneel:
– Positron Emission Tomography (PET)
– Single Photon Emission CT (SPECT)
– functional MRI (fMRI)
– MR spectroscopy
– EEG & Event-Related Potentials (ERP)
– Magnetoencephalography (MEG)
– near infrared spectroscopy (NIRS)
- 7. 7© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
PET tracers voor CNS: geen gebrek aan keuze
De hersenen:
• Zeer complex orgaan
• Op cellulair niveau samengesteld uit:
gliale cells (astrocyten, oligodentrocyten,…)
Neuronen
Complexe (bio)chemische pathways voor Communicatie/interactie
Groot aantal “doelwitten” bijzonder groot aantal tracers
- 8. 8© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
1. “Drug efflux proteins” @ BBB (19 tracers)
2. Monamine Oxidases (27 tracers)
3. Alzheimer - Aβ plaques/Tau (10/32 tracers)
4. TSPO (translocator protein) (>100 tracers)
5. Neurotransmissiesystemen:
- serotoninergisch (receptor/transporter) (14/49 tracers)
- histaminergisch systeem (17 tracers)
- dopaminergisch (receptor/transporter) (52/60 tracers)
- Nicotine/acetylcholine (receptor/transporter) (5/15 tracers)
- Acetylcholine esterase (11 tracers)
- glutamatergich systeem (30 tracers)
6. Verschillende hersenreceptoren
- Het opioide systeem (36 tracers)
- Het GABAA/benzodiazepine receptor complex (44 tracers)
- De cannabinoide type 1 receptor (17 tracers)
- sigma receptor (30 tracers)
Potentiële doelwitten voor CNS beeldvorming
- 10. 10© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Doel van deze voordracht
Bespreking huidige status van CNS beeldvorming met PET
De targets met (zeer) beperkte klinische toepassingen
Belangrijkste (algemene) bevindingen
Perspectieven
De targets mét klinische toepassingen
Klinische bevindingen
Welke zijn de interessantste nieuwe tracers
Voor en nadelen recente tracers (tov oude)
Perspectieven
Overzicht op de klinische status van CNS PET tracers
- 11. 11© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
1. “Drug efflux proteins” @ BBB
2. Monamine Oxidases
3. Alzheimer - Aβ plaques/Tau
4. TSPO (translocator protein)
5. Neurotransmissiesystemen:
- serotoninergisch (receptor/transporter)
- histaminergisch systeem
- dopaminergisch (receptor/transporter)
- Nicotine/acetylcholine (receptor/transporter)
- Acetylcholine esterase
- glutamatergich systeem
6. Verschillende hersenreceptoren
- Het opioide systeem
- Het GABAA/benzodiazepine receptor complex
- De cannabinoide type 1 receptor
- sigma receptor
Behandelde thema’s (grijs: beknopt; groen: bredere toelichting)
- 12. 12© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Inhoudstafel
1. Inleiding
2. Status moleculaire beeldvorming CNS
3. Besluit
- 13. 13© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Status moleculaire
beeldvorming CNS
1. Drug efflux proteins
2. Monamine Oxidases
3. Alzheimer: Aβ plaques & Tau beeldvorming
4. TSPO (translocator protein)
5. Neurotransmissiesystemen
6. Hersenreceptoren
- 14. 14© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Status moleculaire
beeldvorming CNS
1. Drug efflux proteins
2. Monamine Oxidases
3. Alzheimer: Aβ plaques & Tau beeldvorming
4. TSPO (translocator protein)
5. Neurotransmissiesystemen
6. Hersenreceptoren
- 15. 15© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
1. “Drug efflux proteins” @ BBB
Opname van radiofarmaceutische of
therapeutische componenten in hersenen:
Doorheen de BBB
Beperkt door adenosine triphosphate-
binding cassette transporters (ABC)
• P-glycoprotein (Pgp)
• Breast cancer resistance protein (BCRP)
• Multidrug resistance-associated proteins
(MRCP)
Actieve efflux van cpds uit de hersenen
Beschermingsmechanisme
Belangrijke factor bij de ontwikkeling van componenten voor de hersenen
Visualisatie ABC transporters op BBB met PET
Focus op Pgp: substraten
inhibitoren
- 16. 16© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
1. “Drug efflux proteins” @ BBB - Beeldvorming
Succesvolle substraten voor Studie van Pgp functie op de BBB:
• (R)-[11C]verapamil
• [11C]-N-desmethyl-loperamide
Als probe voor geneesmiddelenonderzoek
Verschillende klinische studies (o.a. voor epilepsie: overexpressie Pgp)
Pgp inhibitoren voor de studie van PgP expressie op de BBB
• [11C]tariquidar
• [11C]elacridar
• [11C]laniquidar
onsuccessvol: In tracerhoeveelheden zelf substraat voor Pgp and BCRP
Tracers voor de andere ABC transporters (BCRP and multidrug
resistance-associated proteins) zijn nog in ontwikkeling.
Tot op heden geen succesvolle tracers voor de kliniek.
- 17. 17© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Status moleculaire
beeldvorming CNS
1. Drug efflux proteins
2. Monamine Oxidases
3. Alzheimer: Aβ plaques & Tau beeldvorming
4. TSPO (translocator protein)
5. Neurotransmissiesystemen
6. Hersenreceptoren
- 18. 18© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
2. Monoamine Oxidases
Behoren tot een famillie enzymes in de
neuronen en gliale cellen van het CNS.
Oxidative deaminering van neurotransmitters,
biogene amines en xenobiotica.
Regelen van hun beschikbaarheid en and
physiologiche activiteit
Biomerker voor o.a. Alzheimer, depressie,
neuroinflammatie.
Inhibitoren vertragers v. AD & PD ziektebeeld
Zeer veel tracers voor MAO in de hersenen
Meest gebruikte is [11C]L-deprenyl (preklinisch én klinisch) maar:
• korte halvewaardetijd van 11C
• Metaboliet (11C]L-methamphetamine ) ook opgenomen in de hersenen
18F gemerkte MAO tracers in ontwikkeling
[18F]fluororasagiline is een potentiële nieuwe tracer.
- 19. 19© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Status moleculaire
beeldvorming CNS
1. Drug efflux proteins
2. Monamine Oxidases
3. Alzheimer: Aβ plaques & Tau beeldvorming
4. TSPO (translocator protein)
5. Neurotransmissiesystemen
6. Hersenreceptoren
- 20. 20© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
De ziekte van Alzheimer: PET tracers
1. Aβ plaques beeldvorming
2. Tau beeldvorming
3. Status van FDG voor Alzheimer beeldvorming
- 21. 21© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1 Alzheimer – APP & Aβ plaques
Aanwezigheid amyloid plaques is een typisch kenmerk van de ziekte van Alzheimer
Samengesteld uit onoplosbare toxische fragmenten, Beta-amyloid, van het Amyloid
Precursor Proteine (APP)
APP is een natuurlijk voorkomend transmembraaneiwit: speelt een belangrijke rol bij de
groei van zenuwcellen en het herstel van schade aan deze cellen.
Het APP in de neuronen wordt regelmatig vervangen door proteases verknipt
Twee pathways:
• non-amyloidogenisch (90%)
• Amyloidogenisch (10%)
Ratio afhankelijk van:
Omgeving
Leeftijd
Mutaties
…
- 22. 22© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1 Alzheimer - Aβ plaques en AD
Beta-amyloid (Aβ) nodig voor bepaalde neurale functies
Alzheimer patiënten: veel Aβ vorming
Exces aggregeert in de extracellulaire ruimte
Verhindering Neuronale en Synaptische functies
Celsterfte
Controverse: Aβ een gevolg van Alzheimer of is het de oorzaak?
- 23. 23© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1 Alzheimer - Aβ plaque Tracers
PET Tracers voor Aβ plaques in klinische studies:
1. 11C-Pittsburgh Compound B ([11C]PIB)
2. [18F]Florbetaben ([18F]BAY94-9172; NeuraceqTM)
3. [18F]FDDNP
4. [18F]MK-3328
5. [18F]NAV4694
6. [18F]Florbetapir ([18F]AV-45; AmyvidTM)
7. [18F]Flutemetamol ([18F]Vizamyl)
- 24. 24© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1.1 Alzheimer - [11C]PIB
Afgeleide van Thioflavine T
Hoge affiniteit voor β-pleated sheet- aggregaten van Aβ-plaques
Voornaamste kenmerken:
Vergelijkbare regionale verdeling van [11C]PIB retentie en post-
mortem histopathologie voor Aβ-afzettingen
Differentiatie van patiënten mogelijk op basis van densiteit van Aβ-
plaques mild cognitieve stoornis vs afwezigheid ervan
Vergelijkbare diagnostische accuraatheid met FDG (voor
dementie evualuatie) m.b.t. mild cognitieve stoornissen
Superieur aan FDG: differentiatie mogelijk tussen patienten met of
zonder geheugenverlies.
- 25. 25© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1.1 Alzheimer - [11C]PIB
Ondertussen een populaire tracer
Maar:
Beperkt tot sites mét cyclotron
Introductie van 18F gemerkte tarcers
- 26. 26© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1.2 Alzheimer - [18F]Florbetaben
Ook gekend als [18F]BAY94-9
Voornaamste kenmerken:
Vergelijkbare resultaten met [11C]PIB
Vergelijkbare regionale verdeling van
[11C]PIB retentie en post-mortem
histopathologie voor Aβ-afzettingen
Vergelijking van [18F]Florbetaben met [11C]PIB in
een patiënt met Alzheimer
- 27. 27© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1.2 Alzheimer - [18F]Florbetaben
Kan differentiën tussen AD en frontotemporale lobaire degeneratie
(FTLD)
Minder aspecifieke binding tgv andere pathologiën zoals
neurofibrillaire tangles, tau eiwitten en prionen
Minder binding aan plaques vergeleken met [11C]PIB
Goed potentieel voor klinische toepassing
(voorlopig slechts beperkt gebruikt in klinische setting)
- 28. 28© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1.3 Alzheimer - [18F]FDDNP
Vergelijkende studie met [11C]PIB en [18F]FDDNP:
Verhoogde opname van beide tracers bij personen met cognitieve
stoornissen
Hogere opname in AD patiënten t.o.v. controles
Beperkingen:
Minder specifiek dan [11C]PIB t.g.v. hydrofiele interacties
Binding aan neurofibrillaire tangles (NFT’s)
Zichtbaar op scans als een verhoogde opname in de hippocampus bij
patiënten met Alzheimer en milde cognitieve stoornissen.
Relatief hoge LogP van [18F]FDDNP: verhoogde achtergrond…
Geen differentiatie tussen AD en mild cognitieve stoornissen
- 29. 29© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1.4 Alzheimer - [18F]NAV4694
Ook gekend als [18F]AZD4694
analoge structuur aan [11C]PIB
Aanvraag tot goedkeuring FDA
Goede differentiatie: gezond-AD
Minder opname in witte materie!
Vergemakkelijkt visuele interpretatie
Goede correlatie met [11C]PIB resultaten (visueel/quantitatief)
Grondige validatie moet nog uitgevoerd worden.
- 30. 30© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1.5 Alzheimer - [18F]MK-3328
Ontwikkeld in een poging om de diagnostische kwaliteit te verhogen.
Vroege detectie van beginnende AD door:
Reductie binding aan witte materie
Verhogen van contrast tussen witte materie en plaques
Eerste studies:
Goede opname in hersenen
Lage bindingspotentiaal aan grijze materie in vergelijking met
[18F]Florbetapir
Voorlopig te weinig data
- 31. 31© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1.6 Alzheimer - [18F]Florbetapir
Ook gekend als [18F]AV-45 of AmyvidTM
Goedgekeurd door FDA
Hoge affiniteit en specificiteit voor Aβ-afzettingen
Goede plaque merking in AD hersenen,
Goede binding aan corticale gebieden bij patiënten met Alzheimer
(hoge amyloid depositie gebieden),
Minimale accumulatie in corticale gebieden van gezonde personen
[18F]florbetapir identificeert Aβ-plaques met 93 % sensitiviteit en
100% selectiviteit
(end-of life patiënten/controle via autoradiografie)
- 33. 33© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1.7 Alzheimer - [18F]Flutemetamol
Ook gekend als [18F]Vizamyl
[18F]-gemerkt analoog van [11C]PIB
Goedgekeurd door FDA
Voornaamste bevindingen:
excellente binding aan amyloid plaques (histopathologisch)
Blinde studie AD vs gezonde ouderen: gevoeligheid van 93.1 en
93.3 % (met klinische diagnose als standaard)
- 34. 34© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1.7 Alzheimer - [18F]Flutemetamol
In grote multi-center trial:
Blinde visuele interpretatie: 93 %
sensitiviteit en 100 % specificiteit
Gelijkaardig aan [11C]PIB bij
dezelfde proefpersonen en een hoge
test-retest herhaalbaarheid!
- 35. 35© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3. Conclusies Amyloïd PET tracers voor de ziekte van Alzheimer
Veelbelovende tracers voor AD:
[18F]florbetapir en [18F]flutemetamol: terugbetaling hangende
Beperkingen:
• binding aan witte materie (interpretatie)
• Gespecialiseerde training nodig
Overige tracers: meer data nodig uit pre-klinische en klinische studies
- 36. 36© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
De ziekte van Alzheimer: PET tracers
1. Aβ plaques beeldvorming
2. Tau beeldvorming
3. Status van FDG voor Alzheimer beeldvorming
- 37. 37© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.2 Alzheimer – Tau Imaging
Tau Tangles of Neurofibrillaire knopen:
Aggregaten van hypergephosphoryleerd Tau-eiwit
Onstaat door phosphorylatie (bij AD)
Ontbinding van microtubules
Afval Tau vormt aggregaten
Cel sterft door verstoring van
zijn metabolisme
- 38. 38© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.2 Alzheimer – Tau Imaging
Hypergephosphoryleerd tau in het cerebrospinale vocht (CSF tau):
een aanduiding voor pathologische veranderingen
wordt geassocieerd met neuronale schade
Één van de belangrijke biomerkers van Alzheimer
Maar:
Tau afzettingen zijn niet specifiek voor AD.
Verschillende studies tonen:
een correlatie NFT densiteit en de graad aan neurodeneratie
Correlatie met cognitieve achteruitgang
- 39. 39© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.2 Alzheimer
[18F]THK523
Recent ontwikkelde Tau-probe:
Goede BBB penetratie
Hoge affiniteit en selectiviteit voor Tau knopen in muizen
[18F]-T807
In humane studie met gezonde controle,
Milde en ernstige Alzheimer (via Mini-Mental State Examination)
Differentiatie mogelijk tussen groepen
Lage niet-specifieke binding aan witte materie bij jonge mensen
Matige verhoging van opname bij oudere gezonde personen
Goede opname in AD groepen
Potentieel als nieuwe AD tracer voor diagnose en drug-development.
- 40. 40© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
De ziekte van Alzheimer: PET tracers
1. Aβ plaques beeldvorming
2. Tau beeldvorming
3. Status van FDG voor Alzheimer beeldvorming
4. Conclusies tracers voor Alzheimer
- 41. 41© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.3 Alzheimer – [18F]FDG voor de diagnose van Alzheimer
Differentiatie mogelijk tussen:
• “Frontotemporal Lobar Degeneration”
(FTLD)
• Dementie met Lewy bodies (DLB)
• Alzheimer (AD)
AD vertoont met [18F]FDG:hypometabolisme
Uit een meta-analyse (138 patienten):
• Diagnostische accuraatheid: 89 - 93 %
voor differentiatie gezonde mensen en patiënten met AD.
• Gevoeligheid : 78 - 94 %
• Specificiteit : 73 - 90 %
Limitaties: * hoge achtergrond in de hersenen (slechtere resolutie)
* Niet alle patiënten met typisch “hypo-beeld”
ontwikkelen effectief AD…
- 42. 42© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Status moleculaire
beeldvorming CNS
1. Drug efflux proteins
2. Monamine Oxidases
3. Alzheimer: Aβ plaques & Tau beeldvorming
4. TSPO (translocator protein)
5. Neurotransmissiesystemen
6. Hersenreceptoren
- 43. 43© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
4. TSPO (Translocator Protein)
18 kDa eiwit
Locatie buitenste mitochondrisch membraan
Normaal lage expressie
Bij hersenschade of degeneratieve ziektes
opregulering in reactieve microglia en in astrocytes
sensitieve merker van inflammatie in de hersenen
> 100 tracers ontwikkeld:
• Focus op neuroinflammatie t.g.v.neuronale schade:
• Beperkt aantal in klinische studies
• Belangrijkste kandidaten: [11C]PBR28
[11C]DPA-713
[18F]FEDAA1106
[18F]DPA-714
Meer data vereist!
- 44. 44© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Status moleculaire
beeldvorming CNS
1. Drug efflux proteins
2. Monamine Oxidases
3. Alzheimer: Aβ plaques & Tau beeldvorming
4. TSPO (translocator protein)
5. Neurotransmissiesystemen
6. Hersenreceptoren
- 45. 45© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5. Neurotransmissiesystemen
5.1 Serotoninergisch (receptor/transporter)
5.2 Histaminergisch systeem
5.3 Dopaminergisch (receptor/transporter)
5.4 Nicotine/acetylcholine (receptor/transporter)
5.5 Acetylcholine esterase
- 46. 46© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5. Neurotransmissiesystemen
5.1 Serotoninergisch (receptor/transporter)
5.2 Histaminergisch systeem
5.3 Dopaminergisch (receptor/transporter)
5.4 Nicotine/acetylcholine (receptor/transporter)
5.5 Acetylcholine esterase
- 47. 47© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5.1 Hersenreceptoren – Serotonine receptor imaging
The serotonine receptoren
moduleren de vrijgave van
neurotransmitters (glutamate,
GABA, dopamine,…)
5-HT2A is een subtype v.d.
serotonin receptor famillie.
Vitaal voor slaap, geheugen,
periphere pijn, cardiovasculaire
functies…
Dysfunctie ervan gelinkt aan verschillende neuropsychiatrische
aandoeningen (depressie, schizofrenie,…)
Best gekarakteriseerde tracers: [18F]setoperone en [18F]altanserine
- 48. 48© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5.1 5-HT2A imaging - [18F]setoperone
Reeds veel gebruikt in humane studies voor quantitatieve bepaling van
5-HT2A receptor densiteiten dankzij:
Hoge selectiviteit voor 5-HT2A
reversiebele binding,
Uitstekende betrouwbaarheid
Recent gebruikt bij:
• Elektroconvulsietherapie (niet-refractaire depressie): down-regulatie
5-HT2A receptors in limbische en prefrontale cortex.
• Studies op agressie: verlaagde BP van 5-HT2A in corticale gebieden
Maar:
Ook binding aan dopamine D2 receptoren in the striatum (met matig lage
affiniteit) beperkt zijn mogelijkheden voor quantificatie.
- 49. 49© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5.1 5-HT2A imaging - [18F]Altanserine
Kenmerken:
Betere selectieve binding aan 5-HT2A t.o.v. andere tracers
In gezonde personen bindt het aan de cortical gebieden:
Temporaal > frontaal > parietaal > limbisch > occipitaal
Lage opname in basale ganglia en and cerebellum
Bereikt maximale opname na +/- 90 minuten
- 50. 50© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5.1 5-HT2A imaging - [18F]Altanserine
Gebruikt voor de evaluatie van 5-HT2A receptor densiteit in
neuropsychiatrische aandoeningen:
obsessief-compulsief gedrag: verhoogde 5-HT2A receptor binding in
de caudate nuclei [69].
Syndroom van tourette: verhoogde 5-HT2A
met o.a. binding in de orbitofrontale cortex,
anterior cingulaat en frontale cortex
Schizofrenie en AD: significante afname in 5-
HT2A receptor binding in verschillende corticale
regios vergeleken met controlegroepen.
Veel potentieel voor non-invasieve studie van biologische processen
voor de ontwikkeling van nieuwe medicatie.
Toenemende ernst schizofrenie
- 51. 51© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5. Neurotransmissiesystemen
5.1 Serotoninergisch (receptor/transporter)
5.2 Histaminergisch systeem
5.3 Dopaminergisch (receptor/transporter)
5.4 Nicotine/acetylcholine (receptor/transporter)
5.5 Acetylcholine esterase
- 52. 52© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5.2 Histaminergisch systeem
Histaminergisch systeem gelinkt aan:
• Alzheimer
• Parkingson
• Tourette
• Slaapstoornissen
• …
Veel geneesmiddelenonderzoek… weinig PET tracers…
H1R tracers vooral voor geneesmiddelenontwikkeling
H2R: tot op heden geen bruikbare tracers
H3R: eerste bruikbare tracer voor humane applicatie: [11C]GSK189254
Onderzocht voor geneesmiddelenontwikkeling
Eerste studies in mensen
H4R: Beperkt aantal liganden voor H4R
Slechts één component in in vivo studies: [11C]JNJ7777120
Nog geen humane applicaties
- 53. 53© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5. Neurotransmissiesystemen
5.1 Serotoninergisch (receptor/transporter)
5.2 Histaminergisch systeem
5.3 Dopaminergisch (receptor/transporter)
5.4 Nicotine/acetylcholine (receptor/transporter)
5.5 Acetylcholine esterase
- 54. 54© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5.3 Hersenreceptoren – Dopamine receptor imaging
Dopamine is een neurotransmitter
Belangrijk voor functies zoals:
• Geheugen
• Beloningssysteem hersenen
• Gemoedstoestand
• Leerprocessen
• aandacht
• …
Verschillende neurologische en psychiatrische aandoeningen
Afwijkingen in het dopaminerg systeem
- 55. 55© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5.3 Hersenreceptoren – Parkingson Beeldvorming
Kenmerken Ziekte van Parkingson (PD):
• Beven
• Spierstijheid
• Bradykinese (vertraagde beweging)
Onstaat door:
verlies van dopaminerge neuronen in de pars compacta van
de substantia nigra.
Characterisatie van PD m.b.v. beeldvorming van het presynaptisch
dopaminerg neurotransmissiesysteem.
[18F]FDOPA and L-[β-11C]DOPA voor nigraal-striataal dopamine
Versch. tracers voor visualisatie dopamine transporters (DAT)
- 56. 56© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5.3 Hersenreceptoren – Parkingson Beeldvorming
[18F]FDOPA voor PD beeldvorming:
Een uitstekende wijdverspreide tool voor:
- Diagnose
- Progressie
- Evaluatie van behandelingen (zoals onderaan)
Transverse beelden met [18F]FDOPA van een PD patient met een striatale
transplantatie met feutaal ventraal mesencephalisch weefsel, voor (links), 8 maand
na transplantatie (midden) en 21 maanden na transplantatie (rechts)
- 57. 57© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5.3 Parkingson Beeldvorming - [18F] DTBZ (AV-133)
Bindt aan vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2)
Brengt status in beeld van presynaptische
monoaminergische heropname van:
• Dopamine
• Serotonine
• Norepinephrine
• Epinephrine
• histamine
Reeds in fase II clinische studie zeer beloftevolle resultaten
Ondertussen in >700 patiënten
Sensitiviteit 88,7% en specificiteit van 91,2% (blind vergeleken met
klinische diagnose)
- 58. 58© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5.3 Parkingson Beeldvorming - [18F] DTBZ (AV-133)
Gezonde patiënt
Mild PD
Moderate PD
Advanced PD
Asymmetrisch patroon van nigrostriataal verlies van VMAT2 opname waarneembaar in opeenvolgende
progressiestadia van de ziekte.
- 59. 59© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5. Neurotransmissiesystemen
5.1 Serotoninergisch (receptor/transporter)
5.2 Histaminergisch systeem
5.3 Dopaminergisch (receptor/transporter)
5.4 Nicotine/acetylcholine (receptor/transporter)
5.5 Acetylcholine esterase
- 60. 60© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5.4 Nicotine/acetylcholine (receptor/transporter)
PET beeldvorming van de nAChR receptor is nuttig voor:
• Epilepsie, ADHD, Depressie,…
Vorige generatie tracers voor nAChR:
• Lage opbrengsten
• Lage specifieke activiteit
• Trage kinetiek in de hersenen
Recente tracer: [18F]AZAN:
• Goede specifieke opname in de hersenen
• steady state 90-min. na bolus injectie
• Één staps synthese met hoge opbrengst, SA en zuiverheid.
• Onderzocht in verschillende humane PET projecten
Geneesmiddelenonderzoek gericht op stoppen met roken
- 61. 61© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5. Neurotransmissiesystemen
5.1 Serotoninergisch (receptor/transporter)
5.2 Histaminergisch systeem
5.3 Dopaminergisch (receptor/transporter)
5.4 Nicotine/acetylcholine (receptor/transporter)
5.5 Acetylcholine esterase
- 62. 62© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5.5 Acetylcholine esterase/VAChT
Na 20 jaar onderzoek op vele potentiële kandidaten:
Slechts één tracer in humane studies: [18F]fluoroethoxybenzovesamicol
Acceptabele dosimetrie
Goede binding aan VAChT (vesicular ACh transporter)
Goede sensitiviteit and specificiteit
- 63. 63© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Status moleculaire
beeldvorming CNS
1. Drug efflux proteins
2. Monamine Oxidases
3. Alzheimer: Aβ plaques & Tau beeldvorming
4. TSPO (translocator protein)
5. Neurotransmissiesystemen
6. Hersenreceptoren
- 64. 64© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6. Hersenreceptoren
6.1 De opioide receptor
6.2 GABAA/benzodiazepine receptor complex
6.3 De cannabinoide type 1 receptor
6.4 Sigma receptor
- 65. 65© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6. Hersenreceptoren
6.1 De opioide receptor
6.2 GABAA/benzodiazepine receptor complex
6.3 De cannabinoide type 1 receptor
6.4 sigma receptor
- 66. 66© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6.1 Hersenreceptoren – opioïde receptor
Opioïde receptoren spelen een rol in depressie,
schizophrenie, PD, dementie en pijn
PET imaging leidde tot identificatie van regionale
en functionele veranderingen bij:
• epilepsie,
• Bewegingsstoornissen
• Neurodegeneratie
• ...
[18F]MK-0911
Selectieve antagonist van de ORL1 receptor
Veelbelovende target voor behandeling van de
cognitieve achteruitgang bij schizophrenie
Validatie vereist
- 67. 67© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6. Hersenreceptoren
6.1 De opioide receptor
6.2 GABAA/benzodiazepine receptor complex
6.3 De cannabinoide type 1 receptor
6.4 sigma receptor
- 68. 68© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6.2 GABAA/benzodiazepine receptor complex
a.k.a. centrale benzodiazepine receptor
heteromeer eiwitcomplex
Verschillende bindingssites voor o.a.
• GABA (γ-aminobutyric acid)
• Benzodiazepines
• Ethanol
• Barbituraten
GABA neurotransmissie is betrokken bij
een brede waaier aan psychiatrische
stoornissen.
Meest gebruikte tracer: [11C]Flumazenil
- 69. 69© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6.2 GABAA/benzodiazepine receptor complex
Recente vooruitgang in radiochemie:
[18F]Flumazenil in humane studies
Niet receptor-subtype specifiek!
[11C]Ro 15-4513 is specifiek voor GABAA
Voor de andere subtypes nog geen bruikbare tracers
- 70. 70© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6. Hersenreceptoren
6.1 De opioide receptor
6.2 GABAA/benzodiazepine receptor complex
6.3 De cannabinoide type 1 receptor
6.4 sigma receptor
- 71. 71© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6.3 Hersenreceptoren - cannabinoide type 1 receptor (CB1R)
Het endogene cannabinoid systeem moduleert
fysiologische processen in het lichaam.
Speelt een rol in:
• regulatie voedselinname
• Motoriek
• Energie homeostase
• Reward-systemen
• Geheugen-processen
• …
Meeste cannabinoïde effecten in CNS via CB1R subtype
- 72. 72© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6.3 Hersenreceptoren - cannabinoide type 1 receptor (CB1R)
CB1R gemedieerde actie in CNS:
• Intracellulaire signaaltransmissie
• Modulatie synaptische neurotransmissie via endogene
cannabinoïden (bij vrijgave van andere neurotransmitters
zoals dopamine etc.)
CB1R is een interessant doelwit voor geneesmiddelenontwikkeling
bij de behandeling van:
• Obesitas
• Dyslipidemia
• Metabool syndroom
• Nicotine verslaving
• Drugsverslaving
- 73. 73© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6.3 Beeldvorming van de CB1R – receptor: [18F]MK-9470
Inverse agonist van CB1R
Hoge specificiteit en affiniteit voor CB1R
Trage opname kinetiek in de hersenen (120 min voor steady state)
Opname van hoog naar laag:
striatum > frontal cortex; posterior cingulate > cerebellum > thalamus >
hippocampus
[18F]MK-9470 bruikbaar voor opvolging van een brede waaier aan
aandoeningen
- 74. 74© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6.3 Beeldvorming van de CB1R – receptor: [18F]MK-9470
Anorexia nervosa: significant verhoogde opname in insula, corticale en
subcorticale gebieden
Parkingson: Verlaagde binding aan CB1R in de substantia nigra
Beroerte: getroffen gebieden vertonen een verhoogde opname
opvolging en behandeling van deze patienten
Migraine: Verhoogde opname bij migraine patiënten
opvolging mogelijke behandelingen
Epilepsie: Opname vertoont omgekeerde correlatie met tijd sinds aanval
Positieve Correlatie van opname met # aanvallen voor scan
localisatie van foci (chirurgische ingreep)
- 75. 75© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Selectieve CB1R antagonist
Hoge affiniteit
Relatief lage LogP t.o.v. andere CB1R tracers
goede BBB passage
minder aspecifieke binding
Gebruikt voor patienten met schizofrenie:
• Verhoogde opname in relevante hersenregios
• Opname: negatieve correlatie met negatieve symptoom scores
6.3 Beeldvorming van de CB1R – receptor: [11C]OMAR
Trauma evaluatie: verschil in absolute
opname bij post-traumatisch stress
disorder, licht-trauma en gezonde controles
- 76. 76© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6.3 Hersenreceptoren – Besluiten CB1R tracers
Op dit ogenblik nog geen tracers in de klinische routine
Evaluatie gaande met enkele compounds
Klinisch potentieel:
• Evaluatie beroerte, en epilepsie
• Zeer nuttig voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen
• Interessante toepassingen voor de neuropsychiatrie
- 77. 77© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6. Hersenreceptoren
6.1 De opioide receptor
6.2 GABAA/benzodiazepine receptor complex
6.3 De cannabinoide type 1 receptor
6.4 sigma receptor
- 78. 78© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6.4 sigma receptor
Sigma (σ) receptoren zijn unieke humane eiwitten
Niet-opioïde receptor: bindt psychotrope verbindingen
Exacte functie nog niet goed gekend
Subtypes: σ1 and σ2, met verschillende verdeling en selectiviteit
In CNS vooral σ1 : heterogene verdeling
Periphere organen: hart, lever, nieren, eierstokken en testes
Gelinkt aan Schizofrenie, angststoornissen en drugmisbruik
Ook een link met ontwikkeling van kanker
+/- 50 σ receptor ligands ontwikkeld
Echter, weinig gecharacteriseerd in vivo
- 79. 79© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6.4 sigma receptor
Eerste generatie tracers:
• Lage subtype-selectiviteit,
• Veel aspecifieke binding
• Slechte Pharmacokinetiek
Ongeschikt voor beeldvorming.
Ontwikkeling σ1 specifieke tracers
[11C]SA4503 and [11C]SA5845
Meest gebruikt maar: On-site cyclotron nodig
Ontwikkeling van 18F gemerkte tracers
- 80. 80© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6.4 sigma receptor
Eerste generatie 18F tracers:
Geneesmiddelenontwikkeling:
Kwantificatie van σ1 receptor occupantie van geneesmiddelen bij
therapeutische dosissen
Echter, tot op heden nog geen goede pharmacokinetische
eigenschappen…
Beloftevolle componenten maar in vivo karakterisatie nog gaande
- 81. 81© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Inhoudstafel
1. Inleiding
2. Status moleculaire beeldvorming CNS
3. Besluit