Enfermedades genéticas relacionadas con el funcionamiento normal del sistema endocrino. Páginas recomendadas: http://ghr.nlm.nih.gov/ http://www.orpha.net/

1. Enfermedades genéticas del
sistema endocrino
Lina Merlano Romero; María José Ortega; Jesús Turizo Hernández
Universidad de Sucre. Facultad de Ciencias de la Salud. Programa de Medicina. V semestre. Bioestructura IV. Genética.

2. Introducción
 El sistema endocrino es un conjunto complejo de glándulas productoras de hormonas
que controlan las funciones básicas del cuerpo.
 Homeostasis. Estimula o inhibe los procesos químicos celulares, garantizando la
estabilidad del organismo.
 Reproducción. Estimula la producción de células sexuales femeninas (óvulos) y
masculinas (espermatozoides).
 Desarrollo corporal. Comienza y controla los cambios que llevan a la madurez
física y sexual del individuo.
 Los avances en genética molecular han conducido a una mayor comprensión de los
mecanismos implicados en los trastornos endocrinos hereditarios.

3. Introducción
Hipotálamo
Hipófisis
Tiroides
Timo
Suprarrenales
Páncreas
Ovarios
Testículos

4. Neoplasias endocrinas múltiples (NEM)

5. Neoplasias endocrinas múltiples (NEM)
Definición
Las neoplasias endocrinas múltiples (NEM) designan un conjunto de
trastornos que se caracterizan por la presencia de tumores que involucran
dos o más glándulas endocrinas.
Clasificación
 Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM1).
 Neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM2).
Otras denominaciones
 NEM.
 AEM.
 Adenomatosis endocrina familiar.
 Adenomatosis endocrina múltiple.

6. Neoplasias endocrinas múltiples (NEM)
Edad de inicio o aparición
La aparición del NEM1 y NEM2 varía entre la infancia y la edad adulta.
Manifestaciones clínicas
 Neoplasia endocrina múltiple tipo 1. Adenoma de la paratiroides,
tumores enteropancreáticos y tumores hipofisarios.
 Neoplasia endocrina múltiple tipo 2. Carcinoma medular de tiroides
(CMT), feocromocitoma (FEO) y, en una variante, hiperparatiroidismo
primario (HPTP).

7. Neoplasias endocrinas múltiples (NEM)
Amplificación por PCR seguida de
secuenciación directa de los 10 exones
que componen el gen MEN1.
Sangre extraída con EDTA para
separación de leucocitos sanguíneos.

8. Neoplasias endocrinas múltiples (NEM)
NEM1
El tratamiento consiste en cirugía y/o terapia
farmacológica, asociada frecuentemente con
radioterapia y quimioterapia.
NEM2
El manejo del MEN2 implica tratar el
CMT, el FEO y el HPTP.

9. Neoplasias endocrinas múltiples (NEM)
NEM1
1 / 30.000
NEM2
1 / 35.000

10. Neoplasias endocrinas múltiples (NEM)
NEM1
Gen MEN1
11q13
NEM2
Gen RET
10q11.2
Gen supresor
de tumor
Menina
Proteína nuclear
Protooncogén
RTK
Receptor de
tirosina quinasa

11. Neoplasias endocrinas múltiples (NEM)
Herencia autosómica dominante

12. Adrenoleucodistrofia ligada a X

13. Adrenoleucodistrofia ligada a X
Definición
La adrenoleucodistrofía ligada a X, es una enfermedad que afecta
principalmente a hombres, y se caracteriza por manifestaciones
neurológicas e insuficiencia suprarrenal.
Otras denominaciones
 ALD.
 ALD ligada al X.
 X-ALD.

14. Adrenoleucodistrofia ligada a X
Edad de inicio o aparición
La aparición de la ALD ligada al X varía entre la infancia y la edad adulta.
Manifestaciones clínicas
 Déficit cognitivo moderado seguido de agudeza visual disminuida,
sordera central, ataxia cerebelosa, hemiplejía, convulsiones.
 Paraparesia espástica en el varón adulto asociada con alteraciones de
la marcha, trastornos urinario y disfunción sexual.

15. Amplificación por PCR seguida de
secuenciación directa de los 10 exones
que componen el gen ABCD1.
Sangre extraída con EDTA para
separación de leucocitos sanguíneos.
Adrenoleucodistrofia ligada a X

16. Control de la función adrenal, tratamiento
farmacológico y fisioterapéutico de la
espasticidad. Si aparecen crisis comiciales se
deben tratar con fármacos antiepilépticos.
Adrenoleucodistrofia ligada a X

17. Adrenoleucodistrofia ligada a X
1 / 20.000

18. Adrenoleucodistrofia ligada a X
Gen ABCD1
Xq28
ALDP
Proteína de la membrana de los
peroxisomas celulares
Transporte de VLCFAs
β-oxidación de ácidos grasos

19. Adrenoleucodistrofia ligada a X
Herencia ligada a X recesivo

20. Hipotiroidismo congénito

21. Hipotiroidismo congénito
Definición
El hipotiroidismo congénito (HC), es el déficit de hormonas tiroideas
presente desde el nacimiento.
Otras denominaciones
 HC.
 HTC.
 Cretinismo.

22. Hipotiroidismo congénito
Edad de inicio o aparición
La aparición del HC se da en el periodo neonatal o en la infancia.
Manifestaciones clínicas
 Disminución de la actividad y aumento del sueño, dificultad para
alimentarse y estreñimiento, ictericia prolongada.
 Facies mixedematosa, fontanelas grandes, macroglosia, abdomen
distendido con hernia umbilical e hipotonía.

23. Niveles séricos altos de TSH y niveles
bajos de T3 y T4 libre.
Otras pruebas diagnósticas: gammagrafía
tiroidea, ecografía tiroidea o determinación
de tiroglobulina sérica.
Hipotiroidismo congénito

24. El tratamiento de elección es la levotiroxina;
El objetivo inmediato del tratamiento es
aumentar la T4 sérica por encima de los 130
nmol/L (10 ug/dL) lo más rápido posible.
Hipotiroidismo congénito

25. Hipotiroidismo congénito
1 / 4.000

26. Hipotiroidismo congénito
Genes
DUOX2 (15q15.3)
PAX8 (2q13)
SLC5A5 (19p13.11)
TG (8q24)
TPO (2p25)
TSHB (1p13)
TSHR (14q31)

27. Hipotiroidismo congénito
Herencia autosómica recesiva

28. Hiperinsulinismo congénito

29. Hiperinsulinismo congénito
Definición
El hiperinsulinismo congénito es una enfermedad caracterizada por una
secreción de insulina no regulada por parte de las células β en relación con
la concentración de glucosa en la sangre.
Otras denominaciones
 CHI.
 Hipoglucemia hiperinsulinémica persistente de la infancia.
 PHHI.

30. Hiperinsulinismo congénito
Edad de inicio o aparición
La aparición del CHI se da en la infancia.
Manifestaciones clínicas
 Causa más habitual de hipoglucemia persistente durante la infancia.
 Ocasiona daños cerebrales irreversibles y discapacidad neurológica.

31. La secreción excesiva del páncreas endocrino
es la responsable de la hipoglucemia
profunda, la cual requiere un tratamiento
médico y/o quirúrgico agresivo para prevenir
el daño cerebral severo e irreversible.
Hiperinsulinismo congénito

32. Amplificación por PCR seguida de
secuenciación directa de los exones que
componen los genes ABCC8 y KCNJ11.
Sangre extraída con EDTA para
separación de leucocitos sanguíneos.
Adrenoleucodistrofia ligada a X

33. Hiperinsulinismo congénito
1 / 50.000

34. Hiperinsulinismo congénito
Gen ABCC8
11p15.1
Gen KCNJ11
10q11.2
Codifican las subunidades SUR1 y
Kir6.2 de los canales pancreáticos de
potasio sensibles al ATP (KATP).
Inhiben la entrada de K+ en la célula β
cuando disminuyen los niveles de ATP,
se abren los canales de Ca++ y se libera
insulina por exocitosis.

35. Hiperinsulinismo congénito
Herencia autosómica recesiva

36. Síndrome de tripe A (AAAS)

37. Síndrome triple A (AAAS)
Otras denominaciones
 Insuficiencia suprarrenal - acalasia - alacrimia.
 Síndrome 2A.
 Síndrome 3A.
 Síndrome 4A.
 Síndrome A cuaternario.
 Síndrome AAA.
 Síndrome acalasia - addisonismo - alacrimia.
 Síndrome de Allgrove.
 Síndrome doble A.
Definición
El síndrome triple A es una enfermedad multisistémica que se caracteriza
por insuficiencia suprarrenal con déficit aislado de glucocorticoides,
acalasia, alacrimia, disfunción autonómica y neurodegeneración.

38. Síndrome triple A (AAAS)
Edad de inicio o aparición
La aparición del síndrome Triple A varía entre la infancia y la edad adulta.
Manifestaciones clínicas
 Alacrimia, acalasia (disfagia), disautonomía (dishidrosis y disfunción
digestiva, sexual, circulatoria y urinaria), alteraciones cutáneas.
 Hipoglucemia severa, alteraciones neurológicas (neuropatía periférica,
demencia, retraso mental, convulsiones), osteoporosis.
 Sudoración anormal, anisocoria, disartria, microcefalia, dificultad en la
marcha, debilidad muscular, atrofia óptica, déficit sensorial.

39. El tratamiento del síndrome Triple A incluye
terapia sustitutiva de hidrocortisona, dilatación
esofágica o miotomía del esfínter esofágico
inferior y lágrimas artificiales. El manejo de los
rasgos neurológicos es sintomático.
Síndrome triple A (AAAS)

40. Amplificación por PCR seguida de
secuenciación directa de los 16 exones
que componen el gen AAAS.
Sangre extraída con EDTA para
separación de leucocitos sanguíneos.
Síndrome triple A (AAAS)

41. Síndrome triple A (AAAS)
1 / 1’000.000

42. Síndrome triple A (AAAS)
Gen AAAS o ADRACALA
12q13
ALADIN
Proteína de andamiaje del
complejo del poro nuclear (NPC).
?

43. Síndrome triple A (AAAS)
Herencia autosómica recesiva

44. Síndrome de Prader-Willi

45. Síndrome de Prader-Willi
Otras denominaciones
 Síndrome de Prader-Labhart-Willi.
 Síndrome de Willi-Prader.
Definición
El síndrome de Prader-Willi es una enfermedad genética rara,
caracterizada por anomalías hipotálamo-hipofisarias.

46. Síndrome de Prader-Willi
Edad de inicio o aparición
La aparición del síndrome se da en el periodo neonatal o la infancia.
Manifestaciones clínicas
 Hipotonía grave, hiperfagia con alto riesgo de desarrollar obesidad
mórbida en la infancia y la edad adulta.
 Dificultades del aprendizaje y graves problemas de conducta y/o
psiquiátricos, baja estatura.

47. El tratamiento debe ser global y
multidisciplinario. El diagnóstico precoz, la
atención temprana y el tratamiento
multidisciplinario, junto con la administración
de la hormona del crecimiento han mejorado
mucho la calidad de vida de los niños
afectados.
Síndrome de Prader-Willi

48. PCR con tratamiento para modificar las
metilaciones específicas de estas
secuencias, que permite detectar la
ausencia de algunas regiones genómicas
de genes presentes en las regiones 11 a
13 del cromosoma 15 una vez se han
eliminado las metilaciones.
Sangre extraída con EDTA para
separación de leucocitos sanguíneos.
Síndrome de Prader-Willi

49. Síndrome de Prader-Willi
1 / 10.000

50. Síndrome de Prader-Willi
Pérdida de los genes de la
región 15q11-q13 durante los
fenómenos de división celular
No hereditario

51. Síndrome de Prader-Willi
Deleción de novo de los genes
de la región 15q11-q13
Heredados del padre
Inactivación por Imprinting de
los heredados de la madre

52. Enfermedad de Cushing

53. Enfermedad de Cushing
Otras denominaciones
 Adenoma hipofisario corticotropo.
 Microadenoma corticotropo hipofisario.
 Sindrome de Cushing hipofisario dependiente.
Definición
La enfermedad de Cushing es una enfermedad congénita caracterizada
por altos niveles de cortisol en sangre debida a la hipersecreción crónica
hipofisaria de ACTH por un adenoma hipofisario corticotropo.

54. Enfermedad de Cushing
Edad de inicio o aparición
La aparición la enfermedad se da en la edad adulta (20-50 años).
Manifestaciones clínicas
 La enfermedad se manifiesta con signos del Síndrome de Cushing
(obesidad troncal y facial, y signos de hipercatabolismo).
 Hiperpigmentación de la piel.

55. Enfermedad de Cushing
10-15 / 1’000.000

56. Enfermedad de Cushing
Secundario a síndromes familiares
Neoplasia
endocrina
múltiple tipo 1
Adenomas
hipofisarios
aislados
familiares
Neoplasia
endocrina
múltiple tipo 4
Gen MEN1 Gen AIP Gen CDKN1B

57. Enfermedad de Cushing
Herencia esporádica
Ocurre en personas sin
antecedentes de la
enfermedad en la familia.

58. Síndrome de Werner (SW)

59. Síndrome de Werner (SW)
Otras denominaciones
 Progeria adulta.
 SW.
 WS.
Definición
El síndrome de Werner (SW) es un síndrome hereditario poco frecuente
caracterizado por un envejecimiento prematuro con aparición en la tercera
década de la vida y rasgos clínicos cardinales.

60. Síndrome de Werner (SW)
Edad de inicio o aparición
La aparición del SW se da en la adolescencia y la edad adulta.
Manifestaciones clínicas
 Cataratas bilaterales, baja estatura, encanecimiento y disminución del
cabello del cuero cabelludo.
 Trastornos de piel característicos y prematura aparición de otros
trastornos relacionados con la edad.

61. No hay cura para el SW y su tratamiento
involucra a un equipo multidisciplinar. Las
cataratas pueden tratarse con cirugía. Son
necesarios exámenes físicos regulares para
comprobar si hay úlceras en la piel, diabetes,
neoplasias malignas o una enfermedad
cardíaca.
Síndrome de Werner (SW)

62. El análisis molecular puede identificar la
mayoría de las mutaciones en el gen WRN
por secuenciación estándar del exón,
secuenciación de los productos PCR, en
combinación con análisis Western blot
mostrando la ausencia de una proteína
WRN normal.
Síndrome de Werner (SW)

63. Síndrome de Werner (SW)
1-9 / 1’000.000

64. Síndrome de Werner (SW)
Gen WRN
8p11-12
RecQ helicasa
Posee actividad DNA helicasa.
Detección de errores durante la
replicación del DNA y su reparación, así
como el mantenimiento de los telómeros.

65. Síndrome de Werner (SW)
Herencia autosómica recesiva