HEPATITIS AUTOINMUNE, REVISION Y TRATAMIENTO

1. HEPATITIS AUTOINMUNEREVISION H.G.Universitario de Elche España-2011

3. DEFINICION Hepatopatía inflamatoria crónica y progresiva, de etiologia desconocida. Conocida inicialmente como “Hepatitis crónica viral”. Descrita con rigor por primera vez por Waldestrom en 1950; en Suecia: Mujeres jóvenes con Hepatitis persistente que asociaba infiltración hepática de células plasmáticas, Hipergammaglobulinemia, amenorrea y manifestaciones dermatológicas. Actualmente: Enfermedad necro-inflamatoria del hígado, infrecuente, usualmente crónica y progresiva, etiologia no conocida. Hepatitis idiopatica caracterizada por inflamacion hepatica con presencia de autoanticuerpos y evidencia de incremento de gammaglobulinas en sangre. Gastroenterol Clin N Am 37 (2008) 461–478 GASTROENTEROLOGY CLINICS OF NORTH AMERICA; Diagnosis and Treatment of Autoinmune Hepatitis

4. ETIOLOGIA Actualmente se desconoce la etiologia. Sospecha: Individuos genéticamente predispuestos en el que algún agente ambiental activa el sistema inmune contra antígenos hepáticos : Inflamación progresiva crónica. Asociado con diferentes infecciones virales: Herpes virus, Sarampión, VHA, VHB, VCH: Pero estudios de PCR realizados: Genoma viral en una minoría de pacientes. FARMACOS: Minociclina, isoniazida, α-metildopa, hidralazina y nitrofurantoina, toxinas y aditivos alimentarios: Podrían desencadenar la HAI.

5. ETIOPATOGENIA Principal hallazgo histológico: Infiltración mononuclear en las zonas de lesión; mayoritariamente de linfocitos T CD8 en los tractos portales inflamados. Sugieren su papel protagónico en las áreas de daño o necrosis hepática.

6. ETIOPATOGENIA HLA I: Se expresan tanto en hígados normales como en los dañados por diversas enfermedades. HLA II: Se expresan de forma aberrante en los hepatocitos de los pacientes con HAI. Potencialmente pueden contribuir a la patogénesis de la enfermedad. AUTOANTIGENOS: CYP450 2D6: Reconocidos por los Anti-LKM-1 Receptor de asialoglucoproteinas unido a la membrana (Especialmente de hepatocitos): En zonas periportales; asociado con títulos altos de ac. Circulantes en HAI. CITOQUINAS: No se conoce el repertorio implicado. Desequilibrada producción de citoquinas podría ser causa de estimulación anormal de linfocitos. HAI: Elevada producción de IL-4 en Linfocitos T infiltrados.

7. ETIOPATOGENIA SEXO: Las mujeres presentan mayor predisposicion a padecer HAI; se desconoce la causa de este hecho :mecanismos inmunomoduladores están controlados por genes ligados al sexo u hormonas sexuales, (estrógenos u otras). HAPLOTIPOS DE RIESGO: HLA DRB1*0301; que codifica el antígeno DLA DR3 y es frecuente en la raza caucásica es considerado como factor de susceptibilidad. HLA DRB1*0401 es considerado factor de riesgo secundario e independiente, codifica el antígeno HLA DR4. 84% Pacientes de USA y Reino Unido son portadores de 1 o 2 de los alelos. ALELOS MHC CLASE II: Determinantes de susceptibilidad y resistencia: (DRα y DRβ) : Región HVR3: implicada en la interacción con el receptor de las células T. Las moléculas MHC clase II afectan a la respuesta autoinmune frente a antígenos extraños y propios. HLA DRB1*0301 y DRB1*0401 codifican en la region HVR3. (Susceptibilidad).

8. HALLAZGOS HISTOPATOLOGICOS BIOPSIA HEPATICA: Continua siendo esencial en el diagnostico y tratamiento de la HAI. Hepatitis de interfase generalmente asociada a actividad lobulillar Amplias áreas de colapso reticulinico hipocelular, transformación microacinar de los hepatocitos (en roseta), Infiltración periportal de células inmunitarias (linfocitos T y B, plasmocitos y macrófagos) Necrosis hepato-celular periportal (sacabocados) a veces en puentes. Clásicamente: Presencia de células plasmáticas es el hallazgo clave de la enfermedad. (34% de los pacientes su presencia es escasa o ausente).

9. HALLAZGOS HISTOPATOLOGICOS Curso de la enfermedad: Necrosis se extiende progresivamente (según severidad) hacia áreas centrales lobulillares. La necrosis y regeneración de los hepatocitos muestran predominio periportal (Patrón focal de Hepatitis vírica). La fibrosis sigue un curso de ampliación portal y formación septal; similar a otras hepatitis crónica. La apoptosis es menos frecuente en la HAI. Histopathology of interface hepatitis. The limiting plate of the portal tract is disrupted by a lymphoplasmacytic infiltrate. This histological pattern is the hallmark of autoimmune hepatitis, but it is not disease specific. (Hematoxylin and eosin, ×200.)

10. Plasma cell infiltration of the portal tracts in type 1 autoimmune hepatitis

11. HALLAZGOS BIOQUIMICOS Patrón bioquímico sérico es el típico de una Hepatitis: Cifras elevadas de transaminasas y bilirrubina. Fosfatasa alcalina normal o ligeramente elevada. Grado de elevación de las aminotransferasas no es predictivo del daño o la extensión de la fibrosis. GGT puede estar incrementada pero su significación es incierta. Característica: Hipergammaglobulinemia por incremento de la Ig G. Ig M puede estar moderadamente elevada, la Ig A es normal. Α1antitripsina, ceruloplasmina y cobre en suero son generalmente normales. Niveles persistentes bajos de C4. Cifras bajas de aminotransferasas, bilirrubina o IgG no indican una afectación leve o excluyen el diagnostico de HAI.

12. AUTOANTICUERPOS Se han asociado diferentes autoanticuerpos dirigidos contra diversos antígenos en la HAI. De este grupo trasciende pocas consecuencias clínicas. Los perfiles serológicos indican que la HAI es un grupo heterogéneo y que distancias causas pueden provocar una disminución de la tolerancia hacia diferentes autoantigenos No hay ningún autoanticuerpo absolutamente especifico de la HAI

13. Hepatitis autoinmune J. A. ORTS COSTA, A. ZÚÑIGA CABRERA1, I. ALARCÓN TORRES, An. Med. Interna (Madrid) v.21 n.7 Madrid jul. 2004

15. AUTOANTICUERPOS EN LA HAI La ANA y SMA son los marcadores característicos de la HAI tipo I. Ambos autoanticuerpos se detectan conjuntamente en un 54% de pacientes de etnia caucásica afectos. ANA en solitario se encuentra en un 15% y los SMA en un 35%. Es decir 70-80% de los pacientes con HAI presentan títulos significativos de ANA, SMA o ambos. La inmunosupresión durante el tratamiento puede hacer desaparecer los anticuerpos. Títulos de IgG superiores a 1/80 son frecuentes en las HAI asociados con ANA. SMA son los anticuerpos mas frecuentemente presentes en la HAI (87% de los pacientes). P- ANCAs: Aunque se asocia generalmente a CEP: Se descrito su presencia en el 65% de pacientes con HAI. Esta determinación es útil en el diagnostico de HAI tipo 1 seronegativa a ANA/SMA/LKM y para distinguir genuinas HAI de Sd. De solapamiento como la CBP. Relacionados con mayor severidad y recurrencia de la enfermedad. Ni la presencia de estos autoanticuerpos, ni su titulo tienen valor patognomonico o pronostico sobre la enfermedad

16. ANTICUERPOS EN LA HAI LKM (Anticuerpos contra los microsomas hepato-renales). Se han identificado 3 tipos de anti-LKM. El característico para el diagnostico de la HAI tipo 2 es el anti-LKM-1; ya que no ha sido descrito en ninguna otra enfermedad autoinmune. El anti-LKM-2 se ha encontrado en algunos casos de hepatitis inducidos por fármacos (acido tienilico, halotano, dihidralazina y anticonvulsivantes), pero nunca, en afectos a HAI. El anti-LKM-3 fueron descritos inicialmente en afectos de Hepatitis D, pero posteriormente se ha observado en pacientes con infección de VHC.

17. AUTOANTICUERPOS EN LA HAI LC1 (Anticuerpos frente a la proteína citológica hepática tipo 1): Son detectados en aproximadamente el 30% de los pacientes con HAI tipo 2 y son raros en pacientes mayores de 40 años. La mayoría (aprox. 70%) se asocian con la presencia de anti-LKM-1. También se ha encontrado en HCC y CEP. En aproximadamente el 10% de las HAI se trata del único marcador serológico detectado. Su presencia parece correlacionar con la actividad de la enfermedad.

20. CRITERIOS DIAGNOSTICOS 1992 el GIHA estableció el diagnostico de la HAI basándose en un sistema de puntuación sobre características clínicas, anatomopatologicas, bioquímicas y serológicas. Los criterios fueron revisados y actualizados en 1999. Su sensibilidad para el diagnostico cierto o probable oscila entre 97 y 100% y su especificidad para excluir una HAI en pacientes con Hepatitis C crónica varia entre el 66 y 92%. Es util para el diagnostico inicial y como guia para instituir la terapeutica adecuada, pero sin embargo no provee información adicional sobre la severidad de la enfermedad o su prognosis.

21. CRITERIOS DIAGNOSTICOS GRUPO INTERNACIONAL DE LA HAI

23. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Debe diferenciarse de otras causas de hepatitis crónica. Los marcadores virales permiten la identificación de las hepatitis víricas; si embargo, en ocasiones el diagnostico diferencial entre la Hepatitis C y las HAI pueden ser conflictivas. VHC muestra numerosas interacciones con el sistema autoinmune. Realizar pruebas confirmatorias: como la detección de ARN. Importante descartar la importante ingesta de alcohol y de algunos medicamentos. CBP y la CEP constituyen afecciones autoinmunes hepáticas; aunque las estructuras dianas del procesos son los colangiocitos de los conductos biliares. CBP : Mujeres mayores con colestasis crónica, elevación de FA, lesión de los conductos biliares de pequeño tamaño y ac. Antimitocondriales positivos. CEP : preferentemente en hombres, asociado a rectocolitis ulcerosa y hay lesión de los conductos biliares de mayor tamaño tanto intra como extrahepáticos.

24. ESTUDIOS DE IMAGEN En general, no son útiles para alcanzar el diagnostico definitivo. La presencia de una contextura en la US o un anormal incremento de contraste en un TAC abdominal puede sugerir la presencia de inflamación activa o necrosis. Hígado nodular irregular puede confirmar la presencia de cirrosis, que es un importante factor pronostico. Útiles para descartar la presencia de un carcinoma hepatocelular

25. EPIDEMIOLOGIA La relación entre hombres y mujeres es de 4-6/1. Mas frecuente en los hombres cuando la población es de avanzada edad. La enfermedad es susceptible de adquirirse a todas las edades. (Distribución bifásica?). La HAI tipo 1(95%) es predominante en adultos entre 30 y 60 años, y es la mayoritaria. La tipo 2 es mas prevalente en niños y mujeres. Mas prevalente en Europa. Los pacientes mas jóvenes(incluso pediátricos). HAI de peor pronostico. HAI tipo 3: Menos prevalente; características peor definidas. HAI Tipo IV?. No aceptada por todos los autores: HAI Y CBP (Superposición): AMA, Anti M2: positivos, Anti M-4.

26. EPIDEMIOLOGIA HAI CRIPOTGENICA: Definida por la negatividad para los marcadores serológicos mencionados. Se reconocen las características de autoinmunidad: Positividad sérica: Anti-LSP y anti-ASGP-R (Demás ac. negativos). Además: Hipergammaglobulinemia y buena respuesta al tratamiento inmunosupresor. Anti-ASGP-R: Marcadores “universales” de HAI debido a que son positivos en la mayoría de los pacientes y en todos los tipos de HAI. Sus títulos se correlacionan con la actividad inflamatoria de la hepatopatía. La historia natural de las hepatitis crónica: de progresión a cirrosis, y hepatocarcinoma, también es aplicable a la HAI.

27. CLINICA La mayoría de los afectados son mujeres (70%). Presentación clínica variable: asintomática(con analítica anormal) a hepatitis aguda ( + en tipo 2) que en algunos casos resuelve espontáneamente. Presentación aguda: 30-40% de los pacientes: Encefalopatía, franca ictericia y marcada coagulopatia. Su rápido diagnostico y terapia es fundamental: Evitar la progresión a fallo hepático agudo. (Trasplante). Hepatomegalia (83%), ictericia (69%), arañas vasculares (58%), y esplenomegalia (32%). Con frecuencia los únicos síntomas son dermatológicos o reumáticos (enfermedad mas benigna y mejor respuesta a tto.) 20% presentan inicialmente una descompensación cirrótica. HAI se asocia con gran variedad de desordenes de origen inmunológico en hasta un 40% de los pacientes. La titulación de anticuerpos no es un indicador completamente fiable de la actividad de la enfermedad.

28. Invernizzi, Pietro; Ana Lleo y Mauro Podda. Interpreting SerologicalTests in DiagnosingAutoimmuneLiverDiseases. SeminLiverDis, 2007;27:161–172.

29. CLINICA

30. DIAGNOSTICO DE EXCLUSION

31. VERSION SIMPLIFICADA

32. ALGORITMO DIAGNOSTICO

33. TRATAMIENTO -Sin tratamiento el 40% de los pacientes afectos de HAI fallecían durante los 6 meses posteriores al diagnostico. -40% de los supervivientes desarrollaban cirrosis. -Tasa de mortalidad a los 5 años: 80%l -Objetivo del tratamiento: Completa resolución bioquímica e histológica de la inflamación hepatica,asi como remisión de los síntomas clínicos.

34. TRATAMIENTO Todos los pacientes deben ser tratados independientemente del tipo de HAI, forma de presentación o severidad de la enfermedad. La medicación debe ser mantenida hasta remisión, fallo en terapia, intolerancia farmacológica o una respuesta incompleta. Escaso numero de curaciones (10%), elevadas recidivas. Los fármacos inmunosupresores disminuyen la mortalidad, aunque no se sabe ciertamente si previene o enlentece la progresión a cirrosis.

36. TRATAMIENTO La dosificación dependerá según la presentación (aguda/ crónica) y el daño histológico. Monoterapia: Glucocorticoides: tratamiento de elección, sintéticos de primera generación. Daño hepático en la cirrosis avanzada no suele ser lo suficiente para afectar la metabolización de prednisona a prednisolona. La Azatioprina no es eficaz como monoterapia para conseguir la remisión. Presentación aguda y actividad histológica severa: Corticoesteroides en dosis de choque: 1mg/kg/ día (max. 60mg/ día) 1-2 semanas; reducir gradualmente hasta 10-15mg/ día luego de alcanzada la remisión. HAI asintomática con leve actividad histológica: Dosis de 20-30mg/ día durante 1-2semanas con gradual reducción hasta 5mg/ día en remisión.

37. TRATAMIENTO Terapia de mantenimiento: Las recidivas son frecuentes al retirar el tratamiento. Mas del 70% requieren terapia de por vida. Las concentraciones de aminotransferasas es el mejor parámetro para monitorizar el mantenimiento de la remisión. HAI leve (10-30%) que muestren normalización de los parámetros bioquímicos e histológicos (mínimo 2-4años): Interrupción de tratamiento; siempre de forma gradual. Monoterapia: Dosis de mantenimiento Corticoesteroides 2.5-10mg/ día o bien Azatioprina 50-100mg/ día. Azatioprina: Preferido por menor frecuencia de efectos secundarios y colaterales.( 2mg/kg/ día). Combinada: Si Azatioprina no es capaz de mantener remisión estable, asociar corticoesteroides 5-7,5mg/ dia.

38. TRATAMIENTO SEGÚN PRESENTACION

39. CRITERIOS DE REMISION

40. EFECTOS SECUNDARIOS

41. OTROS TRATAMIENTOS Aproximadamente un 10% de los pacientes afectos de HAI no muestran respuesta al tratamiento inmunosupresor con corticoides de primera generación. 15% muestra respuesta parcial y un 13% debe interrumpirlo por los efectos adversos. 6-mercaptonuria: indicada en dosis bajas (12,5-25 mg/ dia) en combinación con corticoides. Dosis de mantenimiento 1,5 mg/kg/dia para pacientes resistentes a corticoesteroides y en intolerancia o hipersensibilidad a Azatioprina. D- Penicilamina. Ciclosporina: Dosis de inducción 5mg/kg/dia y posterior mantenimiento con 2mg/kg/dia, administrada en 2 tomas. Ajustar dosis según eficacia y toxicidad. Mayor problema es su toxicidad (Nefrotoxicidad e hipertensión arterial. Budesonida: GC de síntesis de 2da generación con mas potencia inflamatoria que la prednisolona y menos efectos secundarios. Dosis inducción 9mg/dia y dosis de mantenimiento 3-6mg/dia.

42. OTROS TRATAMIENTOS FK-506 (Tacrolimus). Mecanismo de acción similar a la ciclosporina, aunque mas potente. Efectos secundarios: Nefrotoxicidad e hiperpotasemia, aunque en menor frecuencia. Dosis: 4mg dos veces al dia. Fármacos en estudio: Inmunosupresores como extractos timicos, brequinar o rapamicina. Citoprotectores: fosfatidilcolina o carboxilato de tiazolidina. Acido Ursodesoxicolico, se ha asociado a veces (13-15 mg/ dia) al tratamiento inmunosupresor (HAI con evidencia de Colestasis). Trasplante hepático: Única opción terapéutica que ofrece al paciente la posibilidad de curación. Indicado al paciente con cirrosis e insuficiencia hepática avanzada; con complicaciones de la hipertensión portal y si la HAI se presenta como hepatitis fulminante. Pronostico muy favorable, con supervivencia a los 5 años de aprox. 90%. Algunos casos descritos de recurrencia.

43. BUDESONIDA

44. BUDESONIDA Ensayo clínico multicentrico doble ciego fase 2b. Comparo administración durante 6 meses de budesonida (3mg/ dos o tres veces al dia) vs prednisona (40mg/d y posteriormente 10mg/dia); en pacientes con AIH sin evidencia de cirrosis. Posteriormente: Todos los pacientes recibieron de forma abierta budesonida y Azatioprina durante 6 meses mas. Mayor parte de pacientes tenia HAI tipo 1 (81%) y un 98% no habían recibido tratamiento. Objetivo principal: Remisión bioquímica de la enfermedad, y ausencia de efectos adversos previamente predefinidos con los esteroides. Administracion de Budesonida asocio mayor tasa de remisión bioquimica completa (60% vs 39% en el grupo prednisona; p=0,001) y de remisionbioquimica en ausencia de efectos adversos predefinidos (47% vs 18% en el grupo prednisona; p=0,001).

46. BUDESONIDA 6 meses. 53% de los tratados con prednisona desarrollaron algun efecto adverso predefinico frente con solo un 28% de los que recibieron budesonida (p<0,001). Tasa de efectos adversos disminuyo de manera significativa tras el inicio de budesonida (45 al 26%) en los enfermos que recibieron inicialmente prednisona. Conclusion: Administracion de budesonida oral en combinacion con azatioprina induce y mantiene la remision en pacientes con HAI y lo hace con una menor tasa de efectos adversos relacionados con la administracion de esteroides. El establecimiento de esta pauta combinada como nuevo estandar de tratamiento requiere la validacion en nuevos estudios que incluyan series mas amplias y con un mayor tiempo de seguimiento.

48. BIBLIOGRAFIA R Moreno, C García-Monzon, L García-Buey. Hepatitis Autoinmune.Tratamiento de enfermedades Hepaticas y biliares. Asociacion española para el estudio del higado. www.aeeh.org. Edward L. Krawitt, MD et al. Autoimmune Hepatitis; New EnglandJournal 2006; 354: 54-56. Bruce A. Luxon, MD, PhD.Diagnosis and Treatment of Autoimmune Hepatitis . GastroenterolClin N Am 37 (2008) 461–478. Michael P. Manns, Albert J. Czaja, et al. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. HEPATOLOGY, Vol. 51, No. 6, 2010. Albert J. Czaja. Autoimmune Hepatitis. Feldman: Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 9th ed. Chapter 88. J. A. Orts Costa, A. Zuñiga Cabrera, et al. Hepatitis autoinmune. An. Med. Interna Vol. 21, Nº7, pp. 340-354, 2004. Michael P. Manns, MarekWoynarowsky, et al. Budesonide Induces Remission More Effectively Than Prednisone in a Controlled Trial of Patients With Autoimmune Hepatitis. GASTROENTEROLOGY 2010;139:1198–1206.

49. Muchas gracias