PTI sous pembrolizumab

1. 1
Purpura thrombotique immunologique
associé au pembrolizumab: un nouvel
effet secondaire immun lié aux anti-PD1?
Session des posters de l’AJI.
Poster de Mlle Leroy Audrey
Présenté par Mr Razanamahery Jérôme

2. Mélanome
• Cancer cutané le plus fréquent
• Incidence : 11 176 cas par an
• Mortalité : 1672 cas par an
• Traitement selon le stade:
– Chirurgie +/- curetage
– Chimiothérapie.

4. Environnement tumoral

5. Traitement du mélanome
• Anti-cytotoxic T-lymphocyte associated-
antigen 4 (CTLA-4) : ipilimumab
• Actived protein kinase pathways inhibitor :
dabrafenib, vemurafemib, trametinib
• 76% de réponse en cas de thérapie combinée
mais risque de développement de résistance
• Avènement du blocage de « l’axe PD1-PDL1 »

6. Clinique
• Homme de 34 ans sans antécédent sauf
naevus scrotal congénital.
• Mélanome stade IV (métastases osseuses,
surrénaliennes, spléniques) en mars 2011.
• Echappement malgré :
– 2 inhibiteurs de BRAF.
– Ipilimumab-radiothérapie

7. Clinique
• Traitement par pembrolizumab par voie IV
( 2mg/kg) tous les 21 jours.
• Apparition d’un syndrome hémorragique à 3
semaines:
– Saignement cutanéo-mucqueux et urinaire
– Thrombopénie sévère à 0 G/L
– Anémie à 8,6g/dL

8. Clinique
• Pour la thrombopénie :
– Pas de CIVD
– Pas de micro-angiopathie thrombotique
– Pas de sepsis
• Myélogramme :
– Riche en mégacaryocytes, sans envahissement ni
dysplasie.
• Thrombopénie périphérique

9. Clinique
• Vitamine B9 et B12 normales
• TSH normale
• Sérologies VIH, VHB, VHC négatives
• Anticorps anti-nucléaires, Anti-phospholipides
négatifs
• Imputabilité médicamenteuse ?

11. Thérapeutique
• Transfusions en plaquettes inefficaces
• Méthylprednisolone 1g IV : 3 bolus successifs
• Immunoglobulines polyvalentes (1g/kg) : 2
perfusions en 48 heures
= contrôle syndrome hémorragique
= remontée rapide des plaquettes.

13. Clinique
• Corticothérapie orale 1mg/kg pendant 4
semaines.
• Décroissance progressive sur 1 mois.
• Pas de rechute après arrêt du traitement.

14. Environnement tumoral

15. VOIE PD-1

17. Rôle de la voie PD1
• « Down regulation » sur le lymphocyte T.
• Diminue
– Prolifération ( p21,p27)
– Survie cellulaire (Fox-O1)
– Synthèse protéique (m-TOR)
– Production IL-2 (NF kB)
– Signal de survie (Bcl/xl up regulation)

19. Rôle de la voie PD1
• Inhibe un des principaux effecteurs de la
réponse immunitaire adaptative.
• Inhibe l’activité cytotoxique des lymphocytes
T CD8 dans le stroma tumoral.

20. Anti-PD1

21. Pembrolizumab
• Anticorps monoclonal humanisé ciblant le
récepteur PD-1.
• Bloque l’interaction avec PD-L1.
• Potentialisation des réponses anti-tumorales
via l’activation des lymphocytes T CD8.
• Effet au niveau du stroma tumoral.

22. Réponse anti-tumorale
Blocage interaction de PD-L1 (exprimée par
cellules tumorales et Treg) avec PD-1 exprimé
par les cellules effectrices T.
Rétablissement des mécanismes de défense
de l’hôte.

23. Pembrolizumab
• Mélanome stade III( non résécable) ou
IV( métastatique)
–Sans mutation BRAF V600 à la première ligne.
–Mutation BRAF V600 ayant échappé à un inhibiteur
spécifique de BRAF.

25. Pembrolizumab

26. Pembrolizumab
• Taux de survie à 12 mois:
– 74% si injection toutes les 2 semaines.
– 58,2% si injection toutes les 3 semaines.
• Taux de réponse vs ipilimumab:
– 33,7% mieux si injection toutes les 2 semaines
– 32,9% si injection toutes les 3 semaines.
Etude Keynote 2006

27. Pembrolizumab
• Effets indésirables pouvant être liés à un
hyperstimulation des lymphocytes T.
• Cancer====Auto-immunité

30. Pembrolizumab
• Risque de rupture de la balance
tolérance/immunité.
• Développement d’effets indésirables par
médiation immunologique.
• Délai de survenue variable.
• Réversibilité à l’arrêt du médicament.

31. Effets indesirables

32. Effets indesirables

35. Effets indésirables

36. Effets indésirables
• Thrombopénie immunologique secondaire au
traitement
• En faveur de l’imputabilité du médicament:
– Normalité de la NFS avant
– Concordance temporelle entre administration et
complication
– Normalisation à l’arrêt
– Fréquence des manifestations auto-immunes avec
les anti-PD1

37. Messages clés
• Voie PD1 : rôle clé dans l’expression du
lymphocyte T.
• Risque de manifestations immunologiques
secondaires.
• Nécessité de surveiller la NFS en cas de
traitement.
• Thrombopénie d’évolution favorable comme
le PTI.