Sindorme eosinofilico y enfoque eosinofilia. Residencia clinica medica Hospital San Martin 2019

1. Residencia de Clínica
Medica Septiembre 2019
Enfoque Eosinofilia y
Síndrome
Hipereosinofílico
Minetto
Julián

2. Definición.
• Eosinofilia: Aumento de los eosinofilos mas de
500 micro/L.
• Hipereosinofilia: recuento mayor de 1.500
eosinofilos separados al menos por un mes, y/o
demostración patológica en los tejidos.
• Sindrome hipereosinofílico: Mas de 1.500 en
un mes de eosinófilos mas daño de órgano
atribuidos a la eosinofilia.

5. Causas

8. Enfoque
• El valor absoluto de eosinófilos no define
pronóstico o daño de órgano.
• Tampoco define causa, sin embargo estrecha
el rango de causas, los valores
extremadamente altos están mas asociados a
otras causas, no tanto alérgicas, temporarias o
microbiológicas.
• La evaluación de la eosinofilia se puede
evaluar de acuerdo a gravedad de síntomas y
valor absoluto de eosinófilos.

9. Enfoque
• Agudamente enfermo o extremadamente altos Eo: Los
pacientes se deberían internar.
El tratamiento urgente con corticoides queda reservado para
inestabilidad hemodinámica, compromiso respiratorio grave,
delirium, coma.
También los pacientes que tengan mas de 50.000 eo y/o
blastos en EHP.
• Sintomáticos: valores de mas de 5.000 eo o pacientes
síntomaticos leves en los diferentes organos o que elevan
rápido los Eo deberían estudiarse en semanas.
• Asintomáticos: Se repite en dos semanas para ver la
eosinofilia, y ver si es transitoria, persistente o en elevación.
Si es menor de 1.500 Eo, se repite en 1 mes o mas.
Si persiste, empezar a estudiar los DOB, lo mismo que si
elevan.

10. Anamnesis
• Importante interrogar acerca de sintomas
constitucionales como perdida peso, fiebre,
sudoracion nocturna.
• Antecedentes de infecciones infantiles/familiares.
• Buscar DOB en: Piel: eccemas, rash, ulceras
,Cardíaco,Respiratorio, GI (disfagia, cambio de
habito), Neurologico (central o periferico).
• Antecedentes medicaciones, dieta (Trichinella,
Toxocara) para parásitos, exposiciones
recreativas(Schistosoma) y viajes(Filariasis –
Schistiosoma).

11. Fármacos y reacciones
alérgicas.

14. Test
• El Hematológico periférico es crucial para
ver/descartar blastos o ver displasias en las
formas de los eosinófilos.
• Medición de Vitamina B12.
• Si hay mas de 1.500 Eo se recomienda
Ecocardiograma, y TAC tórax si hay síntomas
respiratorios.

15. Parásitos posibles de eosinofilia
• Strongiloides.
Serología o heces para encontrar Strongiloides
tienen baja sensibilidad, por lo que si hay nexo
epidemiológico el tto empírico es una opción.
• Tipos Fasciola. Tipos Filarias.
• Schistosomas.
• Ascaris (transitoria). Ancylostoma duodenale.
• Trichinella.
• Toxocara.
• Isospora.

16. Definición.
• Eosinofilia: Aumento de los eosinófilos mas de
500 micro/L.
• Hipereosinofilia: recuento mayor de 1.500
eosinofilos separados al menos por un mes, y/o
demostración patológica en los tejidos.
• Para la confirmación patologica tiene:
• MO mas de 20% Eo
• Tejidos con infiltración Eo excesiva.
• Sindrome hipereosinofílico: Mas de 1.500 en un
mes de eosinófilos mas daño de órgano
atribuidos a la eosinofilia.

17. Síndrome Hipereosinofílico
• El síndrome hipereosinofílico se puede usar
para hablar de un síndrome con causa
conocida pero que da DOB por Eosinofilia.
• Se puede clasificar por etiologías también:
• Primario o clonal con eosinofilia por expansión
clonal.
• Secundario: Policlonal. Parásitos, neoplasias
sólidas, Linfomas y otros.
• Idiopático: No se encuentra causa.

18. Epidemiología
• Es dificil de establecer, en algunos registros
SEER (surveilance, epidemiologi end result
database), hay una prevalencia de 0,36-6% por
100.000 pacientes de SHE.
• La mayoría de los pacientes estan entre 20-50
años, y hay predominancia en varones,
sobretodo los de mutación F/P.

19. Patofisiología
• La sobreproducción de Eo puede ser por la
sobreproduccion de progenitores mieloides en
M.O.
• Las principales citoquinas involucradas son el
GM-CSF, IL-3 y especificamente la IL-5.

24. Complementarios
• En SHE, se recomienda realizar Laboratorio
completo.
• ECG
• Ecocardiograma
• TAC tórax y abdomen.
• Función pulmonar
• Biopsia de algún sitio.
• Ademas algunos biomarcadores ayudan a
identificar subtipos como la elevación de la
triptasa, Vitamina B 12 y elevación de Igg
sobretodo la IgE.

25. Evaluación Hematológica
• Se debe hacer BXP y PAMO. Buscar displasias.
• Se debe hacer Cariotipo y buscar FISH para FIP1L1/PDGFRA
fusión, PDGFRB-FGFR1 fusión(estos dos no estan disponibles en
muchos lugares), BCR-ABL, JAK2, y V6117F, KIT D816V y Rc T
clonal.
• En general el caritipo (Citogenético) es normal.
• Los pacientes con atipicos mastocitos en M.O e incremento de
triptasa sérica se busca D816 C-Kit mutación pensando en
mastocitosis.
• Se debe descartar LMC y pedir PCR(BCR-ABL)/FISH(9-22). JAK-2
FISH y FIP1L1/PDGRFRA FISH y Citometría de flujo para linfocitos
en sangre periférica para ver subpoblaciones de CD3-CD4 y CD8
buscando el auemento de CD3/CD4+ de los SHE- variante
linfocítica.
• Se deben pedir los arreglos del Rc T de linfocitos para buscar en
sangre periférica o M.O para buscar las variantes de SHE-L.

26. Subgrupo Mieloide
• Existen sin clonalidad o con clonalidad con
mutación de gen y fusión de factor crecimiento
fibroblastico y factor crecimiento plaquetario
positivo. FIP1L1/PDGFRA +.(Detección T2,8)
• Estos tienen diagnóstico de otro trastorno
mieloide definido o NO, pero con mutación y
clínica similar a otro trastorno mieloide crónico.
• Mal pronóstico en general.
• La mutación se detecta por PCR o FISH en
sangre o M.O.

27. Subgrupo mieloide
• Existe la Leucemia eosinofilica crónica que
tiene blastos mas de 5% en M.O pero menos
de 20%.
• Tambien estan en las Leucemias mieloides
cronicas con eosinofilia sin alteración de gen
F/P, y las mastocitosis sistémica aguda.
• Los que tienen mutación FIP1L1/PDFGRA
tienen buena respuesta a imatinib.
• Mas asociado a daño cardíaco.

28. Subtipo mieloide.
• Tienen valores de VitB12 mas de 2.000 pg/ml
los F/P+.
• Algunos de este grupo forman la Leucemia
eosinofilica crónica, y tienen anemia,
Plaquetopenia, hepatoesplenomegalia.
• No tienen por definición BCR-ABL +.

29. Subgrupo Linfocitico
• Tiene mas riesgo de linfoma a futuro.
• Tiene mas compromiso cutaneo y GI.

30. Subtipo Linfoide
• Esta la demostración por CMF la clonalidad C3-
4+ u otra población mas rara como Cd3+ cd4 y
cd8-.
• También en la demostración de clonalidad de
un arreglo de Rc linfocito T por PCR.
• Suelen tener IgE elevadas.

31. Otras variantes
• Indefinida: Eosinofilia +1.500 pero sin DOB.
• Superposición: Eosinofilia + Eosinofilia en un
órgano.
• Asociaciones: Eosinofilia en el contexto de otra
enfermedad diagnosticada: HIV, EII,
sarcoidosis u otra enfermedad del coláageno.

33. Manifestaciones clínicas
• Los síntomas mas comunes son: fiebre (60%),
artralgias (23%), erupción cutánea (23%),
fatiga (23%).
• Muchas complicaciones son asintomáticas.

34. Complicaciones trombóticas
• Se reporta en casos que los vasos pueden
estar dañados y reportan, oclusión arterial
femoral, trombosis seno intracranial, gangrena
digital en fenómeno progresivo de Raynaud.
• La trombosis microvascular por infiltración de
vasos por eosinófilos combinado con la
activación del sistema de coagulación se han
reportado con AKI y necrosis digital.
• Si bien todavia se desconoce el mecanismo
exacto la HE puede dar una mayor
hipercoagulabilidad.

35. Manifestaciones cardíacas
• Es la mayor causa de morbimortalidad del SHE.
• Tiene etapas, la primera de necrosis y miocarditis
endomiocardicia con elevación de Tnt.
Ecocardiograma normal en esta etapa.
• En la segunda, endocardio dañado con formación de
trombos y embolización.
• En la tercera, hay afectación de cuerdas y valvulas
con insuficiencias valvulares y/o engrosamiento
valvulares y desarrollo de ICC.

36. Cardíaco
• Complicaciones CV están presentes en 40-
60% de los pacientes.
• El daño endomiocárdico mas frecuente es
asintomático y hay que monitorear con
ecocardiograma y Ecg en el tiempo.
• En segunda etapa puede dar formación de
trombos intracavitarios con émbolos cerebrales
o pulmonares.
• Miocardiopatía restrictiva y disfunción valvular.

37. Neurológico
• En el 50% de los pacientes hay afectación.
• Es la segunda afectación en frecuencia, luego
de lo cardíaco.
• Puede haber mas frecuente ACV por embolia,
pero también neuropatía periférica y
encefalopatía de origen incierto.
• Muy raramente, meningitis eosinófilica.

38. Neurológico
• Lo mas frecuente tromboembolismo cerebral,
encefalopatía de causa microvascular y
neuropatía periférica.
• La BXP de nervio periférico demuestra perdida
axonal con neuropatía axonal y en general no
demuestra ni vasculitis ni infiltración
eosinofílica.

39. Pulmonar
• El 40% da tos crónica y/o disnea.
• Un 15-30% infiltrados.
• Posible fibrosis a futuro.
• El lavado muestra gran porcentaje de
eosinófilos.

41. Gastrointestinal
• Aparece un 20-40%.
• Puede aparecer gastritis, enteritis,
hepatoesplenomegalia.
• Hepatitis crónica activa, lesiones focales y
colangitis eosinofílica.

42. Cutánea
• 50% de los pacientes.
• Eritema, papulas pruriginosas, nodulos en tronco y
extremidades.
• Angioedema.
• Las BXP de la piel muestran infiltración perivascular
de eosinófilos, neutrófilos y monocitos sin vasculitis.
• Puede haber ulceraciones en mucosas.
• Los subtipos linfocíticos se asocian mas a
angioedema, y las variantes con F/P mas
ulceraciones en mucosas.

44. Otros
• Compromiso renal, extremedamente rara.

45. Diagnóstico
• El diagnóstico es de exclusión y hay que descartar el
resto de las causas y buscar BXP tisulares que
demuestren infiltración eosinofílica.
• Entre los complementarios, que van a ser de acuerdo
a la sospecha: laboratorio completo, TNT, triptasa,
dosaje de inmunoglobulinas, ECG,
Ecocardiograma,pruebas función respiratoria, TAC
torax, abdomen.
• Se requiere evaluación de M.O y descartar displasias
celulares, y evaluacion de citometría de flujo y
clonalidad T, y analisis citogenético para descartar
mieloproliferativos crónicos.

49. Diagnósticos diferenciales
• INMUNODEFICIENCIAS:
• Síndrome Job: Inmunodeficiencia primaria con IgE aumentada. Infecciones
repetitivas, y eccema y atopía en infancia. Facie característica. Mutación
STAT 3.
• Sindrome Omen: inmunodeficiencia combinada grave, con hepatoespleno,
linfadenopatía y pancitopenia, edema generalizado, disminución
crecimiento, fiebre, eritrodermia. Hipogamaglobulinemia y disminucion de
LT y LB.
• Sindrome linfoproliferativo autoinmune: esplenomegalia, pancitopenia,
autoinmunidad. Anomalia FAS- FAS ligando. Aumento de LT CD4 y CD8
negativos.
• ALERGICAS
• Rinitis/Asma/Dermatitis atópica.
• Mastocitosis: acumulos de mastocitos en tejidos y órganos, muy
infrecuente. Tiene triptasa mayor a 20 ng/ml. Diagnóstico histológico con
BXP tisular o en M.o con infiltrados mayor a 15%.

50. Diagnósticos diferenciales
• NEOPLASICAS:
• Neoplasias órgano solido, menos frecuente.
• Linfoma Hodking.
• Leucemias mieloblasticas o monociticas, sindromes mieloproliferativos.
• DERMATOLOGICAS:
• Fascitis eosinofílica.
• RESPIRATORIAS
• Neumonia eosinofílica aguda y/o crónica: tos disnea, fiebre, dolor torácica.
• Aspergilosis broncopulmonar.
• GASTROINTESTINALES:
• Esofagitis/gastrititis/enterocolitis eosinofílica.
• FARMACOLOGICAS/TOXICAS.

51. Diagnostico diferencial
• Leucemia aguda eosinófila: aparece con anemia,
trombocitopenia pronunciadas, aumento del numero de
infecciones y se ve en sangre periférica, en tejidos
periféricos o en M.O mas de 10% de Eosinofilos inmaduros
con formas blásticas. Tiene el curso de otras leucemias y
complicaciones neurológicas y cardíacas frecuentes.
• LMC o mielomonocitica: Pueden cursar con marcada
eosinofilia y pueden raramente dar efectos por eosinofilos.
Tienen todo el resto de caracterísitcas de las LMC con su
BCR-ABL o cromosoma phyladelphia positivo(T9-22).
Otras formas genéticas de las LMC que pueden dar
eosinofilia son las Traslocaciones 5-12 que llevan a
activación del PDGFRB una tirosin quinasa con
funcionamiento autonómico.

53. Síndrome Gleich
• Angioedema, urticaria, fiebre, ganancia de
peso,leucocitosis con eosinofilia, aumento de
inmunoglobulina IgM.
• Aparece de forma episódica cada 4 semanas,
por 7 días.
• Hay clonalidad aumentada de pacientes con
Linfocitos T CD3-CD4 positivos.
• Th2 con CD4 activados en Citometría flujo.
• Similar a variante linfocítica.

54. Vasculitis con eosinofilia y
granulomatosis. (Churg-Strauss)
• Es difícil de caracterizar, en ausencia de biopsia
tisular.
• Algunos lo caracterizan dentro de los DOB
específicos, los vasos sanguíneos.
• Afectan pulmon, piel, senos nasales, nervios
periféricos, corazón y algunas otras estructuras.
• Es dificil hacer DD con los SHE, sobretodo en ANCA
negativos.
• La BXP tisular ayuda a distinguir infiltración
eosinofílica VS vasculitis +-granulomas en los tejidos.
• El DD es importante para el tto de 2da linea.

55. Vasculitis con eosinofilia y
granulomatosis. (Churg-Strauss)
• Los Anticuerpos ANCA puede aparecer en el
40%-50% de los pacientes.
• Los pacientes con ANCA + estan mas
asociados con glomerulonefritis necrotizante,
hemorragia pulmonar y mononeuritis múltiple.
• Los ANCA negativos muestran mas infiltración
eosinofilica en enteritis y gastritis sobretodo.

56. • La Granulomatosis eosinofilica con poliangeitis (Churg
Strauss) tiene componentes clínicos que el SHE en
general no, como la afección de senos paranasales,
asma, polipos nasales y rinosinusitis alérgica.
• Las lesiones purpuricas palpables o nodulos, asi
como la isquemia por microangiopatía es mas
frecuente en GEP.
• Los ANCA si son + ayudan, pero el 50% pueden ser
negativos.

57. • Se deben hacer el estudio hematológico con la
BXP MO, CMF, citogenético y FISH/PCR, y
BXP tisular, ya que las vasculitis es raro ver en
SHE.
• Los GC son la primera linea de tratamiento en
ambos, pero las segundas cambian.
• También si tiene mutacion FIP1L1/PDFGRA el
imatinib es el tratamiento inicial y específico de
la variante mieloide del SHE.

58. Tratamiento
• La decisión de tratamiento se basa
básicamente en el DOB del paciente y la
cantidad de eosinófilos mayor a 1.500.
• Si hay DOB, se deben hacer los estudios
iniciales y si hay compromiso Miocardico,
pulmonar, SNC, embólico o riesgo de vida,
iniciar inmediatamente con GC.
• Los objetivos de tratamiento son la disminución
de EO, sobretodo tisular, pero como operativo
se puede medir los EO periféticos.

59. Tratamiento
• El objetivo de tratamiento es la reducción
absoluta de Eo y la prevención de la progresión
de la enfermedad.
• El inicio del tratamiento depende de la aparición
de síntomas y la severidad de la Eosinofilia.
• Los pacientes con elevación de Eo pero sin
DOB, se pueden observar y no iniciar
tratamiento.
• El objetivo es tener los Eo por debajo de 1.500
cel/microL, para disminuir el desarrollo de DOB.

61. Tratamiento
• Previo al tratamiento con GC, los pacientes con
riesgo epidemiológico de tener infección por
Strongyloides se puede tratar empiricamente
200 ug/Kg/día de ivermectina por 2 días para
evitar el sindrome de hiperinfestación. Areas
tropicales y subtropicales. Se puede hacer
tratamiento en conjunto con los GC EV.

62. Tratamiento
• La elección del agente terapeútico inicial
depende de si tiene la variante
FIP1L1/PDFGRA +.
• El agente inicial es Imatinib, mientras que el
resto de los pacientes inician con
Glucocorticoides.

63. Tratamiento: Glucocorticoides
• Se trató en promedio con 40 mg/dia y luego
mantenimiento de 2 meses a 20 años, y puede haber
respuesta, parcial o total en un mes.
• La respuesta de EO a corticoides responde en horas.
• Se puede iniciar con 0,5-1 mg/kg corticoides.
• Las variantes linfoides responden mejor a las
mieloides.
• Se pueden usar drogas como interferon gamma o
hidroxiurea o mepolizumab para disminuir dosis de
corticoide a largo plazo.

64. Tratamiento: GC
• Se pueden usar dosis de GC de 1mg/kg a
1grm metilprednisolona.
• La respuesta de los Eo es rápida con caida del
50% en las primeras 24 horas.
• Si no hay respuesta a GC se puede usar
imatinib, hidroxiurea, vincristina, ciclofosfamida.

65. Tratamiento: GC
• La dosis de GC tiene que tener respuesta en
una semana, sino se puede aumentar la dosis
del corticoide.
• El 85-75% tiene respuesta a los GC.
• Una vez lograda la remisión la dosis de
corticoide se ajusta a la mínima que mantiene
el control de Eo y los síntomas y
manifestaciones.
• Si se tiene que usar mas de 10 mg/día de
meprednisona, se recomienda usar un segundo
agente.

66. Tratamientos controladores 2
da línea
• En los que tiene F/P negativos los agentes para
disminuir el GC o resistentes son la hidroxiurea
o el interferon alfa. Se puede usar raramente
imatinib.
• Otros agentes alternativos: MTX,
ciclofosfamida, alemtuzumab, Jak2 inhibidores
(tofacinib).

67. Tratamiento: Hidroxiurea-Inf alfa
• Hidroxiurea: Se ha usado en F/P negativo. Dosis de
1-2 grm/día y tarda mas las respuestas clínicas. Se
usa en combinación con corticoides para reducir dosis
de estos,y tarda por lo menos 2 semanas.
• Interferon gamma: Disminuye IL-5. Cd4 T y Cd3+.
En general se usa en mala respuesta a GC y
hidroxiurea. En general en F/P negativos.
Tienen relativa mala tolerancia por efectos
mielosupresivos, pseudogripales.
Se ha combinado a hidroxiurea también.

68. Hidroxiurea
• Es de los preferidos de 2da línea por seguridad
y costo, sobretodo los que no son linfoides.
• Dosis desde 500-2000 mg/día.
• Es teratogénico.
• Efectos adversos principales: anemia,
trombocitopenia y GI efectos.
• Con 500-1000mg/día alcanza para
mantenimiento en general.

69. Interferon alfa
• Es el 2da línea para las variantes linfoides sobretodo
y resistencia a GC.
• Se usa de forma S/C en dosis semanales que son
variables para inducción o mantenimiento, que van de
1-8 millones de UI por dosis con uso de 3-7 veces por
semana.
• Las dosis se aumentan gradualmente.
• Las dosis para controlar Eo van de 7-14 millones de
UI.
• Los principales EA son depresión, síntomas como
gripe, neuropatía periférica, citopenias, alteración TAA
y disfunción tiroidea.

70. Tratamiento: ITK
• El Imatinib es un tratamiento de elección en los
pacientes con variante F/P, controvertido en
otros pacientes. El 88% tuvo respuesta
completa con esta mutación, dosis media 400
mg/día
• En los primeros 7 días con este tratamiento hay
que usar GC concomitante porque puede haber
liberación de enzimas y complicaciones
cardiológicas en los pacientes, sobretodo los
que tienen TNT altas.

71. Tratamiento: Imatinib
• El imatinib es el tratamiento de elección en pacientes con
variante mieloide y traslocación demostrada que no tienen
urgencia de tratamiento.
• La respuesta a Eo es en 1-2 semanas, al igual que la mejoría
en casos de síntomas.
• El imatinib se usa con dosis de 400 mg/día y luego una vez que
se alcanza respuesta se puede descender en mantenimiento
hasta 100mg/día.
• Pacientes con compromiso cardíaco y/o altos valores de
troponina, al iniciar el imatinib pueden hacer disfunción
ventricular con shock cardiogénico por liberación de enzimas
los eosinofilos, para disminuir estos efectos se puede asociar a
corticoides las primeras 2 semanas.

72. Tratamiento: Imatinib
• El imatinib afecta la fertilidad masculina y no se
recomienda en embarazo ni en lactancia.
• El imatinib se deja 5-7 años mantenimiento en
remisión dosando el PCR del F/P.
• Otros variantes sin F/P mieloide pueden
responder a dosis mas altas de 400 mg/día
como 800 mg/día, también se puede hacer en
los resistentes que no hay respuesta en 2-3
meses.

73. Otros Tratamientos
• Mepolizumab: F/P +, mala respuesta a otros
tto, S/C en un mes.
• Otros citotoxicos: Ciclofosfamida es el mas
usado, pero tiene muchos efectos adversos, y
hay pocos estudios.
• TAMO: Casos seleccionados con mala
respuesta a tto médico y mutación
FIP1L1/PDFGRA, que los beneficios superen
los riesgos de alta mortalidad y morbilidad del
TXP.

74. Otros tratamientos
• Benralizumab: Antagonista Rc IL-5.
• Alemtuzumab: Anti Cd52 anticuerpo.
• Tofacitinib: inhibidor de JAK-2 tirosin quinasa.
• La anticoagulación de profilaxis NO se usa,
solo ante un evento, o trombo encontrado.
• La anticoagulación luego de un evento, con la
eosinofilía controlada, depende de las
características del paciente y no ya de la EO.

76. Monitoreo
• Pacientes con tto agresivo se deberían monitorear por
semana, mientras que pacientes con dosis bajas de
corticoides y estables cada 6 meses.
• Los primeros 2 años, el control debería ser cada 3
meses y repetir ECG, Ecocardiograma, laboratorio
completo, TAC torax y función pulmonar.
• Para controlar que no desarrollen DOB además de los
niveles de EO y EA de la medicación.
• En pacientes con TTO imatinib que tiene PCR/FISH +
F/P, se puede repetir cada 4-3 meses para ver que
aparezca negativo, y es un marcador temprano de
recaida que este +

77. Pronóstico
• Características de buen pronóstico son: bajos valores
de Eo, Ausencia de compromiso CV y neurológico,
respuesta corticoides buena.
• Las variantes Linfoideas tienen mas riesgo a futuro de
presentar un linfoma en su evolución.
• En últimos estudios se encuentra un 80%
supervivencia a los 5 años y 42% a los 15 años.
• El pronóstico mejoro en el tiempo con la llegada de
los dosajes para mutaciones F/P, el uso de imatinib y
la detección temprana de la enfermedad sin
compromiso CV y/o neurológico tardío, y el monitoreo
de la aparición de estos DOB a lo largo de la
evolución.

78. Residencia de Clínica Medica
Septiembre 2019
¡¡MUCHAS GRACIAS!!
Minetto Julián
jjminetto@hotmail.com