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Tema 5
Extracción líquido-líquido
Master Universitario de Ingeniería Química
Asignatura: SEPARACIÓN Y PURIFICACIÓN DE
PRODUCTOS BIOTECNÓLOGICOS
Optativa de 3 créditos

Tema 5.- Extracción líquido-líquido
SEPARACIÓN Y PURIFICACIÓN DE PRODUCTOS BIOTECNÓLOGICOS
Optativa de 3 créditos
BLOQUE I: INTRODUCCIÓN.
Tema 1.- Introducción a las bioseparaciones
BLOQUE II: ELIMINACIÓN DE INSOLUBLES
Tema 2.- Filtración.
Tema 3.- Sedimentación-Centrifugación.
Tema 4.- Disrupción celular.
BLOQUE III: SEPARACIÓN-CONCENTRACIÓN
Tema 5.- Extracción líquido-líquido.
Tema 6.- Adsorción.
BLOQUE IV: PURIFICACIÓN
Tema 7.- Precipitación.
Tema 8.- Cromatografía de elución.
Tema 9.- Ultrafiltración y electroforesis.

En esta etapa de la secuencia de operaciones se suele elegir entre adsorción y extracción
En general se persigue la concentración del producto.
La extracción es primordial en la purificación de los antibióticos. La producción de antibióticos
mundial es creciente ya que el 73% se usa en ganadería.
(La evaluación más completa de las cifras mundiales hasta la fecha revela que las dosis diarias definidas (DDD) –una medida estándar
para el consumo de antibióticos– aumentaron en un 65%, de 21.100 millones a 34.800 millones de DDD. Estudio realizado a partir de la
venta en farmacias en 76 países entre 2000 y 2015. Solo para consumo humano)
En los últimos años ha vuelto a adquirir vigencia la extracción en dos fases acuosas líquidas.
El proceso de extracción hace uso de la partición de un soluto entre dos líquidos inmiscibles (ideal), o
parcialmente inmiscibles.

Caudales volumétricos de entrada Li1
y Li2.
Concentraciones de A CAi1 y CAi2,
respectivamente.
A se transfiere de una fase a la otra.
Considérese el dispositivo simple de mezclador-sedimentador de la Figura para la extracción del
componente A de una fase líquida a otra. Utilizaremos este esquema para explicar el concepto general
de etapa ideal.
Si el mezclador-sedimentador fuese una etapa ideal, las dos corrientes de salida estarían en equilibrio
y no se produciría más transferencia de materia de A aunque se pusieran de nuevo en contacto las dos
fases. El rendimiento relativo de la etapa real en comparación con el de una etapa ideal se denomina
eficacia de etapa.
Etapa ideal: Concepto

LA QUÍMICA DE LA EXTRACCIÓN
La extracción líquida de utiliza para aislar muchos productos farmacéuticos procedentes de fuentes
animales o vegetales, así como productos de fermentación. Algunos ejemplos son:
- La extracción de penicilina de un caldo acuoso mediante disolventes como butil acetato, amil acetato o
la metil isobutil cetona
- El aislamiento de la eritromicina mediante pentil o amilacetato
- La recuperación de esteroides
- La purificación de la vitamina B12 procedente de fuentes microbianas
- El aislamiento de alcaloides como la morfina y la codeína de origen vegetal.
Los disolventes acuosos que forman dos fases diferentes proporcionan condiciones favorables para la
separación de proteínas, fragmentos y órganos celulares, protegiendo su actividad biológica.

Los sistemas acuosos de dos fases se
producen cuando determinados polímeros,
o un polímero y una sal, se disuelven juntos
en agua por encima de determinadas
concentraciones. El líquido se distribuye en
dos fases, cada una de las cuales contiene un
85-99% de agua.
Componente 1 Componente 2
Polietilénglicol Dextrano
Alcohol de polivinilo
Polivinilpirrolidona
Ficoll
Fosfato potásico
Sulfato amónico
Sulfato magnésico
Sulfato sódico
Polipropilenglicol Alcohol de polivinilo
Dextrano
Metoxipolietilenglicol
Fosfato potásico
Ficoll Dextrano
Metilcelulosa Dextrano
Hidroxipropildextrano
Ejemplos de sistemas acuosos de dos
fases.

Sea cual sea la naturaleza de las fases, el proceso de la extracción aprovecha la distribución
asimétrica de un soluto entre dos líquidos inmiscibles. Este fenómeno se llama partición. Se
cuantifica por medio de coeficiente de distribución o coeficiente de reparto K.
x Concentración del soluto es el líquido de arriba o fase ligera (L)
y Concentración del soluto en el líquido de abajo o fase pesada (H).
A menudo K es una constante independiente de la concentración en un amplio rango de
concentraciones y para un par de disolventes dado. Los valores de K han de encontrarse
experimentalmente ya que no pueden conocerse a priori.
El coeficiente de reparto puede modificarse actuando tanto sobre el soluto como sobre el
disolvente. De cualquier forma, incluso cuando el coeficiente de reparto es bajo, puede alcanzarse
una buena recuperación del producto mediante la utilización de grandes volúmenes de la fase
preferida por el soluto.
x/y
K 

Ejemplos de coeficientes de distribución.
Tipo Soluto Disolventea Kb Condiciones
Aminoácidos Glicina n-butanol 0.01 25°C
Alanina n-butanol 0.02
Lisina n-butanol 0.2
Ácido glutámico n-butanol 0.07
Ácido a-aminobutírico n-butanol 0.02
Ácido a-aminocaproico n-butanol 0.3
Antibióticos Celesticetina n-butanol 110
Cicloheximida Cloruro de metileno 23
Eritromicina Acetato de amilo 120
Lincomicina n-butanol 0.17 A pH 4.2
Gramicidina Benceno 0.6
Cloroformo-Metanol 17
Novobiocina Acetato de butilo 100 A pH 7.0
0.01 A pH 10.5
Penicilina F Acetato de amilo 32 A pH 4.0
0.06 A pH 6.0
Penicilina K Acetato de amilo 12 A pH 4.0
0.1 A pH 6.0
Proteínas Glucosa isomerasa PEG 1550/fosfato potásico 3
Fumarasa PEG 1550/fosfato potásico 0.2
Catalasa PEG/dextrano crudo 3

Ecuaciones básicas.
Los valores de K que vemos en la Tabla anterior son consecuencia de que el potencial químico del
soluto en el equilibrio ha de ser igual en ambas fases.
(L)
μ
(H)
μ 
x
ln
RT
(L)
μ
y
ln
RT
(H)
μ 0
0



Donde μ0 son los potenciales químicos de referencia. Reordenando queda:










T
R
(L)
μ
-
(H)
μ
exp
K
y
x 0
0
El logaritmo del coeficiente de partición es proporcional a la diferencia de los potenciales químicos del
soluto en estado estándar.

a) Cambios en el disolvente
La forma más obvia de cambiar μ0(L) es la elección de diferentes disolventes de extracción. No hay
teoría termodinámica que prediga cuantitativamente la mejor elección, pero hay algunas cosas que
pueden servirnos como guía cualitativa como los parámetros de solubilidad.
El coeficiente de partición puede escribirse como:









T
R
(L)
μ
-
(H)
μ
K
ln
0
0
   
A
2
L
A
L
2
H
A
H
V
T
R
δ
-
δ
V
-
δ
-
δ
V
K
ln 
V volúmenes molares parciales del disolvente H, del disolvente L y del soluto.
δi parámetros de solubilidad.

Parámetros de solubilidad de algunos disolventes comunes.
Disolvente δ (cal1/2 cm-3/2)
Acetato de amilo 8.0
Acetato de butilo 8.5
Acetona 7.5
Agua 9.4
Benceno 9.2
Butanol 13.6
Ciclohexano 8.2
Cloroformo 9.2
Disulfuro de carbono 10.0
Hexanol 10.7
Pentano 7.1
Perfluorohexano 5.9
Tetracloruro de carbono 8.6
Tolueno 8.9
Si queremos estimar K:
a) Hemos de realizar extracciones con dos
disolventes de los que conozcamos su parámetro de
solubilidad, así determinaremos el parámetro de
solubilidad del soluto.
b) Después podremos estimar otros coeficientes de
partición para otros disolventes, siempre que
conozcamos su parámetro de solubilidad.
(Hemos de tener en cuenta que los coeficientes
estimados no son exactos pero pueden servirnos de
guía).

b) Cambios en el soluto con pares iónicos.
Los cambios en el soluto dependen del hecho de que el soluto puede ser iónico. Existen en general dos
cambios que pueden ser útiles:
a) Los iones pueden ser reemplazados por otros mucho más solubles en el disolvente de extracción.
b) Si el soluto es débilmente ácido o básico un cambio en el pH alterará su grado de ionización.
Un ejemplo es la extracción del catión tetrabutilamonio. Si el cloruro de este catión se extrae con
cloroformo encontramos el siguiente coeficiente de distribución:
 
 
 
  1.3
agua
el
en
H
C
N
cloroformo
el
en
H
C
N
K
4
9
4
4
9
4

 

Si se añade acetato sódico a la disolución de cloruro de tetrabutilamonio lo que extraeremos es el acetato
de tetrabutilamonio:
 
 
 
  132
agua
el
en
H
C
N
cloroformo
el
en
H
C
N
K
4
9
4
4
9
4

 


Contraiones típicos de la extracción con pares iónicos.
Ion Estructura Observaciones
Acetato CH3COO- Simple, no muy soluble en disolventes
orgánicos
Butirato CH3(CH2)2COO- Más soluble en disolventes orgánicos
que el anterior.
Tetrabutilamonio (C4H9)4N+ Una elección segura
Hexadeciltributilamonio CH3(CH2)15(C4H9)3N+ Puede formar micelas
Perfluorooctanoato CF3(CF2)6COO- Puede permanecer iónico en el
disolvente orgánico
Dodecanoato CH3(CH2)10COO- Puede formar micelas
Linoleato CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=(CH2)7COO- Puede formar crustales líquidos
Colato Basado en las sales biliares
Tetrafenilboruro B(C6H5)4
- Puede degradarse en muchos
disolventes

c) Cambios en el soluto vía pH.
Un ácido débil puede ionizarse parcialmente en agua pero no estará significativamente ionizado en
disolventes orgánicos. El coeficiente de partición incluye las dos formas.
Las concentraciones de los solutos iónicos en agua están sujetas al siguiente equilibrio:
R-COOH  R-COO- + H+
De manera que:
   
 H
H
H
-
a
RCOOH
H
RCOO
K


Las dos ecuaciones pueden combinarse para dar:
 
 
   H
a
i
H
a
H
L
H
K
1
K
H
K
1
RCOOH
RCOOH
K














Donde Ki es el coeficiente de partición intrínseco dado por,
 
 H
L
i
RCOOH
RCOOH
K 
 
   H
-
H
L
RCOO
RCOOH
RCOOH
K



Lo que demuestra que el coeficiente de partición de los ácidos y las bases débiles puede ser
manipulado variando el pH de la fase acuosa.
pH
-
pK
1
-
K
K
log b
i













Una ecuación similar se obtiene para bases débiles:
a
i
pK
-
pH
1
-
K
K
log 












De la ecuación anterior podemos obtener que:

Ácidos y bases simples pKa
Ácido acético 4.76
Ácido propiónico 4.87
H3PO4 2.14
H2PO4
- 7.20
HPO4
= 12.4
NH4
+ 9.25
CH3NH3
+ 10.6
Valores de pKa para algunos solutos biológicos.
Aminoácidos pK1 COOH pK2 NH3
+ pK3 Grupo R
Glicina 2.34 9.6
Leucina 2.36 9.6
Glutamina 2.17 9.13
Ácido aspártico 2.09 9.82 3.86
Ácido glutámico 2.19 9.67 4.25
Histidina 1.82 9.17 6.0
Cisteina 1.71 8.33 10.78
Tirosina 2.20 9.11 10.07
Lisina 2.18 8.95 10.53
Arginina 2.17 9.04 12.48

Antibióticos pKas
Celestincetinas 7.7, 9.8
Cefalosporina C 3.9, 5.3, 10.5
Lincomicina 7.6
Monensina 6.65
Novobiocina 4.3, 9.1
Penicilinamina (carboxil) 1.8
Rifamicina B 2.1, 6.7
Espectinomicina 6.95, 8.70
Péptidos pK1 COOH pK2 NH3
+ pK3 Grupo R
Gli-Gli 3.06 8.13
Gli-Gli-Gli 3.26 7.91
Ala 2.34 9.69
Ala-Ala-Ala-Ala 3.42 7.94
Gli-Asp 2.81 8.60 4.45
Ala-Ala-Lis-Ala 3.58 8.01 10.58

EXTRACCIÓN DISCONTINUA
La disolución que contiene el soluto deseado se mezcla con un disolvente inmiscible con la disolución.
El soluto se disuelve en el disolvente añadido hasta que la concentración en ambas fases alcanza el
equilibrio.
El equipo en el cual se lleva a cabo la extracción depende de la escala de la operación.
Dispositivos de extracción
Los embudos de decantación son
los dispositivos más sencillos y se
utilizan sólo a escala de
laboratorio. A mayores escalas se
utilizan los demás.

Métodos analíticos de cálculo
Queremos calcular las concentraciones en el equilibrio a partir de la concentración inicial. Para ello necesitamos la
relación de equilibrio y el balance de materia del soluto.
El equilibrio generalmente lo representamos por el coeficiente de distribución:
Las unidades de x e y pueden variar, pueden ser mol/l, fracción molar, o incluso pueden ser distintas las de ambas
concentraciones.
La segunda relación es el balance de materia del soluto:
L volumen de fase ligera
H Volumen de fase pesada
yF Concentración inicial del soluto (en la fase pesada)
Combinando ambas ecuaciones podemos encontrar una expresión para las concentraciones después de la
extracción:
y
K
x 
x
L
y
H
y
H F 


E
1
y
K
x F


E
1
y
y F


Donde E se llama factor de extracción y viene dado por:
H
L
K
E 
También podemos establecer otras relaciones, como la fracción extraída (p):
E
1
E
y
H
x
L
p
F 



Métodos gráficos.
Los problemas de extracción discontinua pueden resolverse también por métodos gráficos. Es útil en
algunos casos:
- Cuando la relación de equilibrio es compleja y no una relación lineal.
- Si lo que tenemos es una tabla de datos de equilibrio pero no una expresión.
Ambas relaciones se representan en el mismo
sistema de coordenadas y la intersección nos da
el valor de x e y después de la extracción.
A la línea que representa el equilibrio se le llama
“línea de equilibrio” y a la que representa el
balance de materia se le llama “línea de
operación”.
x(y)
x   
y
-
y
L
H
x F


EXTRACCIÓN EN ETAPAS
La operación tiene lugar en una cadena de equipos de extracción.
Separación de penicilina con acetato de amilo. En un separador de tres etapas en contracorriente se
recupera la penicilina de un caldo clarificado.
Las dos fases se mezclan para que exista una gran área de transferencia través de la cual la extracción
transcurra rápidamente. Después de alcanzado el equilibrio pasan a una cámara sin dispositivos de
mezcla para que se separen.

Para describir el funcionamiento de estos equipos asumimos que las etapas de extracción de han
diseñado de forma efectiva y que pueden modelizarse como en la siguiente figura:
Extracción en contracorriente idealizada. Se asume que tanto la alimentación H y el líquido de
extracción L fluyen a caudal constante, lo cual es cierto para disoluciones diluidas y fases
prácticamente inmiscibles. Las concentraciones de las corrientes de identifican por el número de la
etapa de la que proceden.

Métodos analíticos de cálculo
Necesitamos establecer la ecuación del equilibrio y el balance de materia. La relación de equilibrio es:
n
n y
K
x 
Estamos asumiendo que las concentraciones de soluto en ambas fases alcanzan el equilibrio. El
balance de materia, se hace para el soluto en cada etapa. Por ejemplo, para la primera etapa es:
1
1
2 x
L
y
H
0)
(x
L
y
H 



Combinando esta expresión con la del equilibrio:
  1
2 y
1
E
y 

donde E vuelve a ser, como en el apartado anterior,
H
L
K
es decir, el coeficiente de extracción. Para la segunda etapa tenemos:

2
2
1
3 x
L
y
H
x
L
y
H 


    1
2
1
2
3 y
E
E
1
y
E
-
y
E
1
y 




  1
1
n
1
n
2
1
n y
1
-
E
1
-
E
y
E
...
E
E
1
y 















 
1
-
E
1
-
E
E
1
-
E
1
-
E
-
1
y
y
-
1
y
H
x
L
p 1
n
n
1
n
1
n
1
1
n
n








Y al combinarla con el equilibrio queda:
Para n etapas el resultado es:
A partir de la ecuación anterior podemos obtener una expresión para la fracción extraída p:

Métodos gráficos
Como en el caso de la extracción discontinua
representamos la relación de equilibrio y una ecuación
de balance global.
)
(y
x
x n
n
n 
 
1
1
n
n y
-
y
L
H
x 

a) Primero calculamos y1 a partir del balance global.
b) Localizamos el punto extremo izquierdo de la cascada (y1, x = 0)
c) Trazamos verticalmente hasta la línea de equilibrio y localizamos (y1, x1).
d) Avanzamos horizontalmente hasta la línea de operación y localizamos el punto (y2, x1).
e) Seguimos trazando hasta alcanzar o rebasar el punto (yn+1, xn) de la línea de operación.
f) Cada escalón trazado corresponde a una etapa.

EXTRACCIÓN DIFERENCIAL
Ocurre cuando un líquido pesado y otro más ligero fluyen uno en el otro y en contracorriente. El
soluto se transfiere del uno al otro pero no se alcanza el equilibrio en ningún caso. El resultado suele
ser una recuperación significativa de producto y nos ahorramos las etapas lentas de separación que
ocurren el la extracción en etapas.
Es la forma más eficaz de llevar a cabo la operación aunque el diseño es más complejo. Algunos de los
equipos que pueden utilizarse se muestran en la Figura.

y* es la concentración en el líquido más pesado que estaría en equilibrio con la concentración x en el
líquido más ligero.
Como en los casos anteriores se denomina línea de equilibrio aunque en esta ocasión, y a diferencia
de los anteriores, no relaciona concentraciones reales en el interior de la columna.
En su forma más simple se trata sólo de un tubo vertical, en el cual el líquido de mayor densidad fluye
en sentido descendente y el más ligero fluye hacia arriba. El análisis de este tipo de operaciones se
basa en tres ecuaciones básicas:
Las dos primeras son similares a las que hemos visto:
*
y
K
x 

x
L
y
H
(0)
L
y
H 0 

  
0
y
-
y
L
H
x 
y0 concentración de soluto en la fase pesada en z = 0.
x e y concentraciones en la posición z pero ambas no están
relacionadas por el equilibrio.
Esta ecuación se llama línea de operación.
La segunda ecuación es el balance global de materia aplicado
al soluto:

La tercera de las ecuaciones expresa la velocidad a la cual es soluto se transfiere desde la fase pesada
a la ligera. Se basa en un balance de materia realizado sobre la fase pesada y en un elemento
diferencial de volumen de altura z de la columna.



























cia
transferen
por
H
de
soluto
de
Salida
-
flujo
al
debida
H
en
soluto
de
salida
-
Entrada
H
en
soluto
de
n
Acumulació
En el estado estacionario:
  Δz
A
r
-
y
-
y
H
-
0 Δz
z
z 

r velocidad de transferencia de materia volumétrica.
Dividimos todo por Az, y pasamos a la forma diferencial
r
-
z
d
y
d
A
H
0 

Ahora necesitamos encontrar una expresión para la velocidad de transferencia volumétrica. Esperamos
que sea proporcional a la superficie de contacto entre las fases por unidad de volumen, una expresión
del tipo:
 
*
y
-
y
a
k
r 
a superficie de contacto por unidad de volumen
y* concentración en la fase pesada que estaría en equilibrio con una concentración x en la fase ligera
k coeficiente de transferencia de materia.
Combinando esta ecuación con la de balance:
 
*
y
-
y
A
H
a
k
A
H
r
dz
dy


*
y
-
y
y
d
a
k
A
H
dz 

A la primera cantidad se le llama HTU, y tiene unidades de longitud, son las siglas de “height transfer
unit”, y corresponde a la longitud de una unidad de transferencia. Es la medida de la eficacia del
equipo. La segunda cantidad, entre llaves, es adimensional y se llama NTU o número de unidades de
transferencia. Es una media de la dificultad de la separación.
HTU NTU



























0
l
l
y
K
x
-
y
ln
1
-
E
E
a
k
A
H
l

 
yl
y0
l
0
*
y
-
y
dy
a
k
A
H
dz
 

 

yl
y0
0
yl
y0 y
-
y
KL
H
-
y
dy
a
k
A
H
K
x
-
y
dy
a
k
A
H
l

EXTRACCIÓN FRACCIONAL CON DOS FASES MÓVILES
Sirve para el fraccionamiento de dos solutos por extracción, en la cual la fase pesada y la ligera se
mueven en contracorriente. No sólo se aísla el producto de interés, sino que también lo purifica.
Este método también tiene diferentes nombres. En el ámbito de la ingeniería química se le llama
simplemente extracción fraccional. En la industria farmacéutica se le suele llamar extracción en doble
contracorriente para diferenciarla de la extracción en contracorriente que es el nombre que se utiliza
cuando una fase no se mueve.
El equipamiento básico es el mismo que el utilizado para la extracción de un soluto (Figura de
mezcladores y separadores) aunque la instalación debe modificarse ligeramente de forma que
permita la introducción del soluto en un punto intermedio del sistema. Para su análisis
esquematizaremos las etapas tal y como se muestra en la siguiente Figura.

Los solutos entran en la corriente de alimentación y la abandonan por los extremos, en el extracto, de
caudal L, y en el refinado, de caudal H+F.
Una instalación de estas características tiene dos funciones:
La primera ocurre mayoritariamente a la derecha de la etapa de alimentación, y consiste en el
aislamiento del producto a partir de una disolución concentrada.
La segunda función ocurre mayoritariamente a la izquierda de la alimentación y se trata de la purificación
de soluto por lavado del extracto con líquido pesado adicional. A esta sección se le llama de
enriquecimiento, provoca dilución en el producto aislado y es el precio que se paga por la purificación.
Como antes, el análisis de este tipo de extracción se basa en la relación de equilibrio y en el balance de
materia. El equilibrio será de nuevo:
y
K
x 
Y el balance global es:
  1
n
F y
F
H
x
L
y
F 


yF Concentración en la corriente de alimentación.

E’ factor de extracción que incluye el disolvente pesado que entra en el sistema por las dos
corrientes, es decir, E’ = KL/(H+F)
Si consideramos ahora las etapas comprendidas entre k+1 y n, el balance de soluto da lugar a:
n
1
k
n
k x
1
-
E
1
1
-
E
1
x





























Ahora consideremos las etapas de la 1 hasta la k-1, es decir, la parte derecha de la instalación. Es igual
que una extracción en contracorriente de las que hemos visto antes, por lo tanto:
Utilizando la ecuación de equilibrio y las dos últimas expresiones obtenemos:
DERECHA: EXTRACCIÓN
IZQUIERDA: PURIFICACIÓN
 
1
k
k y
1
-
E'
1
-
E'
y 









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