Retirada de medicación antiepiléptica.

RETIRADA DE MEDICACIÓN ANTIEPILÉPTICA:
A QUIÉN, CÓMO Y CUÁNDO.
Javier Camiña Muñiz
R4 Neurología
Hospital Universitari Son Espases

INTRODUCCIÓN
Los fármacos antiepilépticos son capaces de bloquear o, al menos, interferir, en la
epileptogénesis. No obstante, la implicación de diversas redes neuronales además del foco
epileptógeno explica habitualmente la persistencia de crisis tras resección de dicho foco.
El abandono de antiepilépticos desvela la historia natural de la enfermedad.
Los niños son una población especialmente vulnerable: mayor riesgo de efectos
secundarios cognitivos y conductuales, y posibles efectos acumulativos que afecten a su
desarrollo intelectual.
Stopping antiepileptic drugs in seizure-free patients. Kees PJ Braun et al. Curr Opin Neurology 2014, 27; 219-226.

Con la discontinuación de FAEs, disminuimos la toxicidad a largo plazo, interacciones
medicamentosas, efectos secundarios, y la necesidad y costes del seguimiento.
La retirada de medicación mejora la función cognitiva (rapidez ejecutiva, concentración y
memoria), la percepción de salud y autoestima y la coordinación motora de pacientes en remisión,
pero conlleva inicialmente el aumento transitorio del riesgo de recurrencia (con todas sus
consecuencias médicas, psicosociales y legales).
El planteamiento de retirada ha de ser individualizado a la situación de cada paciente. Debería
plantearse en pacientes con riesgo bajo a medio de recurrencia que han estado libres de crisis al
menos durante 2 años.
INTRODUCCIÓN

75% de pacientes tienen síndromes de
pronóstico intermedio, en los cuales es más
difícil predecir el curso evolutivo tras la retirada.
Tras 2 años de retirada de FAEs, el riesgo de
recurrencia es similar al de los que continúan
con tratamiento.
Se propone retirada en un plazo de 3-6 meses.
Stopping antiepileptic drugs in patients with epilepsy in remission: Why, When and How? C. Rathore et al. Neurology India, 2014; 62: 3-9.
PREDICTORES CLÍNICOS

Predictores clínicos de crisis tras retirada de FAEs
Debut en edad adulta
Eventos críticos tras inicio de fármacos
Historia de crisis tónico-clónicas generalizadas y mioclónicas
EEG anormal en año previo
Libre de crisis > 2 años
Adecuado control en monoterapia y dosis bajas
Epilepsia generalizada primaria
Exploración neurológica y EEG normales.
Epilepsia quirúrgica
>30 años
Auras persistentes
Mayor duración de epilepsia
EEG anormal postoperatorio
Persistencia de gliosis o displasia.
Resección incompleta
Cirugía previa
Politerapia previa a intervención

En adultos: libres de crisis y de auras durante más de 1 año.
Pacientes con discontinuación completa de FAEs tienen mejor
pronóstico que los que presentan únicamente reducción.
Tras un primer intento fallido de retirada, los neurólogos reconocían
decisiones más conservadoras (directamente proporcional a
experiencia del clínico).
El planteamiento por parte del paciente de la retirada se asocia a
mejor pronóstico respecto a la remisión.
What do epileptologists recommend about discontinuing antiepileptic drugs for a second time in children? Ann L. McCarthy et al. Epilepsy & Behavior, 2015; 47: 120-126.
Discontinuation of antiepileptic drugs after successful surgery. Who and when?. Jose F Tellez-Zenteno et al. Epileptic Disorders 2012; 14 (4); 363-370.

El riesgo de recurrencia en el primer año tras la retirada
de medicación es del 30%. Una vez que supera los 15
meses, el riesgo es signiﬁcativamente menor del 15% y
similar desde ese momento.
En caso de recurrencia, el riesgo de una nueva crisis tras
reintroducción del tratamiento en los 12 meses
siguientes se encuentra en torno al 45%; una vez que
supera los 15 meses, el riesgo es del 26%.
Seizure recurrence after antiepileptic drug withdrawal and the implications for driving. Laura J Bonnett et al. J. Neurol Neurosurg Pshychiatry 2011; 82: 1328-1333.

Relacionados con bajo riesgo de recurrencia: ausencia de otra
enfermedad neurológica, debut de epilepsia y retirada de
medicación en edad joven, sin antecedentes familiares de epilepsia,
ausencia de anomalítas interictales en primer EEG y EEG previo a
retirada de medicación.
Durante el seguimiento en la retirada de medicación, es
recomendable la realización de EEG (especialmente en privación
de sueño: disminuye inﬂuencia circadiana en variabilidad de
descargas interictales): la aparición de alteraciones se asocian con
una mayor probabilidad de recurrencia durante o tras la retirada.
Antiepileptic drug withdrawal in childhood epilepsy. What are the risk factors associated with seizure relapse?. A. Verotti et al. Ofﬁcial Journal of the European Paediatric Neurology Society, 2012; 16: 599-604.
The prognostic value of long-term ambulatory EEG in antiepileptic drug reduction in adults with learning disability and epilepsy in long-term remission. M J. Koepp et al. Epilepsy & Behavior, 2008 (13): 474-477.

La mayoría de pacientes alcanzan remisión cuando se usan
como primer o segundo add-on a TPM (96%), LEV (97%), ZNS
(89%), PGB (86%), LCM (97%). El porcentaje de retirada por
ineﬁcacia de estos fármacos es <10%.
Son fármacos con buena tolerancia, lo que es un factor
determinante para la continuidad terapéutica, la adherencia y
una buena respuesta clínica.
Prospective audits with newer antiepileptic drugs in epilepsy: Insights into population responses? Martin J. Brodie et al. Epilepsy & Behavior 2014; 31: 73-76.
ANTIEPILÉPTICOS

Un cumplimiento incorrecto del tratamiento antiepiléptico aumenta el riesgo de eventos clínicos
adversos (45%: crisis tras olvidos de crisis; riesgo de muerte se triplica en pacientes no
cumplidores), de visitas a Urgencias (>50%) o de hospitalización (>86%).
La tolerancia de los efectos secundarios y la adherencia se relacionan con la satisfacción respecto
a la efectividad del tratamiento. Más del 40% de los pacientes no cumplidores son ancianos.
Safety issues around misuse of antiepileptics. B. Piskorska et al. Expert Opinion on Drug Safety, 2013; 12: 647-657.
ADHERENCIA AL TRATAMIENTO

Prospective audits with newer antiepileptic drugs in epilepsy: Insights into population responses? Martin J. Brodie et al. Epilepsy & Behavior 2014; 31: 73-76.
RETIRADA DE ANTIEPILÉPTICOS

Safety issues around misuse of antiepileptics. B. Piskorska et al. Expert Opinion on Drug Safety, 2013; 12: 647-657.
Factores que afectan al uso incorrecto de la medicación antiepiléptica
La falta de adherencia, accidental o deliberada, afecta hasta un 20-80% de los pacientes epilépticos.
Formas de incumplimiento terapéutico: discontinuaciones, omisiones de dosis únicas, reducción o aumento de dosis.
Gabapentina (53%) es el que presenta peor cumplimiento; entre las que mejor: lamotrigina, levetiracetam.
La no adherencia puede resultar en aumento de frecuencia de crisis, efectos secundarios de fármacos, lesiones, aumento de
hospitalización y de riesgo de muerte, así como mayor consumo de recursos sanitarios.
El diagnóstico de epilepsia farmacorresistente debe ir precedido de la consideración cautelosa de una posible no adherencia.
El potencial beneficio máximo del tratamiento antiepiléptico depende de una alta conformidad respecto a las
recomendaciones terapéuticas.
El tratamiento con antiepilépticos genéricos no se asocia significativamente con aumento de recurrencia [RR: 0.87] o
abandono de medicación por ineficacia [RR: 1.02], pero se ha relacionado con mayor uso de recursos ambulatorios [RR:
1.16], riesgo de hospitalización [1.17] y duración de hospitalización [RR: 1.33].
Efficacy and safety of innovator versus generic drugs in patients with epilepsy. A systematic review. R. Talati et al. Pharmacotherapy, 2012; 32 (4): 314-322.
ADHERENCIA AL TRATAMIENTO

¿Cuál es la duración del periodo libre de crisis necesario para iniciar la retirada?
¿Se deben considerar los mismos periodos en adultos y en niños?
Withdrawal of antiepileptic drugs. Guidelines from the Italian League Against Epilepsy. Ettore Berghi et al. Epilepsia, 2013; 54 (7): 2-12.

En niños se han valorados períodos sin crisis más breves debido al menor riesgo de
complicaciones sociales en caso de recurrencia. En comparación del riesgo relativo entre
retirada precoz (<2 años) y tardía (>2 años) es de [1.32].

Se recomienda la retirada tras un periodo mínimo de 2 años sin crisis; periodos más
cortos se asocian con mayor riesgo de recurrencia. En niños, pueden ser más breves
(aumento marginal del riesgo en retirada precoz).
En niños se han valorados períodos sin crisis más breves debido al menor riesgo de
complicaciones sociales en caso de recurrencia. En comparación del riesgo relativo entre
retirada precoz (<2 años) y tardía (>2 años) es de [1.32].

¿Debemos considerar continuar con tratamiento antiepiléptico en pacientes
con EEG anormal en el momento de la posible retirada?

La presencia de puntas, enlentecimiento o EEG persistentemente anormal, así como la
relación entre la edad de inicio y el enlentecimiento en EEG predice un mayor riesgo de
recurrencia. La decisión de interrupción de tratamiento debe considerar las complicaciones
personales y sociales de una recurrencia.

Un paciente con EEG anormal (con o sin anomalías epileptiformes) en el momento de
la interrupción debe ser informado de riesgo aumentado de recurrencia pero no debe
fomentarse continuar el tratamiento si es el único predictor pronóstico negativo.
La presencia de puntas, enlentecimiento o EEG persistentemente anormal, así como la
relación entre la edad de inicio y el enlentecimiento en EEG predice un mayor riesgo de
recurrencia. La decisión de interrupción de tratamiento debe considerar las complicaciones
personales y sociales de una recurrencia.

¿Debemos mantener el tratamiento si existe causa documentada de epilepsia?

La etiología sintomática remota (retraso del desarrollo o discapacidad intelectual, déﬁcit motor
y neuroimagen normal) es un predictor independiente de recurrencia. [Ramos-Lizana et al,
2010]. Otros estudios consideran predictor positivo de libertad de crisis al año de la retirada
una exploración neurológica normal.

Un paciente con causa documentada de epilepsia debe ser informado de un riesgo
incrementado de recurrencia pero no debe fomentarse continuar el tratamiento si es el
único predictor pronóstico negativo [incluido retraso mental].

Un paciente con EEG anormal y causa documentada de epilepsia debe ser
aconsejado para no interrumpir su medicación (nivel de recomindación B)

¿Debemos mantener el tratamiento en pacientes con epilepsia focal?

Las crisis focales complejas y las convulsiones febriles atípicas son predictores
independientes de recurrencia. El tipo de epilepsia debe ser valorada conjuntamente con
otras variables cuando se tome la decisión de abandonar el tratamiento..

La presencia de epilepsia focal no debe ser considerada per se un motivo para
continuar el tratamiento en un paciente libre de crisis y que no tenga otros predictores
relevantes de recurrencia (EEG anormal, causa documentada de epilepsia).
Las crisis focales complejas y las convulsiones febriles atípicas son predictores
independientes de recurrencia. El tipo de epilepsia debe ser valorada conjuntamente con
otras variables cuando se tome la decisión de abandonar el tratamiento..

¿Es la edad de inicio de la epilepsia un factor que deba inﬂuir en la decisión de
continuar o interrumpir el tratamiento?

Los síndromes epilépticos que se inician en la infancia tardía y adolescencia pueden
predisponer a un mayor riesgo de recurrencia cuando se interrumpe el tratamiento. La
remisión en los 12 meses siguientes al inicio del tratamiento, inicio < 12 años, inteligencia
normal y con antecedentes de convulsiones febriles predicen remisión.

La edad de inicio debe ser considerada junto a otros factores en la decisión de la
interrupción terapéutica, pero no debe afectarla si no hay otros predictores negativos.
Los síndromes epilépticos que se inician en la infancia tardía y adolescencia pueden
predisponer a un mayor riesgo de recurrencia cuando se interrumpe el tratamiento. La
remisión en los 12 meses siguientes al inicio del tratamiento, inicio < 12 años, inteligencia
normal y con antecedentes de convulsiones febriles predicen remisión.

¿Importa el sexo del paciente? ¿Y los antecedentes familiares de epilepsia?

Las mujeres presentan una recurrencia mayor (48% > 28%). La mayoría de estudios,
habitualmente en niños, relacionan los antecedentes familiares de epilepsia con una mayor
recurrencia (hasta 3x), aunque varía según las series y los antecedentes.

El rol del sexo o de antecedentes familiares no debe inﬂuir o contraindicar la decisión de
interrumpir el tratamiento; deben interpretarse valorando los demás condicionantes.
Las mujeres presentan una recurrencia mayor (48% > 28%). La mayoría de estudios,
habitualmente en niños, relacionan los antecedentes familiares de epilepsia con una mayor
recurrencia (hasta 3x), aunque varía según las series y los antecedentes.

¿Debemos considerar candidatos únicamente a pacientes “ideales” (baja
frecuencia de crisis previamente a la remisión, actividad epiléptica durante un
periodo breve o de fácil control de las crisis)?

La mayor duración de fase sin tratamiento, duración prolongada de la fase activa de la
enfermedad y una alta frecuencia de crisis epilépticas son marcadores de gravedad y pueden
explicar un mayor riesgo de recurrencia tras la discontinuación del fármaco.

La duración prolongada de fase activa de la enfermedad previamente y durante el
tratamiento, así como una alta frecuencia de crisis no debe ser contraindicación
para la interrupción del tratamiento.
La mayor duración de fase sin tratamiento, duración prolongada de la fase activa de la
enfermedad y una alta frecuencia de crisis epilépticas son marcadores de gravedad y pueden
explicar un mayor riesgo de recurrencia tras la discontinuación del fármaco.

¿Un paciente bajo politerapia tiene mayor riesgo de recurrencia que uno en
monoterapia si se interrumpe el tratamiento antiepiléptico?

Diversos estudios en población infantil ha relacionado tomar 2 o más tratamientos con mayor
riesgo de recurrencia que la monoterapia. Asimismo, en algunos estudios [Vurucu et al. 2010],
es el único factor que predice la recurrencia.

La politerapia en el momento de la discontinuación puede asociarse con un aumento del
riesgo de recurrencia. No obstante, puede considerarse igualmente, en particular cuando
no hay otros factores pronósticos negativos concurrentes.
Diversos estudios en población infantil ha relacionado tomar 2 o más tratamientos con mayor
riesgo de recurrencia que la monoterapia. Asimismo, en algunos estudios [Vurucu et al. 2010],
es el único factor que predice la recurrencia.

¿Cuál es el momento y la duración más adecuados para la retirada del
tratamiento antiepiléptico?

La discontinuación precoz se ha asociado con un mayor riesgo de recurrencia, pese a que en
la última revisión Cochrane no se han apreciado diferencias signiﬁcativas en el número de
pacientes libres de crisis en los primeros 5 años de seguimiento.

La discontinuación lenta del tratamiento antiepiléptico debe ser alentada y la duración de
la reducción de medicación debe adaptarse a las necesidades y preferencias del paciente.
La discontinuación precoz se ha asociado con un mayor riesgo de recurrencia, pese a que en
la última revisión Cochrane no se han apreciado diferencias signiﬁcativas en el número de
pacientes libres de crisis en los primeros 5 años de seguimiento.

¿Durante cuánto tiempo deben monitorizarse los pacientes tras la
discontinuación de su tratamiento antiepiléptico?

Las recurrencias ocurren más frecuentemente en los primeros 6 meses tras la retirada de la
medicación, y posteriormente disminuye su probabilidad. Entre 70-80% de las recurrencias
tienen lugar el primer año.

Se debe ofrecer seguimiento al menos durante los 2 años siguientes a la discontinuación.
Las recurrencias ocurren más frecuentemente en los primeros 6 meses tras la retirada de la
medicación, y posteriormente disminuye su probabilidad. Entre 70-80% de las recurrencias
tienen lugar el primer año.

El estigma asociado a la epilepsia puntúa de manera signiﬁcativa en subescalas de calidad de vida: función
cognitiva, energía / fatiga, funcionamiento social y bienestar emocional.
Repercusiones económicas: de manera directa (fármacos caros y de manera mantenida), y repercusión laboral
(pérdida de días laborables y mayor tendencia al desempleo). Encontrarse empleado era un factor positivo para
una mejor calidad de vida.
El determinante más fuerte de la calidad de vida entre pacientes libres de crisis es la autopercepción de
efectos secundarios (más que la presencia de crisis en epilepsia refractaria).
El apoyo social contribuye a la calidad de vida: el entorno ideal, ni sobreprotector ni ansiógeno. El estado civil
inﬂuye: las mujeres casadas presentaban peores índices de calidad de vida (preocupación respecto a embarazo
y riesgos de exposición a fármacos, así como respecto a idoneidad para cuidado de los hijos).
Is antiepileptic drug withdrawal status related to quality of life in seizure-free adult patients with epilepsy?. Xuemei Zou et al. Epilepsy & Behavior 2014, 31; 129-135..
CONSECUENCIAS DE RETIRADA

Existe un riesgo relativo aumentado [OR: 1.8] de ideación
suicida y alteraciones conductuales en pacientes bajo
tratamiento antiepiléptico (epilepsia: 25% [RR: 3.6],
patología psiquiátrica: 27% [1.6], otras enfermedades -
migraña, dolor neuropático-: 48%) [RR: 2.0].
En el paciente con epilepsia, riesgo de suicidio es 3x
mayor que en la población general. En aquellos con
epilepsia focal refractaria, la ideación suicida postictal es
relativamente frecuente.
Antiepileptic drugs and suicidality. An expert consensus statement from the Task Force on Therapeutic Strategies of ILAE Commission on Neuropsychology. M. Mula et al. Epilepsia, 2013 (54): 199-203.
SUICIDIO Y EPILEPSIA

Los pacientes con antecedentes de comportamiento suicida tienen 5x más riesgo de desarrollar
epilepsia. Las tendencias suicidas en epilepsia son multifactoriales: ideación suicida postictal, historia de
trastornos psiquiátricos (especialmente trastornos del humor y ansiedad) personal o familiar. La ideación
suicida es una variable con una alta recurrencia (15% tras 1 año de tratamiento y 30% tras 10 años).
El neurólogo debe explorar la posibilidad de pensamientos suicidas y de alteraciones del estado de
ánimo, antes de iniciar y de retirar tratamiento antiepiléptico, así como durante cambios de
terapia.
Beneﬁcios en esfera neuropsicológica de la retirada: mejoría de la percepción de salud y autoestima,
coordinación psicomotriz, rapidez cognitiva, concentración y memoria.
Antiepileptic drugs and suicidality. An expert consensus statement from the Task Force on Therapeutic Strategies of ILAE Commission on Neuropsychology. M. Mula et al. Epilepsia, 2013 (54): 199-203.
SUICIDIO Y EPILEPSIA
Early versus late antiepileptic drug withdrawal for people with epilepsy in remission. Strozzi, I et al. The Cochrane Collaboration, 2015.

El pronóstico a largo plazo no se ve afectado por la
retirada del tratamiento antiepiléptico.
En adultos, cuanto más tiempo haya pasado libre de
crisis previamente a la retirada de medicación, más
probable es la remisión tras la retirada.
En niños, el intento de retirada de medicación antes de
llegar a los 2 años libres de crisis aumenta el riesgo de
recurrencia hasta un 34%.
Predictors for relapse after antiepileptic drug withdrawal in seizure-free patients with epilepsy. L. Su et al. Journal of Clinical Neuroscience, 2013; 20: 790-794.
PRONÓSTICO

Existe un aumento en el riesgo relativo de
recurrencia en el primer año en los pacientes
que han interrumpido la medicación que puede
doblar al de los pacientes que la continúan, pero
éstos no tienen garantizada la remisión.
Pese a la mejoría en la función cognitiva
( reversibilidad ), no se han apreciado cambios
signiﬁcativos en la calidad de vida
( adaptación a estado de salud-enfermedad, con
miedo a recurrencia ).
Consequences of antiepileptic drug withdrawal. Akershus Study. M. I. Lossius et al. Epilepsia, 2008; 49 (3): 455-463.

Aunque el tratamiento con antiepilépticos
puede disminuir la recurrencia en el corto plazo
tras una primera crisis, el pronóstico a largo
plazo de desarrollar epilepsia no se altera
por el tratamiento inicial. En adultos, la
posibilidad de recurrencia tras una primera
crisis es del 40%.
A systematic review of antiepileptic drug initation and withdrawal. Jerry J. Shih et al. The Neurologist, 2009; 3: 122-131.

A systematic review of antiepileptic drug initation and withdrawal. Jerry J. Shih et al. The Neurologist, 2009; 3: 122-131.

Rapid versus slow withdrawal of antiepileptic drugs. LN Ranganathan et al. Cochrane 2009

La decisión de retirada de FAEs ha de ser individualizada y en pacientes seleccionados.
Entre 33-50% de los pacientes presentan recurrencia durante el intento de retirada (20% aunque continúen tratamiento).
Alrededor del 70% de las recurrencias ocurren en el primer año tras la retirada del tratamiento antiepiléptico.
La mayoría de pacientes presentan un control adecuado tras retirada; hasta 5%, epilepsia refractaria tras la retirada.
Tras retirada, no aumenta el riesgo de estatus epiléptico o muerte.
Los factores predictivos más importantes de recurrencia: etiología sintomática y exploración neurológica anormal.
La decisión de la retirada del tratamiento debe hacerse valorando las consecuencias y probabilidades de recurrencia, y los
posibles beneﬁcios cognitivos, sociales y económicos.
Se recomienda un mínimo de 2 años (preferible en adultos, 3-5 años) sin crisis previo al intento de retirada.
La retirada ha de ser progresiva y paulatina; se recomienda un período entre 3 y 6 meses.
Stopping antiepileptic drugs in patients with epilepsy in remission: Why, When and How? C. Rathore et al. Neurology India, 2014; 62: 3-9.

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