SCID - Pediatría UMAE 25 CLASE 30 SEPTIEMBRE- ANAKAREN Y PEPE.pptx

1. Inmunodeficiencia combinada grave o severa (SCID) Gabriel Flores R3/ José López R2/ Anakaren Urbina R2 Asesora: Aidé Tamara Staines Boone Inmunóloga Pediatra Monterrey, Nuevo León 30/ Septiembre/2020 UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD N° 25 INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL DEPARTAMENTO DE PEDIATRÍA MÉDICA

2. FICHA DE IDENTIFICACIÓN • V.S.S.Z • FN: 15.NOV.15 • FECHA DE INGRESO: 04.MAY.16 • Edad: 6 meses • RESIDENCIA: Montemorelos, N.L.

3. ANTECEDENTES FAMILIARES MADRE 20ª, AMA DE CASA PADRE 35ª, CHOFER DE TRÁILER MEDIO HERMANO 11ª, SANO Bacteria Gram negativa, fermentador.

4. ANTECEDENTES PERINATALES Producto de la 2da gesta, adecuado CPN, cursó con embarazo normoevolutivo. Parto eutocico, de 40 SDG, peso de 3,425 gr, talla de 50 cm. Alta en conjunto.

5. ANTECEDENTES ALIMENTACIÓN VACUNACIÓN COMPLETA NIEGA QUIRÚRGICOS, TRANSFUSIONALES, ALÉRGICOS, TRAUMÁTICOS.

6. PEEA Desde los 3 meses de edad se reporta disminución del peso, además de presencia persistente de placas blancas sobre base eritematosa en la mucosa oral. Cursa con diarreas subagudas frecuentes que en ocasiones es manejado con antibioticos intravenosos; A los 5 meses de edad presentó una GEPI que ocasiona hipokalemia.

7. • A SU INGRESO CON PESO DE 3,500 GR Y TALLA DE 59 CM. • DEFICIT DEL 49%

8. PARÁMETRO RESULTADO Hb 9.8 Leucocitos totales 6,970 Neutrófilos 3,480 Linfocitos 2,250 Monocitos 1,160 Eosinófilos 0 Plaquetas 405,000 Obtenido a su ingreso en UMAE 25

9. PARÁMETRO RESULTADO IgA 5 IgM 4 IgG 19.4

10. PARÁMETRO RESULTADO CD3 7 CD4 6 CD8 2 CD19+/CD45+ 640 CD56 77

11. Méndez A. El niño con infecciones de repetición. Pediatr Integral 2018; XXII (5): 219 – 228

12. Recién nacido aparentemente sano. RECIEN NACIDO Falla del medro + candidiasis oral persistente 3 MESES 5 MESES GEPI + DHE Ingreso UMAE 25 6 MESES 10 MESES TCPH

13. Grupo heterogéneo de defectos monogénicos que resultan en falla en el numero y/o función de los linfocitos T, afectando gravemente a la inmunidad tanto celular como humoral. INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE O SEVERA (SCID) Aristoteles Alvarez, Lizbeth Blancas, Juan Carlos Bustamente, Francisco Javier Espinoza, Aide Tamara Staines, Edna Venegas y Col. Diagnostico diferencial y tratamiento del nino con infeccion recurrente. 2020 Permayer. Cap 5, pags 49-49.

14. Trastornos hereditarios Mutaciones Deterioro específico del desarrollo y la función inmunes 1/400 selectiva igA a 1/100, 000 Inborn errors of immunity (primary immunodeficiencies): Classification, Kathleen E Sullivan, Soma C Jyonouchi, , uptodate, 2020

15. Inborn errors of immunity (primary immunodeficiencies): Classification, Kathleen E Sullivan, Soma C Jyonouchi, , uptodate, 2020. I. Inmunodeficiencias celulares y humorales II. Inmunodeficiencias combinadas sindrómicas III. Deficiencias de anticuerpos IV. Enfermedades inmuno desreguladoras V. Enfermedades fagocíticas VI. Inmuno- deficiencias innatas VII. Enfermedades autoinflamatorias VIII. Deficiencias de complemento IX. Insuficiencia de la médula ósea X. Fenocopias de inmunodeficiencias primarias

16. 1950 Glanzmann y Riniker 1968 primer TCPH exitoso en Minnesota Diagnóstico oportuno de la inmunodeficiencia combinada grave (SCID) a través del tamiz neonatal, Contreras Verduzco, Vol. 23, Núm. 2, Mayo-Agosto 2014 pp 48-56

17. DAVID VETTER: EL NIÑO BURBUJA QUE CONMOCIONÓ AL MUNDO https://www.infobae.com/mix5411/2017/06/08/la-historia-de-david-vetter-el-nino-burbuja-que-conmociono-al-mundo/ FN: 21 de septiembre de 1971 FD: 22 de febrero de 1984

18. Epidemiología INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE O SEVERA (SCID) ESPECTRO MÁS LETAL URGENCIA INMUNOLÓGICA Ar • Incidencia: 1:100,000 a 1:200,000 • Incidencia con tamiz neonatal: 1:40,000 a 1: 55,000 oza, Aide Tamara Staines, Edna Ven • 55 niños/año (2.2 millones) • 70% sin diagnóstico te. 2020 s 49-49. egas y Col. Diagnosticodiferencial y tratamiento del nino con infeccion recurren Permayer.Cap 5, pag istoteles Alvarez, Lizbeth Blancas, Juan Carlos Bustamente, Francisco Javier Espin • Incidencia: 1:100,000 a 1:200,000 • Incidencia con tamiz neonatal: 1:40,000 a 1: 55,000

19. AGOSTO 8386 casos LATINOAMERICA FUENTE: Registro latinoamericano de IDP

20. Staines A, Venegas E. (2020). El niño con infecciones en los primeros meses de vida. En DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y TRATAMIENTO DEL NIÑO CON INFECCIÓN RECURRENTE (1.ª ed., p. 39-48).. Francisco Javier Espinosa Rosales. Tamiz neonatal Diagnostico temprano México (UNAM, INP) • Hipotiroidismo congénito • Galactosemia • Fenilcetonuria • Hiperplasia suprarrenal congénita • Deficiencia de biotinidasa

21. FISIOPATOLOGÍA Combined Immunodeficiencies with NonfunctionalT Lymphocytes, Luigi D. Notarangelo, Advances in Immunology, Volume 121; 2014 Elsevier Inc.

22. FISIOPATOLOGÍA Maduración timo Reordenamientos genéticos TREC -“T-Cell Receptor Excision Circles” Alteración en formación TREC Inmadurez celular Combined Immunodeficiencies with NonfunctionalT Lymphocytes, Luigi D. Notarangelo, Advances in Immunology, Volume 121; 2014 Elsevier Inc.

23. Defectos genéticos humanos responsables de la deficiencia grave de células T Distintos mecanismos • Errores en la señalización • Anomalías en la recombinación • del receptor del LT • Acumulación de metabolitos tóxicos Combined Immunodeficiencies with NonfunctionalT Lymphocytes, Luigi D. Notarangelo, Advances in Immunology, Volume 121; 2014 Elsevier Inc.

24. Conocer Sospechar Signos de alarma

25. 1 •HISTORIA FAMILIA DE IDP 2 •USO DE ANTIBIOTICOS IV 3 •FALLA EN CRECIMIENTO 96 % DE IDP DEFECTO DE NEUTROFILOS Y COMPLEMENTO 89% DE LOS NIÑOS CON DEFECTO DE LINFOS T CUAL DE LAS 10 SEÑALES DE ALARMA FUERON LAS MAS SENSIBLES PARA IDENTIFICAR A UN ÑIÑO CON IDP

26. Staines A, Venegas E. (2020). El niño con infecciones en los primeros meses de vida. En DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y TRATAMIENTODEL NIÑO CON INFECCIÓN RECURRENTE (1.ª ed., p. 39-48). Barcelona: Dr. Francisco Javier Espinosa Rosales. MANIFESTACIONES CLÍNICAS 3°-6° MES FAMILIAR MUERTE INEXPLICABLE AGENTES MÁS FRECUENTES ??? ESPECTRO MÁS LETAL URGENCIA INMUNOLÓGICA CUANTAS INFECCIONES SON NORMALES???

27. Meningitis OMA BCGitis Eritrodermia Reacción injerto contra huesped MANIFESTACIONES CLÍNICAS Neumonia por oportunistas Diarrea crónica Falla de medro Candidiasis mucocutánea Hipermetabolismo Ausencia de tejido linfoide

28. Staines A, Venegas E. (2020). El niño con infecciones en los primeros meses de vida. En DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y TRATAMIENTO DEL NIÑO CON INFECCIÓN RECURRENTE (1.ª ed., p. 39-48). Barcelona: Dr. Francisco Javier Espinosa Rosales. VIRUS CMV VEB VSR VVZ VHS Influenza Rotavirus Pneumocystis jirovecii BACTERIAS HONGOS Candida Aspergillus PRINCIPAL ETIOLOGÍA

29. 349 pacientes (28 centros 17 ciudades) 17% localizada 34% diseminada 46 muertes < 250/mL linf T: Mayor riesgo ABSOLUTAMENTE CONTRAINDICADA Beatriz E. Marciano, MD. Chiung-Yu Huang, PhD, Gyan Joshi, PhD, Nima Rezaei, MD, Beatriz Costa Carvalho, MD, Zoe Allwood, MD and Col. BCG vaccination in patientes with severe combined inmmunodeficiency: complications, risks, an vaccination policies. J Allergy Clin Inmunol. Vol 133, number 4. 51% COMPLICACIONES

30. Beatriz E. Marciano, MD. Chiung-Yu Huang, PhD, Gyan Joshi, PhD, Nima Rezaei, MD, Beatriz Costa Carvalho, MD, Zoe Allwood, MD and Col. BCG vaccination in patientes with severe combined inmmunodeficiency: complications, risks, an vaccination policies. J Allergy Clin Inmunol. Vol 133, number 4.

31. EXPLORACIÓN FÍSICA

32. R A G

33. Primeras semanas de vida Etritrodermi Alopecia Infecciones Hepato- espleno- megalia Linfadeno -patia Hipogamma- globulinemia (IgE elevada) Disminución de Treg Aristoteles Alvarez, Lizbeth Blancas, Juan Carlos Bustamente, Francisco Javier Espinoza, Aide Tamara Staines, Edna Venegas y Col. Diagnostico diferencial y tratamiento del nino con infeccion recurrente. 2020 Permayer. Cap 5, pags 49-49.

34. Sospechar Evaluar BH, IgG, IgA, IgM, IgE Respuesta a vacunas

35. DIAGNÓSTICO • Es una urgencia inmunológica y aún así, el diagnostico suele ser tardío en nuestro país. Bustamante J, Partida A, Aldave J, Alvarez A, Bezrodnik L, Borzutzky A, et al. Latin American consensuson the supportive managementof patients with severe combined immunodeficiency. J ALLERGY CLIN IMMUNOL. 2019 Oct;14(4):897-905.

36. • TAMIZ NEONATAL Cuantificación de CÍRCULOS DE ESCISIÓN DEL RECEPTOR DE LINFOCITOS T - En SCID se encuentra valores entre 0-25 TREC/mcl. Staines A, Venegas E. (2020). El niño con infecciones en los primeros meses de vida. En DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y TRATAMIENTO DEL NIÑO CON INFECCIÓN RECURRENTE (1.ª ed., p. 39-48). Barcelona: Dr. Francisco Javier Espinosa Rosales. (TREC’s)

37. Soma Jyonouchi. Artemio M. Jongco. Jennifer Puck. Kathleen E. Sullivan. Inmunodeficiencies associated with abnormal newborn screening fotr T cell an B cell linphonenia. J Clin Immunol. DOI 10.1007/s10875-0388-4

38. Soma Jyonouchi. Artemio M. Jongco. Jennifer Puck. Kathleen E. Sullivan. Inmunodeficiencies associated with abnormal newborn screening fotr T cell an B cell linphonenia. J Clin Immunol. DOI 10.1007/s10875-0388-4

39. • Cuadro clínico compatible + historia familiar sospechosa. 1. ¿Muertes a edades tempranas? 2. ¿Múltiples abortos? 3. ¿Consanguinidad? ¿Dónde nacieron? ¿Cuales son sus apellidos? ¿Provienen de una comunidad que práctica la endogamia? DynaMed. (2020, September). Severe Combined Immunodeficiency (SCID). Ratika Gupta MD, MA: EBSCO Information Services. Retrieved September, 2020, from https://www.dynamed.com/condition/severe-combined-immunodeficiency-scid.

40. SCID BHC Globulinas sericas Rx de timo LINFOPENIA AUSENCIA DE TIMO Hipogammaglobu -linemia

41. Indices Hematologicos según edad

42. • Ausencia de sombra tímica. Méndez A. El niño con infecciones de repetición. Pediatr Integral 2018; XXII (5): 219 – 228

43. Clasificación T-B + T-B + NK + NK- TB- TB- NK + NK- Subconjunto de linfocitos Aristoteles Alvarez, Lizbeth Blancas, Juan Carlos Bustamente, Francisco Javier Espinoza, Aide Tamara Staines, Edna Venegas y Col. Diagnostico diferencial y tratamiento del nino con infeccion recurrente. 2020 Permayer. Cap 5, pags 49-49.

44. Combined Immunodeficiencies with NonfunctionalT Lymphocytes, Luigi D. Notarangelo, Advances in Immunology, Volume 121; 2014 Elsevier Inc.

45. ADA JAK 3 Def. cadena gamma común • Anomalías esqueléticas • Toxicidad metabólica sistémica • Alteraciones en órganos no linfoide Combined Immunodeficiencies with NonfunctionalT Lymphocytes, Luigi D. Notarangelo, Advances in Immunology, Volume 121; 2014 Elsevier Inc. • Acumulación de dAdo • Disminuye la maduración de los precursores celulares en MO, timo y nódulos linfoides Crecimiento Desarrollo Diferenciación celular Mutación Inhibe producción proteína JAK 3 Linfocitos T y NK ausentes con linf B deficientes Forma más común de IDCG Afecta 45% de todos los casos • Fenotipo T-, B+, NK- • Rasgo recesivo ligado al cromosoma X

46. • VARIANTES ATIPICAS. • Linfopenia Biometría hemática • Niveles bajos de IgA, IgM e IgE y normales IgG Inmunoglobulinas séricas • Linfocitos T CD3+ < 300/mcl / Inmunofenotipo Citometría de flujo • Ausente o < 10% Estimulación con fitohemaglutinina ATÍPICO ATÍPICO ATÍPICO ATÍPICO Linfopenia relativa – Linfocitosis – Eosinofilia: Injerto de LT maternos / Sx de Omenn / Fugas IgE elevada: Sx de Omenn LT > 300 (CD45RO+ o memoria): Injerto de LT maternos/ Fugas ¿Quimerismo? Respuesta < 30%: Fugas Mary Beth Hogan, MD, Meagan W Shepherd, MD. Common variable inmunodeficienciy in children. Apr 30, 2020

47. DIAGNOSTICO Es dificil… Patologia prenatal… Evita complicaciones y secuelas. Dr. Francisco Alberto Contreras-Verduzco, Dra. Adriana Morales-Vazques, Dr. Edgar Alejandro Medina Torres, Dra Sara Elva Espinoza-Padilla. Diagnostico Oportuno de la Inmunodeficeincia combinada grave (SCID) a traves del tamiz neonatal. Art de revision. Vol. 23, Num 2. 2014

48. SCID

49. • Estudio molecular es el estándar de oro, NO ES NECESARIO PARA INICIAR TRATAMIENTO(!rgencia inmunológica¡) Identificación del defecto puntual Establecer relación genotipo-fenotipo Asesoramiento genético Reemplazo Traramiento enzimático / Terapia individualizado génica / TCPH Saucedo A, Espinosa S, López F, Meza R, Rivera D, Bustamante J. The importance of genetic diagnosis in severe combined immunodeficiencies, Acta Pediatr Mex. 2019 julio-agosto;40(4):234-251.

50. DIANÓSTICOS DIFERENCIALES -Ausencia de timo -Linfopenia -Infecciones graves recurrentes -Diarrea Crónica DESNUTRICION -Infecciones oportunistas -Linfopenia -Hipogammaglobulinemia -Anemia asociada -Diarrea crónica -Restituye función y conteos con nutrición VIH/SIDA SX DIGEORGE INMUNODEFICIENCIA Mary Beth Hogan, MD, Meagan W Shepherd, MD. Common variable inmunodeficienciy in children. Apr 30, 2020

51. TRATAMIENTO

52. PRONÓSTICO TRATAMIENTO

53. CMV • Pneumocystis jirovecci ---------- TMP/SMX • Vacuna BCG aplicada ---------- Farmacos antimicobacterianos • Hongos ----------------------------- Itraconazol o fluconazol 5 mg/kg/d 10 mg/kg/d 12 mg/kg/d 6 mg/kg/dia

54. INMUNOGLOBULINA •IGIV: 400-600 mg/kg/d c/3 a 4 semanas •IGSC: 100-200 mg/kg/d c/1 a 2 semanas •Dosis adicionales durante infecciones activas

55. INMUNIZACIONES - La BCG - Vacunas de microorganismos vivos atenuados CONTRAINDICADAS. - Vacuna contra la influenza: familiares cercanos.

56. DIETA Y ASPECTOS NUTRICIONALES

57. Tratamiento antimicrobiano AMPLIO ESPECTRO AGRESIVOS - *Meropenem + Vancomicina + Fluconazol - * Ganciclovir

58. Hemocomponentes • Negativos para CMV • Leucorreducidos • Irradiados • Limitados a situaciones que pongan en riesgo la vida

59. ESTUDIOSDELABORATORIO Subtipos de linfocitos (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+/56+, CD19+. Inmunoglubulinas Estudios de linfoproliferacion con diferentes estimulos. Carga viral para CMV y EBV. Estudios diversos de TCR Ultrasonido del timo

60. ESTUDIOSDEIMAGEN

61. PROTOCOLO DE EVALUACION

62. COMPLICACIONES Beatriz E. Marciano, MD. Chiung-Yu Huang, PhD, Gyan Joshi, PhD, Nima Rezaei, MD, Beatriz Costa Carvalho, MD, Zoe Allwood, MD and Col. BCG vaccination in patientes with severe combined inmmunodeficiency: complications, risks, an vaccination policies. J Allergy Clin Inmunol. Vol 133, number 4. • Infecciones severas y recurrentes • Asociadas a aplicación de vacuna BCG • Fallo de medro • Enfermedad injerto contra huesped 100 % mortal sin tratamiento

63. 20 TCPH IDCS SWA EGC KOSTMAN DISPLASIAIO CH HIGASHI STAT 1 HIPERIgM 7 1 1 1 1 1 1 7 ESTADÍSTICA UMAE 25

64. PEEA 4 MESES • Rinofaringitis recurrentes 6 MESES • 1er internamiento Bronquiolitis 7 MESES • 2do internamiento Neumonía y lesiones en piel 8 MESES • 3er internamiento Neumonía y lesiones en piel

65. • Ausencia de amígdalas y ganglios linfáticos cerviales. • Descarga retrofaríngea abundante. • Campos pulmonares con estertores gruesos. • Abdomen sin megalias. • Ausenc ia de ganglios inguinales. • PESO DE 7,200 GR Y TALLA DE 65 CM. (DEFICIT DEL 26 %). EXPLORACIÓN FÍSICA

66. PARÁMETRO 17 Abril 20 Abril 02 Mayo 05 Mayo 08 Mayo P 12 Mayo Leucocitos 5,470 8,750 3,870 7,890 6,190 A 4,560 Neutrófilos 3,150 5,870 2,980 5,100 4,020 Q 1,790 Linfocitos 1,510 1,430 577 1,590 1,590 U 1,880 Hb 9.8 11.1 16.9 8.5 8.3 E 11.1 Htc 30.4% 37.9% 52.2% 27.4% 27% T 34.5% Plaquetas 409,000 464,000 126,000 391,000 430,000 E 354,00

67. PARÁMETRO 08 Abril 14 Abril 17 ABRIL UMAE 25 25 ABRIL 01-05 MAYO 06 MARZO 2009 IgM (VN 35-125) 16 13 10 9.8 G 4,560 IgG (VN 220-900) 4 0 10 <33.3 A 1,790 IgA (VN 8-80) 4 1 <6.3 <6.67 M 1,880 IgE 3 4 1.5 1.5 A 11.1 C3 151 C4 41.9

68. PARÁMETRO 15 Abril 17 Abril 30 ABRIL 02 MAYO 03 MARZO 2009 CD45 (VN 2700-5400) 1,458 1,576 1,832 4 CD3 (VN 1800-3000/62- 69%) 13/0.3% 34/1% 6/1% 178/1% 1,615/49% CD4 0.2 2 3/1% 89/1% 1,712/52% CD8 0.1 1,408/2% 3/1% 89/1% 282/8% CD19 (500-1500/19-31% 3,751/92 % 1,368/91% 1,576/95% 1,689/89% 487/15% CD56 (300-700/8-17%) 270/19% 66/4% 327/19% 344/10% TIPO LT-LB+NK+ LT-LB+NK- LT-LB+NK+

69. PRIMER TRASPLANTE DE IDP EN IMSS-HU MTY  18 de Agosto del 2008  QUIMERISMO DEL 65% 8 MESES IDCS TB CUTANEA

70. PTOSIS ANHIDROSIS TRISMUS VEJIGA NEUROGENICA SND PARANEOPLASICO

71.  Inmunoglobulina 2 gramos kilo dosis inicial. EXCELENTE RESPUESTA  Requirió resección quirúrgica el 18 DE JUNIO DEL 2010.  Masa paravertebral solida de 2.5x3x1.5 cm en 4to espacio intercostal, adherido firmemente a la articulación costovertebral con adherencia hacia lóbulo pulmonar.  PATOLOGIA Proceso inflamatorio crónico inespecífico de células multinucleadas.  Para-ganglioma tumor de células endocrinas.

72. AHORA SI TODO RESUELTO……………

73. 35 ESTUDIOS OBSERVACIONALES 20% 1-2 AÑOS POS-TRASPLANTE 43 % 2-5AÑOS POS-TRASPLANTE  INSOMNIO  APNEA OSBTRUCTIVA  PIERNAS INQUIETAS  3% HIPERSOMNIA

74. ¡Urgencia inmunológica! Síntomas en primeros semanas/meses. Suelen aparecer patógenos inusuales. Diarrea + falla de medro + linfopenia + ausencia de sombra tímica. En ausencia de TAMIZ, la SOSPECHA y el tratamiento temprano salva vidas. Ante cualquier sospecha de infección iniciar tratamiento agresivo. NO NECESITO confirmación molecular para TCPH.

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