1. TOLERANCIA CENTRAL: NO RESPUESTA ANTÍGENO ESPECIFICO
INDUCIDA EN LINFOCITOS DURANTE SU DESARROLLO.
ACCIÓN DE LOS AUTOANTICUERPOS EN EL LUPUS
JORGE LUIS PARRALES VERA1, DR. JORGE CAÑARTE ALCIVAR2
RESUMEN
Tolerancia inmunológica es la adquisición de no reactivada o de reconocimiento hacia
determinados antígenos ya sea propio o extraño, esta se induce de manera más eficaz en
linfocitos inmaduros y cuando no hay señal coestimulatoria. Esta tolerancia radica en un
estado activo, en el que juega un papel muy importante la especificidad y la memoria.
Podría considerárselo como un fenómeno inverso a la inmunidad. Cabe recalcar que los
antígenos que se inducen este estado de maduración hacia la tolerancia se los
denominan tolerógenos, así servirá para distinguirlos de aquellos que si provocan una
respuesta inmune, que se denominan como inmunógenos.
Palabras Clave: Tolerancia Inmunitaria, Autoinmunidad, Especificidad
1 Estudiante de Medicina, Grupo de Salud e Infección Inmunología, Virología, Micología, Facultad de
Medicina, Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo, Ecuador.
e-mail: georgepv400@gmail.com
2 Docente de Salud e Infección Inmunología, Virología, Micología UTM, Facultad de Medicina,
Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo, Ecuador.
2. La capacidad de distinguir eficazmente
los antígenos propios de los extraños es
conocida en la inmunología como
Tolerancia Inmunológica, la cual radica
en la no reactivada o reconocimiento del
sistema inmune hacia determinados
antígenos evitando desencadenar una
respuesta inmune innecesaria, es decir
una agresión, hacia estructuras propias
del organismo, para lo cual se necesitara
principalmente un contacto previo con
dicho antígeno. Dicho esto podemos
aclarar que se trata de un estado activo y
no simplemente de una ausencia de
respuesta ante ciertos antígenos, debido
a que se encuentra dotado de una gran e
importante especificidad y memoria.
Tanta es su importancia que a nivel
inmunológico lo determinaríamos como
un fenómeno inverso a la inmunidad.
El proceso de aprendizaje de lo propio,
es decir el reconocimiento, se basa en
la correcta y exacta selección de los
repertorios inmunomoleculares, así
como la variedad de procesos que llevan
compartimentalización funcional de los
componentes celulares. La tolerancia es
más eficaz al ser inducida en linfocitos
cuando estos aún se encuentran
inmaduros y se están aún desarrollando,
así mismo se complementa siempre y
cuando no haya señal coestimulatoria,
adicionalmente en este proceso se
requiere que el antígeno se encuentre
persistente para que este estado
permanezca. A pesar de la precisión y la
eficacia del proceso no existe hasta el
momento ningún criterio, marcador o
parámetro conocido que sirva para
distinguir un antígeno propio de un
extraño.
La tolerancia es adquirida naturalmente
a lo largo del desarrollo embrionario en
el feto pero especialmente durante las
primeras semanas de vida neonatal. En
condiciones fisiológicas normales la
tolerancia inmunológica hacia los
componentes propios del organismo se
adquiere en edades tempranas de la vida
en las que no se tiene desarrollado aun
un sistema inmune y son susceptibles de
adquirir cualquier tipo de enfermedad
tanto como tolerancia hacia la misma.
Ahora a pesar de sus grandes beneficios
como guardián latente ante agresiones
involuntarias no es suficiente para para
abastecer la gran demanda de cuidado y
especificidad que necesita un individuo,
por tanto puede haber errores que
traerán graves consecuencias en
diversos niveles del organismo.
Todos los procesos responsables por el
establecimiento de la tolerancia central
de los linfocitos T que se encuentran en
3. desarrollo ocurren dentro del timo y
están relacionados principalmente con
la selección negativa de los timocitos.
Originariamente se pensaba que la
tolerancia se daba de manera exclusiva
en los órganos linfoides centrales,
siendo estos timo y medula, por la
delección de los clonos autoreactivos T
y B, en el timo y en la médula ósea
respectivamente, también que en el
adulto ya no se poseía clones con
capacidad autorreactiva, es decir que en
circunstancias fisiológicas normales no
había reacciones del sistema inmune
propio con el mismo individuo, a menos
que se presentase alguna enfermedad
autoinmune. Pero actualmente es de
conocimiento que en el adulto hay
clonos que tienen la capacidad de
reconocer a los componentes que son
propios por tanto en el timo y la médula
ósea no se ha producido una
eliminación de todos ellos.
TOLERANCIA CENTRAL
El Timo es un órgano linfoide primario,
donde maduran los linfocitos T a partir
de las células precursoras provenientes
desde la medula ósea (1).
Los precursores inmaduros de los
linfocitos T, se generan únicamente en
la medula ósea, estos se derivan
especialmente a partir de las células
madre pluripotenciales, y el desarrollo
de los timocitos está drásticamente
marcado por el proceso de
reordenamiento de las cadenas genéticas
que dan como resultado al receptor de
las células T (TCR), y estos ingresan al
timo pero sin la mayor parte de los
marcadores de superficie que son
necesarios para su maduración (2).
Aquí dos procesos aparentemente
contradictorios pero muy importantes se
dan lugar en el timo, uno es la selección
positiva para aquellos linfocitos cuyo
receptor es capaz de reconocer las
moléculas propias del Complejo de
Histocompatibilidad y la selección
negativa que no es más que la
eliminación de las células T
autorreactivas. En el segundo caso la
muerte de los timocitos o células T
autorreactivas se consigue por
apoptosis.
4. La deleción clonal es el mecanismo que
predomina en la en la adquisición de
tolerancia central (3). Hay varias
evidencias que así lo afirman:
1. La gran cantidad de timocitos
que mueren dentro del timo sin
lograr pasar a la periferia.
2. La aparición de enfermedades
autoinmunes en seres con
implantación de timocitos.
Durante su paso por el timo los
precursores de los linfocitos T o
también llamados timocitos, son
inducidos casi inmediatamente a
proliferar y diferenciarse en células
T, para ello es indispensable la
expresión del RCT y su selección
positiva (4), mediante la cual de un
vasto arsenal de timocitos se
escogen sólo aquellos que logren
expresar un RCT que sea capaz de
interactuar adecuadamente con las
Células Presentadoras de Antígeno
del timo.
Garantizando así que los timocitos
previamente seleccionados de forma
positiva tendrán la total posibilidad
de interactuar con las Células
Presentadoras de Antígenos del
individuo huésped, claro que habrá
cierta restricción por parte de HLA,
una vez que logren ser estimulados
por estas y de iniciar eficazmente
una respuesta inmunitaria frente a
antígenos extraños (5).
A pesar de la precisión y la eficacia
del proceso no existe hasta el
momento ningún criterio, marcador
o parámetro conocido que sirva para
distinguir un antígeno propio de un
extraño (6).
Las vías de tolerancia son:
a) Aborto Clonal: los Linfocitos
inmaduros que se llegan a encontrar
por primera vez ante un Antígeno,
son tolerantes a ese antígeno si este
se encuentra en una concentración
baja. Por tanto se aborta la
maduración normal del Linfocito,
así este no es capaz de responder, en
un futuro al mismo antígeno (7).
b) Deleción Clonal: La deleción
clonal es un mecanismo el cual
participa activamente y es
responsable de la tolerancia central
con la selección negativa esto dentro
del timo, y de la tolerancia
periférica de los linfocitos T (8).
Esta delección utiliza el mecanismo
de la apoptosis inducida por la
estimulación antigénica hacia los
timocitos o de los linfocitos T
5. autorreactivos que se encuentren en
la periferia (9). En este último caso
intervendrán los receptores
asociados a la muerte celular que
estén relacionados con el gen fas y
con el receptor del factor de necrosis
tumoral.
c) La Anergia Clonal: Esta ocurre
especial y muy frecuentemente en
los tejidos periféricos y la misma
consiste en la incapacidad de
respuesta por un linfocito una vez
este ha sido estimulado por su
antígeno específico.
Unos no tienen la capacidad de
interactuar con los autoantígenos
respectivos y los restantes se
vuelven tolerantes a estos (10). Sin
embargo una pequeña parte de estos
linfocitos autorreactivos muere en la
médula ósea, y los sobrevivientes
logran salir a la periferia y es ahí
donde no responden a sus
autoantígenos respectivos debido
que no cuentan con una señal
auxiliar emitida por el linfocito T
específico para dicho antígeno (11).
Esta señal también se puede ver
inhibida porque no exista este LT, o
porque éste ignora al autoantígenos
(12)
ACCIÓN DE LOS
AUTOANTICUERPOS EN
EL LUPUS
El sistema inmunitario innato
además de sus múltiples funciones
en la protección contra antígenos
externo también es capaz de
reconocer moléculas endógenas que
se producen o liberan de células con
lesión tisular o que están
apoptosicas (13) , mediante ciertas
sustancias de tipo moleculares
determinadas como patrones
moleculares asociados a lesiones
(DAMP) que sirve como
marcadores especiales para
identificar este tipo de células.
Un autoanticuerpo, es un anticuerpo
desarrollado por el sistema
inmunitario pero con la diferencia
de que este actúa directamente en
contra de uno o más antígenos del
propio individuo huésped, debido a
que no diferencia características
entre las células dañadas o
apoptosicas y las células sanas,
provocando así una muerte
generalizada de todos los tipos de
tejidos.
6. Estos anticuerpos se liberan a la
circulación sanguínea para
encontrar y unir más antígenos, de
tal forma que los invasores no se
puedan multiplicar y enfermarle. En
el último paso de este proceso, una
célula llamada fagocito se encarga
de remover el antígeno del cuerpo.
En ocasiones, los anticuerpos
cometen errores al identificar a
ciertas proteínas que son normales y
de origen natural en nuestro cuerpo
asumiéndolos como seres extraños y
peligrosos aunque no expresen la
más mínima molécula apoptosicas.
El Lupus Eritematoso (LE) es una
enfermedad crónica autoinmune que
afecta el tejido conectivo y tiene
mayor afición por mujeres en edad
reproductiva. Aunque manifiesta
una amplia gama de lesiones, se ha
clasificado observando las
características clínicas en dos tipos,
las cuales son la sistémica (LES) y
cutánea (LEC). Encontramos que las
lesiones bucales pueden encontrarse
en ambos tipos de la enfermedad de
hecho la aparición de úlceras
constituye hoy en día un criterio
diagnóstico del LES. Son diversas
las expresiones mucosas en esta
entidad y conocer sus características
clínicas, histopatológicas e
inmunohistológicas es vital para
definir la conducta a seguir y a la
vez para diferenciarlas de otras
patologías como el Liquen Plano
bucal, que representa su principal
diagnóstico diferencial.
Cuando estos anticuerpos se
equivocan e identifican como
extrañas a proteínas de origen
natural, se los denomina
autoanticuerpos.
Existen varios mecanismos
mediadores eficaces para prevenir el
desarrollo de la autoinmunidad. EI
sistema inmunológico está en plena
capacidad de generar una gran
variedad de receptores clonotipicos
del linfocito TCR y del linfocito
BCR por recombinación genética
(14). Este proceso puede producir
TCR específicos de antígeno
diferentes, incluidos algunos
capaces de unirse a moléculas
propias.
La respuesta inmune mediada por
autoanticuerpos provoca reacciones
directas en los autoantígenos
generando diversas patologías entre
las que sobresalen el lupus
eritematoso y artritis reumatoide,
7. debido a que estos autoantígenos no
comparten características comunes
con las células sanas, provocando
que sus moléculas se unifiquen a las
producidas durante la muerte celular
como resultado de la apoptosis .
Planteándonos así que un defecto
básico que se relaciona con la
susceptibilidad para el desarrollo y
diseminación del lupus eritematoso
sistémico parece estar asociado con
la alteración en la depuración de
células apoptosis en los tejidos.
Los mecanismos por los cuales se
produce el grado adecuado de
tolerancia inmunológica se ha ido
sustentado a lo largo de la historia
de la Inmunología mediante
hipótesis con diversos grados de
comprobación experimental.
Desde hace algún tiempo muchos
fármacos se han relacionado con el
desarrollo de reacciones
idiosincráticas que pueden tener un
componente autoinmune en su
mecanismo patogenético
El sistema inmunitario innato
además cumple funciones de
protección contra antígenos externo
y es capaz de reconocer moléculas
endógenas que se producen o
liberan de células con lesión tisular
o que pueden estar apoptosicas.
En ocasiones, los anticuerpos
cometen errores al identificar a
ciertas proteínas que son normales y
de origen natural que se encuentran
en nuestro cuerpo asumiéndolos
como seres extraños.
Nuestro sistema inmune está
siempre alerta para detectar y atacar
al agente infeccioso antes de que
este se disemine y cause daño.
En conclusión, muchos linfocitos T
autorreactivos mueren dentro del
timo, otros no interactúan con los
autoantígenos respectivos y los
restantes se tornan tolerantes a estos.
Un número menor de linfocitos B
autorreactivos muere en la médula
ósea, y los restantes salen a la
periferia donde no responden a sus
autoantígenos respectivos debido a
la ausencia de una señal auxiliar
emitida por el linfocito T específico
para dicho antígeno. Esta señal no
se da, bien porque no exista este LT,
o porque existiendo éste ignora al
autoantígenos, o se ha tornado
tolerante.
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