Farmacología de la coagulación. Definción, descripciones y medicamentos usados.

1. UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE CHIRIQUÍ
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
Farmacología médica II
Kenny E. Correa S.

2. COAGULACIÓN SANGUÍNEA Y
ANTICOAGULANTES, TROMBOLÍTICOS Y
ANTIPLAQUETARIOS
• Los sistemas fisiológicos que regulan
la fluidez de la sangre son complejos y
precisos. Ésta debe permanecer fluida
dentro de la vasculatura, y aun así
coagular con rapidez cuando entre en
contacto con superficies no
endoteliales en sitios de lesión
vascular.

3. COAGULACIÓN SANGUÍNEA Y
ANTICOAGULANTES, TROMBOLÍTICOS Y
ANTIPLAQUETARIOS
• El efecto terapéutico deseado de
anticoagulación puede quedar anulado
por el efecto tóxico de una hemorragia
ocasionada por sobredosis de
anticoagulantes.

4. COAGULACIÓN SANGUÍNEA Y
ANTICOAGULANTES, TROMBOLÍTICOS Y
ANTIPLAQUETARIOS
• 1) heparina anticoagulante parenteral y
sus derivados, que estimulan un
inhibidor natural de proteasas
coagulantes;
• 2) anticoagulantes de la cumarina, que
bloquean múltiples pasos en la
cascada de la coagulación;
• 3) fibrinolíticos, que lisan trombos
patológicos, y
• 4) antiplaquetarios, en especial la
aspirina (ácido acetilsalicílico).

5. ASPECTOS GENERALES SOBRE
HEMOSTASIA: FUNCIÓN
DE LAS PLAQUETAS,
COAGULACIÓN SANGUÍNEA Y
FIBRINÓLISIS
Se llama hemostasia al cese del
escape de sangre por un vaso
lesionado.

9. Inicio de la coagulación-Vía extrínseca
La coagulación se inicia in vivo por la vía
extrínseca.
Después de una lesión vascular, se unen
pequeñas cantidades del factor VIIa en el
plasma al factor hístico subendotelial.
Este último acelera la activación del factor X
por VIIa, fosfolípidos y Ca alrededor de 30 000
veces.
El factor VIIa también puede activar el IX en
presencia del factor hístico y proporcionar una
convergencia entre las vías extrínsecas e
intrínsecas.

10. Inicio de la coagulación-Vía intrínseca
La coagulación por la vía intrínseca se inicia in
vitro cuan- do el factor XII, la precalicreína y el
cininógeno de alto peso molecular interactúan
con caolín, vidrio u otra superficie para
generar pequeños volúmenes de factor XIIa.
Después ocurre activación del factor XI hacia
XIa, y del IX hacia el IXa.
Este último activa entonces al factor X

12. Mecanismos anticoagulantes naturales
• 1. La prostaglandina I2 (PGI2)
• 2. La antitrombina
• 3. Los proteoglucanos de sulfato de
heparán
• 4. La trombina sólo activa a la proteína C
en presencia de trombomodulina

13. Anticoagulantes
parenterales

14. HEPARINA
• Propiedades bioquímicas. La
heparina es un glucosaminoglucano
que se encuentra en los gránulos
secretores de las células cebadas.
• Sulfato de heparán: El sulfato de
heparán en la superficie de células
endoteliales vasculares o en la matriz
subendotelial extracelular interactúa
con antitrombina circulante

15. Mecanismo de acción.
La heparina cataliza la inhibición de varias proteasas de la
coagulación mediante antitrombina. La antitrombina se sintetiza en
el hígado
Inhibe los factores de la coagulación activados de las vías
intrínseca y común, entre ellos trombina, Xa, Ixa (poca
actividad contra factor VIIa.)
La heparina aumenta en por lo menos 1 000 veces la tasa de
reacción entre trombina y antitrombina
La unión de la heparina también induce un cambio de conformación
en la antitrombina que hace que el sitio reactivo esté más accesible
a la proteasa.

16. HEPARINA-Aplicación clínica
- Para comenzar el tratamiento de
trombosis venosa y embolia pulmonar por
su inicio de acción rápido (Hirsh et al., 2001)
-Los pacientes que presentan
tromboembolias recurrentes a pesar de la
anticoagulación oral adecuada (p. ej., enfermos con síndrome
de Trousseau)
-Tratamiento inicial de pacientes con
angina inestable o infarto agudo de
miocardio, durante la angioplastia o colocación de prótesis
coronarias y después de ellas, y en el curso de cirugía que
requiere circulación extracorpórea.
- Tratamiento de pacientes seleccionados
con coagulación intravascular diseminada.

17. Heparina de bajo peso molecular?
• Se aprobaron primero para la prevención de tromboembolia venosa.
• También son eficaces en la terapéutica de trombosis venosa,
embolia pulmonar y angina inestable (Hirsh et al., 2001).
• La principal ventaja de la heparina de bajo peso
molecular sobre la heparina estándar es:
• 1- Perfil farmacocinético más previsible
• 2- Permite administración por vía subcutánea,
• 3- Ajustada para el peso
• 4- Sin vigilancia de laboratorio.

18. Toxicidades
• Hemorragias. El principal efecto indeseable de la
heparina es hemorragia.
• Trombocitopenia inducida por heparina. Se caracteriza
por un recuento de plaquetas menos de 150 000/ml o un decremento de
50% en comparación con el valor previo a la terapéutica, y ocurre en
alrededor de 0.5% de los pacientes 5 a 10 días después del inicio del
tratamiento con heparina estándar
• La warfarina puede causar gangrena venosa de las
extremidades o necrosis cutánea multicéntrica en pacientes con
trombocitopenia inducida por heparina,

19. Otros anticoagulantes por vía parenteral
• Lepidurina
• Bivalidurina
• Argatrobán
• Donaparoide
• Drotrecogin

20. Anticoagulantes
orales

21. Warfarina
• Historia: en 1951, un recluta del ejército sobrevivió sin
problemas a un intento de suicidio con dosis masivas de
un preparado de warfarina diseñado para controlar
roedores.

22. WARFARINA
• Mecanismo de acción. Los
anticoagulantes orales son antagonistas
de la vitamina K
Los factores de coagulación II, VII, IX y X y
las proteínas anticoagulantes C y S se
sintetizan sobre todo en el hígado y son
biológicamente inactivas

23. WARFARINA
• Posología.
La dosis habitual de warfarina (COUMADIN)
es de 5 mg/día durante dos a cuatro días,
Seguidos por 2 a 10 mg/día según
esté indicado por las mediciones de la razón
normalizada internacional (international
normalized ratio, INR), un valor derivado a
partir del PT del paciente

24. WARFARINA
• Absorción. La biodisponibilidad de la warfarina es casi
completa cuando el fármaco se administra por vía oral,
intramuscular, intravenosa o rectal.
• Distribución. La warfarina está unida casi por completo
(99%) a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina,
• Los metabolitos inactivos de la warfarina se secretan por
la orina y las heces
• La semivida varía de 25 a 60 h, con una media de 40 h
aproximadamente; la acción de la warfarina dura dos a
cinco días.

25. Toxicidad
• Hemorragias
• Defectos congénitos
• Necrosis de la piel
• Síndrome de dedos morados
• Aplicación clínica
• Los anticoagulantes por vía oral se utilizan para evitar la
progresión de trombosis venosa profunda o embolia
pulmonar aguda

26. Otros anticoagulantes orales
• - Fenprocumón y acenocumarol
• -Derivados de la indandiona
• -Raticidas
• -Ximelagratrán

27. Fibrinolíticos

28. Carácterísticas de los componentes
fisiológicos
• Plasminógeno: Incrementar la fibrinólisis.
• Antiplasmina alfa-2: inactiva a la plasmina de manera
casi instantánea.
• Estreptocinasa: Forma plasmina libre
• Activador del plasminógeno hístico:
• El activador del plasminógeno hístico (tissue
plasminogen activator, t-PA) se enlaza a la fibrina
y activa al plasminógeno unido con una rapidez
varios cientos de veces mayor que al
plasminógeno en la circulación.

29. Fibrinolíticos
• El t-PA es eficaz para lisar trombos como parte del
tratamiento de infarto agudo de miocardio.
• Toxicidad hemorragípara del tratamiento
trombolítico.
• El principal efecto tóxico de todos los trombolíticos es la
hemorragia, que depende de dos factores:
• 1) la lisis de fibrina en “trombos fisiológicos” en sitios de
lesión vascular, y
• 2) un estado lítico general derivado de la formación
generalizada de plasmina, que produce fibrinogenólisis y
destrucción de otros factores de la coagulación (en
especial V y VIII).

31. Antiplaquetarios

32. Plaquetas
• Las plaquetas establecen el
tapón hemostático inicial en
sitios de lesión vascular.
También participan en
trombosis patológica que
da pie a infarto de
miocardio, apoplejía y trom-
bosis vasculares
periféricas.

33. ASPIRINA
• Los procesos que incluyen trombosis, inflamación,
cicatrización y alergia están regulados por metabolitos
oxigenados del araquidonato.
La inhibición de la síntesis de estos metabolitos es
la base de los efectos de muchos fármacos
terapéuticos, entre ellos analgésicos,
antiinflamatorios y antitrombóticos

35. Plaquetas
• En las plaquetas, el principal producto de la
ciclooxigenasa es el tromboxano A2, inductor lábil de
agregación plaquetaria, y potente vasoconstrictor.
• La aspirina impide la
producción de tromboxano A2
• El efecto de la aspirina en la ciclooxigenasa plaquetaria
es permanente; dura toda la vida de la plaqueta (7 a 10
días).

36. Resumen de acción

37. Vitamina K

38. Función de la vitamina K
Historia. En 1929, Dam observó que los pollos
alimentados con dietas inadecuadas presentaron una
enfermedad carencial, en la cual el síntoma notorio fue
hemorragia espontánea, al parecer debido a un contenido
bajo de protrombina en la sangre.
Después, Dam et al. (1935, 1936) encontraron que el
padecimiento podía aliviarse con rapidez mediante
alimentación con una sustancia liposoluble no identificada.
Dam denominó a esta sustancia vitamina K

39. Historia…
• Durante el mismo año, Hawkins y Whipple informaron
que los animales con fístulas biliares tuvieron probabili-
dades de presentar hemorragia excesiva.
• Hawkins y Brinkhous (1936) mostraron después que
esto se debió a carencia de protrombina, y que el
padecimiento podía aliviarse al suministrar sales biliares
como alimentos.
• Esos estudios culminaron con la demostración por parte
de Butt et al. (1938), así como por Warner et al. (1938)
de que el tratamiento combinado con vitamina K y sales
biliares era eficaz para tratar diátesis hemorrágica en
pacientes con ictericia.

40. Acciones fisiológicas y farmacológicas
• En personas con carencia de vitamina K, la vitamina
lleva a cabo su función fisiológica normal:
• Promueve la biosíntesis de:
• Las formas carboxiglutamato (Gla) de los factores II
(protrombina), VII, IX y X,
• Las proteínas anticoagulantes C y S, la proteína Z
(un cofactor para el inhibidor de Xa)
• La proteína ósea Gla osteocalcina, la proteína de
matriz Gla, la proteína 6 específica de detención del
crecimiento

41. Síntomas de carencia
• La principal manifestación clínica de falta
de vitamina K es un aumento de la
tendencia a hemorragias
• Equimosis, epistaxis, hematuria,
hemorragia gastrointestinal y hemorragias
posoperatorias; puede haber hemorragia
intracraneal.

42. Toxicidad
• La menadiona y sus derivados (formas sintéticas de
vitamina K) han quedado comprendidos en la producción
de anemia hemolítica, hiperbilirrubinemia e ictericia
nuclear (kernícterus) en recién nacidos, especialmente
prematuros (Diploma y Ritchie, 1997).
• Por ello, la menadiona ya no debe utilizarse como una
forma terapéutica de vitamina K.

43. Aplicaciones terapéuticas
• La vitamina K se utiliza terapéuticamente para corregir la
tendencia a hemorragias o estas últimas asociadas con
su carencia.

44. Conclusiones
1- Se dispone de una diversidad de anticoagulantes,
trombolíticos y antiplaquetarios y son unos de los fármacos
que se usan más ampliamente.
2- Se utilizan por lo general heparina y sus derivados de
peso molecular bajo para el tratamiento de tromboembolia
venosa, angina inestable e infarto agudo de miocardio.
3- Las principales toxicidades de la heparina son
hemorragia y el síndrome de trombocitopenia inducida por
heparina, que con frecuencia precipita trombosis venosa o
arterial.

45. Conclusiones
4- En pacientes con trombocitopenia inducida por heparina
están indicados inhibidores directos de la trombina, como
lepirudina o argatrobán.
5- Se utilizan warfarina y otros antagonistas de la vitamina
K para la prevención o recurrencia de tromboembolias
venosas agudas después de un curso inicial de heparina.
6- La warfarina causa hemorragias mayores en un número
importante de pacientes y produce anormalidades fetales
cuando se administra durante el embarazo.
7- Los fibrinolíticos, como t-PA o estreptocinasa, reducen
la mortalidad por infarto agudo de miocardio y se utilizan
en situaciones en las que no se dispone con fa- cilidad de
angioplastia.

46. Conclusiones
8- Suelen usarse antiplaquetarios, que comprenden
aspirina, ticlopidina, clopidogrel e inhibidores de la
glucoproteína IIb/IIIa, a fin de prevenir nuevas estenosis y
trombosis después de una angioplastia coronaria y en la
profilaxia secundaria de infarto de miocardio y apoplejía.
9- La principal toxicidad de los antiplaquetarios es
hemorragia, pero también puede haber trombocitopenia y
neutropenia