Sindrome del22q11.2, Sindrome de Williams – Beuren, Smith - Lemly – Opitz

1. CARDIOPATIAS
CONGENITAS
Juan Rodrigo Meléndez
Luz Marina Miranda
GENETICA-ROTACIÓN
UNIVERSIDAD DEL NORTE
2016

2. ¿PREDOMINAN LAS CARDIOPATÍAS AISLADAS
O ASOCIADAS A OTRAS ANOMALÍAS
CONGÉNITAS?
El 70% de los casos ocurre de manera aislada
Todos los tipos de cardiopatías pueden formar parte de síndromes o
asociaciones con defectos múltiples y etiología
FUNDAMENTAL PARA EL
DIAGNÓSTICO
Montanari Daniela F., Obregon María G.. ¿Cuál es la importancia de las cardiopatías en el conjunto de los defectos
congénitos?. Arch. argent. pediatr.

3. El examen físico es un elemento de suma
utilidad, ya que no sólo atenderá a los
signos y síntomas propios de la patología
cardiovascular, sino que también deberá
ser eficaz en la detección de dismorfias,
malformaciones, retraso en la adquisición
de pautas, conductas bizarras, parecido
familiar, etc
El árbol genealógico demuestra la
importancia de la historia familiar y
ofrece diferentes patrones según se trate
de una CC multifactorial o mendeliana
recesiva o dominante; por ejemplo, el
antecedente de un familiar con CC,
principalmente la madre
Montanari Daniela F., Obregon María G.. ¿Cuál es la importancia de las cardiopatías en el conjunto de los defectos
congénitos?. Arch. argent. pediatr.

4. ¿Qué buscar?
Aislado
Aislado, pero con historia familiar
significativa ( otro pariente cercano con
la enfermedad cardíaca congénita
similares
Sindrómico
Cromosómico
El resultado de una exposición
teratogénica o enfermedad materna
Montanari Daniela F., Obregon María G.. ¿Cuál es la importancia de las cardiopatías en el conjunto de los defectos

5. PATOGENIA
• Tetralogía de Fallot, anomalías relacionadas con la
microdeleción del 22 q11.
Por anomalía de migración de tejido
ectomesenquimático
• CIV perimembranosa y corazón izquierdo hipoplásico.Por alteración hemodinámica
intracardíaca
• Anomalía de Ebstein de la válvula tricúspide.Por defecto de muerte celular
programada
• Defecto de almohadillas endocárdicasPor falta de señal entre las células
endocárdicas y la matriz extracelular
• Retorno venoso pulmonar anómalo parcial o total y cor
triatriatum.
Por anomalía del crecimiento
direccionado
• Situs inverso total y transposición de grandes arteriasPor anomalía de "loop" (giro) y de
situs (localización
Montanari Daniela F., Obregon María G.. ¿Cuál es la importancia de las cardiopatías en el conjunto de los defectos

6. ETIOLOGÍA
• Teratogénico: (2 al 4% de todas las CC)
• Multifactorial: (70 al 75%)
• Génico (4 al 7 %)
• Cromosómico (8 al 12%)
• Desconocido (5 al 8%)
Montanari Daniela F., Obregon María G.. ¿Cuál es la importancia de las cardiopatías en el conjunto de los defectos

7. ¿Cuáles son las
cardiopatías aisladas
más frecuentes entre
las de origen
multifactorial?
Tomado de Montanari Daniela F., Obregon
María G.. ¿Cuál es la importancia de las
cardiopatías en el conjunto de los defectos
congénitos?. Arch. argent. pediatr.

8. PRONOSTICO
Se destaca que, en los últimos años, los progresos diagnósticos y
terapéuticos, clínicos y principalmente quirúrgicos, han prolongado
notablemente la supervivencia de este grupo de pacientes
Prevalencia
Mortalidad
¿REPRODUCCIÓN?
Montanari Daniela F., Obregon María G.. ¿Cuál es la importancia de las cardiopatías en el conjunto de los defectos

9. El síndrome de Di George o velocardiofacial es una rara alteración que
puede incluir defectos faciales, cardiopatías congénitas, hipoplasia
tímica, hipoparatiroidismo, alteraciones renales, inmunológicas y
enfermedades mentales como la esquizofrenia.
Muchos de estos pacientes pueden llegar a la edad adulta y precisan
de atención y seguimiento médico toda su vida.
Sierra Santos Lucía, Casaseca García Pilar, García Moreno Alfonso, Martín Gutiérrez Vicente. Síndrome de Di George. Rev Clin Med Fam .
2014 Jun [citado 2016 Sep 20] ; 7( 2 ): 141-143.

10. PREVALENCIA
Se ha calculado de
1 en 5.950 en la
población general
1 en 6.000 en
caucásicos,
afrodescendientes
y asiáticos;
1 en 3.800 en
hispanos.
Además, 1 de
cada 8 tetralogías
de Fallot
corresponden a
esta deleción
Ramírez-Cheyne J, et al. Síndrome de deleción 22q11: bases embriológicas y algoritmo diagnóstico. Rev
Colomb Cardiol. 2016

11. 22q11.2
La mayoría de las personas con síndrome de deleción 22q11.2 faltan
una secuencia de unos 3 millones de pares de bases en una copia del
cromosoma 22 en cada célula . Esta región contiene 30 a 40 genes ,
muchos de los cuales no han sido bien caracterizados .
TBX1 COMT
Reference G. 22q11.2 deletion syndrome [Internet]. Genetics Home Reference. 2016
HIRA UFD1L
CHD7

12. Los genes de la región típicamente
eliminado del cromosoma 22
Tomado de Hacıhamdioğlu B, Hacihamdioglu D, Delil K. 22q11
deletion syndrome: current perspective. TACG. 2015;:123.

13. TBX1 T-box1
COMT Catechol-O-methyltransferase
NFU1 NFU1 iron-sulfur cluster scaffold
CHD7 Chromosoma in Helicase DNA
Binding Protein 7

14. TBX1
• El gen TBX1 proporciona instrucciones para hacer una proteína
llamada Tbox1. Los genes en la familia Tbox1 juegan un papel
importante en la formación de tejidos y órganos durante el desarrollo
embrionario . Para llevar a cabo estas funciones , las proteínas
producidas a partir de estos genes se unen a áreas específicas de
ADN. Las proteínas se unen a las regiones críticas cerca de genes y
ayudan a controlar la actividad de esos genes. proteínas T-box son
llamados factores de transcripción sobre la base de esta acción .
Reference G. TBX1 gene [Internet]. Genetics Home Reference. 2016

15. GENOTIPO - FENOTIPO
TBX1
• defectos cardíacos, paladar hendido ,
rasgos faciales distintivos, pérdida de
la audición , y niveles bajos de calcio.
COMT
• problemas de conducta y
enfermedades mentales.
Reference G. 22q11.2 deletion syndrome [Internet]. Genetics Home Reference. 2016

16. Características
clínicas del
SD22q11,2
Craneofaciales
No craneofaciales
Físicas
Cognitivas,
psiquiátricas y
comportamentales
CLINICA
Ramírez-Cheyne J, et al. Síndrome de deleción 22q11: bases embriológicas y algoritmo
diagnóstico. Rev Colomb Cardiol. 2016.

17. Ramírez-Cheyne J, et al. Síndrome de deleción
22q11: bases embriológicas y algoritmo diagnóstico.
Rev Colomb Cardiol. 2016.

18. 64% de las personas con
anomalías palatinas
tienen SD22q11.2 y el
69% de los pacientes con
SD22q11.2 tienen
anomalías palatinas
Ramírez-Cheyne J, et al. Síndrome de
deleción 22q11: bases embriológicas y
algoritmo diagnóstico. Rev Colomb
Cardiol. 2016.
36%
alimentación –
1 año

19. Caracteristicas
faciales
• Nariz prominente
• Boca pequeña y los
ojos
• Cara alarga en un
paciente
• También tuvo
hipoparatiroidismo y
déficit de atención.
• Diagnosticado con
deleción 22q11
Tomado de Hacıhamdioğlu B, Hacihamdioglu D, Delil
K. 22q11 deletion syndrome: current perspective.
TACG. 2015;:123.

20. • Las imágenes del
cerebro demostrado
heterotopía nodular que
fue bilateral y simétrica
en el paciente
• A los 5 meses de edad
que desarrolló
neutropenia febril y
pancitopenia; Sin
embargo, el examen de
la médula ósea
demostró índices
hematológicos y
morfología normales.
Tomado de van Kogelenberg M, Ghedia S, McGillivray G, Bruno D,
Leventer R, MacDermot K et al. Periventricular Heterotopia in
Common Microdeletion Syndromes. Molecular Syndromology.
2010;1(1):35-41.

22. Tomado de Chessa M, Butera G, Bonhoeffer P, Iserin L, Kachaner J, Lyonnet S et al. Relation of genotype 22q11 deletion to phenotype of
pulmonary vessels in tetralogy of Fallot and pulmonary atresia-ventricular septal defect. Heart. 1998;79(2):186-190.

23. Ramírez-Cheyne J, et al. Síndrome de deleción 22q11: bases embriológicas
y algoritmo diagnóstico. Rev Colomb Cardiol. 2016

24. Ramírez-Cheyne J, et al. Síndrome de deleción 22q11: bases embriológicas
y algoritmo diagnóstico. Rev Colomb Cardiol. 2016
EP
CIV
DA
HVD
Tetanías y convulsiones neonatales

25. SD22q11,2
Respuesta proliferativa
de LsT a mitógenos
Baja - normal
Parámetros
inmunológicos pueden
mejorar con el tiempo
Ausente
SD22q11,2 completo
Niveles muy bajos de
LsT en sangre
periférica(1-2%)
Infecciones ARJ
LES
PT
Ramírez-Cheyne J, et al.
Síndrome de deleción 22q11:
bases embriológicas y algoritmo
diagnóstico. Rev Colomb Cardiol.
2016.

26. FENOTIPOS DE ALTA PROBABILIDAD E
INDICACIONES PARA BUSCAR LA DELECIÓN.
Ramírez-Cheyne J, et al. Síndrome de deleción 22q11: bases embriológicas
y algoritmo diagnóstico. Rev Colomb Cardiol. 2016

27. DIAGNOSTICO

28. Síndrome de Williams - Beuren
Es un trastorno del desarrollo
que afecta a muchas partes del
cuerpo.
Esta condición se caracteriza por
leve a moderada discapacidad
intelectual o problemas de
aprendizaje, las características
únicas de la personalidad, rasgos
faciales distintivas y alteraciones
cardiovasculares.
El síndrome de Williams afecta a
un estimado de 1 en 7.500 a
10.000 personas
American Academy of Pediatrics Committee on Genetics. Health care supervision for children with Williams syndrome. 2001.

29. Síndrome de
Williams • Hipercalcemia Idiopática
Infantil" (IHC),
• Síndrome de estenosis
aórtica supravalvular
• Síndrome de facie elfin
facie
• Williams [1961] y Beuren
[1962]
• Síndrome de Williams en
Estados Unidos
• Williams-Beuren en Europa.

30. GENÉTICA
El síndrome de Williams es
causado por la deleción de
una región específica del
cromosoma 7
(7q11.23)
La región eliminada incluye 26 a 28 genes.
1,55 megabases (Mb) en el 95% de los
individuos con SW y 1,84 Mb en 5%
Deleción > 2-4 Mb: clínica severa
Se considera una condición
autosómica dominante porque
una copia del cromosoma alterado
7 en cada celda es suficiente para
causar el trastorno. En un pequeño
porcentaje de los casos, las
personas con síndrome de
Williams heredan la deleción
cromosómica de un padre con la
enfermedad.
La mayoría de los casos se producen
por eventos aleatorios durante la
formación de las células reproductivas
(óvulos o espermatozoides) en uno de
los padres de un individuo afectado.
Estos casos ocurren en personas sin
antecedentes de la enfermedad en su
familia.
Si es materno se relaciona con
microcefalia
• GeneReview: Williams Syndrome

31. GEN UBICACIÓN PROTEINA FUNCIÓN MANIFESTACIONES
Gen ELN
Elastin
7q11.23 Tropoelastina Elastina
(tejido conectivo)
Problemas articulares,
piel laxa, estenosis
aórtica supravalvular
Gen GTF2I
General
transcription
factor IIi
7q11.23 BAP-135 / TFII-I. Activa linfocitos B/
división celular, y
flujo de calcio
Discapacidad
intelectual, anomalías
dentales
Gen GTF2IRD1
GTF2I repeat
domain
containing 1
7q11.23 Regulación de genes
cerebrales y
desarrollo
craneofacial
Caracteres faciales,
anomalías dentales, y
alteraciones viso-
espaciales.
• GeneReview: Williams Syndrome

32. GEN UBICACIÓN PROTEINA FUNCIÓN MANIFESTACIONES
Gen CLIP2
CAP-Gly domain
containing linker
protein 2
7q11.23 Dominio CAP-Gly
enlazador 2/
CLIP-115
Papel en la estructura
y la función normal de
las células nerviosas.
Rasgos de
comportamiento
Gen LIMK1
LIM domain
kinase 1
7q11.23 Cognición constructiva
visoespacial
No hay una relación
especifica con las
alteraciones viso-
espaciales
Gen NCF1
Neutrophil
cytosolic factor 1
7q11.23 Factor de neutrófilos
citosólica 1/
p47-phox
Complejjo NADPH
oxidasa
(fagocitos/neutrófilos)
Hipertensión arterial
• GeneReview: Williams Syndrome

33. La penetrancia es 100%
La expresión de las características
fenotípicas es variables
En la mayoría de los casos, los padres
de un individuo con SW no se ven
afectados.
En ausencia de hallazgos clínicos de WS
en los padres, no se justifica la prueba
FISH de los padres.
En un 25% de los casos, los padres no
afectados del paciente con SW tenian
una inversión en el cromosoma 7 que
implica la región WS.
Aproximadamente el 6% de la
población en general también tiene
esta inversión. La inversión no causa
síntomas clínico.
Los individuos con una inversión tiene
la probabilidad de tener un hijo con WS
de 1/1750
El riesgo para los hermanos del
paciente depende de la condición de
los padres:
- Si afecta a uno de los padres, el riesgo
es del 50%.
- Cuando los padres están afectados
clínicamente, el riesgo para los
hermanos de un individuo afectado
parece ser bajo, porque se han
reportado pocos casos familiares.
• GeneReview: Williams Syndrome

34. Facie distintiva
Frente amplia, estrechamiento bitemporal, plenitud periorbital, estrabismo,
nariz corta, ancha punta de la nariz, aplanamiento malar, surco nasolabial
largo, grueso bermellón de los labios superior e inferior, de boca ancha,
mandíbula pequeña, y grandes lóbulos de las orejas
Bhattacharjee Y. Friendly faces and unusual minds. Science. 2005 Nov 4;310(5749):802-4

35. Iris en forma de estrella
• Carrasco X, Castillo S, Aravena T, Rothhammer P, Aboitiz F. Williams syndrome: pediatric,
neurologic, and cognitive development. Pediatr Neurol. 2005 Mar;32(3):166-72. Citation
on PubMed

36. Los niños pequeños tienen epicanto,
mejillas llenas, y los dientes pequeños y
ampliamente espaciados
Los adultos suelen tener una cara
y cuello largos, los hombros
inclinados.
• Carrasco X, Castillo S, Aravena T, Rothhammer P, Aboitiz F. Williams syndrome: pediatric,
neurologic, and cognitive development. Pediatr Neurol. 2005 Mar;32(3):166-72. Citation
on PubMed

37. Enfermedades cardiovasculares
• Arteriopatía por elastina (75% -80%)
• Estenosis aórtica supravalvular (EAo)
(75% de los individuos afectados)
• Estenosis pulmonar periférica (PPS) es
común en la infancia.
• Hipertensión arterial (40% -50%),
secundario a estenosis de la arteria
renal en algunos casos
• Crónicamente esto lleva a hipertrofia
cardiaca e insuficiencia cardiaca.
• Prolapso de la válvula mitral y la
insuficiencia aórtica se han
reportado en adultos
• La estenosis de las arterias
mesentéricas puede contribuir al
dolor abdominal.
• Las alteraciones neurovasculares
rara vez son reportados, pero
pueden dar lugar a accidentes
cerebrovasculares
• Los hombres son más propensos
a tener enfermedad
cardiovascular grave que en las
mujeres

38. Anomalías en el
crecimiento
• Deficiencia de crecimiento
prenatal, retraso en el desarrollo
en la primera infancia. El retraso
del crecimiento se observó en el
70% de los lactantes
• Aumento de peso y el
crecimiento lineal en los
primeros cuatro años (75% )
• Un breve brote de crecimiento
puberal.
• La talla final está por debajo del
tercer percentil. Suelen ser mas
bajos que las personas de su
ambiente familiar
Alteraciones
endocrinas
• Hipercalciuria (30%)
• Hipercalcemia idiopática
(15% -50%)
• Hipotiroidismo (10%), y
temprano (aunque no precoz)
pubertad (50%)
• Un aumento de la frecuencia
de hipotiroidismo subclínico
• Pruebas de tolerancia oral a la
glucosa anormal, y la diabetes
mellitus se observa en adultos
con SW
La hipercalcemia puede contribuir a
la irritabilidad, vómitos,
estreñimiento y calambres
musculares; es más común en la
infancia, pero puede volver a ocurrir
en adultos

39. Alteraciones musculo-
esqueléticas/
neurológicas
• Inicialmente La hipotonía y la laxitud conducen a
posturas anormales compensatorios para lograr
la estabilidad.
• Los niños mayores y adultos con SW tienen
típicamente hipertonía y los reflejos tendinosos
profundos hiperactivos. endurecimiento gradual
de las cuerdas del talón y los isquiotibiales se
produce una marcha rígida y torpe, cifosis y
lordosis en la adolescencia
• La función motora fina se deteriora, lo que lleva a
la dificultad con el uso de la herramienta y la
escritura en todas las edades.
• Signos cerebelosos en adultos incluyen ataxia,
dismetría y temblor
Anomalías del tejido
conectivo
• Voz ronca
• Hernia
inguinal /
umbilical
• Divertículos
del intestino
• Prolapso
rectal
• Limitación de
las
articulaciones
o laxitud
• Piel laxa.
• Carrasco X, Castillo S, Aravena T, Rothhammer P, Aboitiz F. Williams
syndrome: pediatric, neurologic, and cognitive development. Pediatr
Neurol. 2005 Mar;32(3):166-72. Citation on PubMed

40. Alteraciones
gastrointestinaless
• El dolor abdominal crónico:
- Reflujo G-E, hernia de hiato,
úlcera péptica, colelitiasis,
diverticulitis, enfermedad
isquémica del intestino,
estreñimiento crónico, la
somatización y la ansiedad.
• La dificultad con texturas de
alimentos conduce a
problemas en la transición
de la leche materna o
fórmula para alimentos
sólidos en la infancia.
Anomalías del
tracto urinario
• La estenosis de la arteria
renal (50%)
• Anormalidades estructurales
del tracto urinario (35% -
50%)
• Divertículos de vejiga ( 40%)
• IVU crónicas (30%)
• La capacidad de la vejiga se
reduce, y se observa
hiperactividad del detrusor
(60%)
• La continencia nocturna
ocurre a los 10 años en el
50%
• Carrasco X, Castillo S, Aravena T, Rothhammer P, Aboitiz F. Williams syndrome: pediatric,
neurologic, and cognitive development. Pediatr Neurol. 2005 Mar;32(3):166-72. Citation
on PubMed

41. Discapacidad
intelectual (75%)
La mayoría de las personas tienen
algún grado de discapacidad
intelectual, que puede variar de
leve a grave. El perfil cognitivo es
distintivo:
- Puntos fuertes en la memoria a
corto plazo verbal (repetición) y
lenguaje hablado
- Debilidades en la cognición
constructiva viso-espacial:
dibujo, escritura, matemáticas y
montaje de rompecabezas
Personalidad
• Desinhibición social
• Empatía excesiva
• Problemas de atención
• Perseveración
• Intereses inusuales o restringidos,
• Dificultades para dormir,
• El trastorno de ansiedad 65 en el
57% (Fobias específicas (80%)
• La ansiedad es común en toda la
duración de la vida (80%)
Carrasco X, Castillo S, Aravena T, Rothhammer P, Aboitiz F. Williams syndrome: pediatric, neurologic, and cognitive development. Pediatr
Neurol. 2005

42. Otros hallazgos
• Hipermetropía y el
estrabismo (50% )
• La otitis media crónica
(50%)
• Aumento de la sensibilidad
al sonido (90%)
• Pérdida auditiva
neurosensorial progresiva:
- Leve a moderada (63% de
los niños y el 92% de los
adultos)
Los problemas dentales
incluyen
-Microdoncia
-Hipoplasia del esmalte
-Maloclusión
- Ausencia de 1 o mas dientes
(40%)
Cataratas en adultos
• Carrasco X, Castillo S, Aravena T, Rothhammer P, Aboitiz F. Williams syndrome: pediatric,
neurologic, and cognitive development. Pediatr Neurol. 2005 Mar;32(3):166-72. Citation
on PubMed

43. Evaluación del paciente
• Examen físico y neurológico
completo
• El trazado de los parámetros de
crecimiento en las tablas de
crecimiento síndrome de Williams
• Ecocardiograma, incluyendo
estudios de flujo Doppler
• Electrocardiograma para evaluar la
presencia de alteraciones de la
repolarización (prolongación de
QTc)
• La ecografía de la vejiga y los
riñones
• La concentración sérica de
creatinina y BUN, uroanalisis
• Concentración sérica de calcio o calcio
ionizado
• Calcio en una muestra aislada de orina
• Pruebas de función tiroidea
• Evaluación oftalmológica
• Potenciales evocados auditivos
• Consejo genético
• Valoración por psicología/ psiquiatría
• La neuroimagen: reducción del tamaño
del cerebro, la reducción de volumen de
materia gris en especial en las regiones
parietal y occipital, reducción del
tamaño de la fosa posterior, junto con el
tamaño del cerebelo conservado
• Carrasco X, Castillo S, Aravena T, Rothhammer P, Aboitiz F. Williams syndrome: pediatric,
neurologic, and cognitive development. Pediatr Neurol. 2005 Mar;32(3):166-72. Citation
on PubMed

44. • El tratamiento de las manifestaciones
• La cirugía puede ser necesaria para corrección de las alteraciones
cardiovasculares
• Hipercalcemia = corticosteroides orales
• Pubertad precoz = agonista GnRH
• Deben evitarse las multivitaminas para niños porque todos los
preparados multivitamínicos contienen vitamina D.
• Síndrome de Noonan
• Deleción 22q11 (síndrome de DiGeorge)
• Síndrome de Smith-Magenis
• Síndrome de Kabuki
• Síndrome de alcoholismo fetal (FAS).
• Carrasco X, Castillo S, Aravena T, Rothhammer P, Aboitiz F. Williams syndrome: pediatric, neurologic, and cognitive development. Pediatr Neurol. 2005 Mar;32(3):166-72. Citation
on PubMed

46. Descrito por
Smith y Cols. En
1964.
Multiples
anomalias
fenotipicas.
Es un trastorno
raro
La evolucion de
esta enfermedad
es variable.

47. 1:20,000 to
40,0000
Raza Blanca
Mujeres1:30
Tipo I
Supervicencia
normal
Tipo II Mayor
mortalidad

48. Anomalía en la síntesis
de colesterol.
Enfermedad Autosómica recesiva
DHCR7 11q13,4.
Fenotipo severo
Alelos c.832-1G>C,
Intron 8
Nonsense
p.Trp151*
Missens
p.Arg404Cys
1425 Nucleotidos
54.5 Kb

49. • Rasgos faciales
• 2-3 sindactilia de los dedos de los
pies (mínimo) en forma de Y
• Retardo del crecimiento
• Discapacidad intelectual
• Hipospadias
• Polidactilia
Complicaciones
GI Estenosis
pilorica, Reflujo G
SNC Microcefalia,
Dandy-Walker
Agenesia Renal y
Cardiopatia

50. • Clinico
• Deteccion elevada en
suero del 7
Dihidrocolesterol y
Colesterol disminuido
• Ultrasonografia
Prenatal
• Test molecular
• Cromatografia de gases
• Estudio oftalmologico

51. Trisomia 13
Defectos
cardiacos,
polidactilia
Trisomia 18
RCIU,
caracteristicas
faciales
Noonan
Hypospadias,
RCIU
Dubowitz
syndrome
Retardo en el
crecimiento,
Ptosis

52. Suplemento de
Colesterol
Simvastatin
Sonda
nasogastrica
Tipo II
Cirugia

53. Bibliografía
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importancia de las cardiopatías en el conjunto de los
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54. GRACIAS