sindrome de cushing, manifestaciones clinicas, manejo y tratamiento

1. SINDROME DE
CUSHING
Dr. Hugo Abel Pinto Ramírez
Especialidad en Medicina familiar y
Especialista en Urgencias, Maestría en
Farmacología (2011)

2. Definición
El Sindrome de Cushing (SC) es una
entidad clínica producida por la exposición
prolongada del organismo a cantidades
suprafisiológicas de glucocorticoides (GC).
La causa más frecuente es la iatrogénica

3. Clasificación de SC endógeno
ACTH Dependiente
ACTH Independiente

4. Clasificación del SC endógeno
ACTH dependientes (70-75%):
 Pituitario Microadenoma 85-90 %
Macroadenoma 6-15 %
 Sind. de secreción Ectópica de ACTH
(secretor de ACTH/CRH/ambos)
-Tumor de células pequeñas de pulmón
-Carcinoide bronquial - Tímico
-Feocromocitoma -Carcinoma medular de tiroides
-Tumores de los islotes pancreáticos
-Leucemias, Linfomas - Melanoma – Tumores de ovario

5. Clasificación de SC endógeno
ACTH independientes (25-30%):
Tumores adrenales
Hiperplasia adrenal macronodular
Displasia adrenal nodular primaria pigmentada
Complejo de Carney
Receptores ilícitos adrenales a péptidos varios
(LH, HCG, etc)

6. Incidencia
 Es desconocida, por demoras en el
diagnóstico, aumento en el número de casos
subclínicos, mayores dificultades en la toma de
decisiones.
 Pituitarios 2 a 5 casos/ millón/año.
 Adrenales 1 a 3 casos/millón/año.
 Ectópicos 1 caso/millón/año.
 En individuos con sindrome metabólico fue reportado en
3 - 5 %.
 Es más frecuente en adultos y en mujeres, 3-8: 1.

7. Clínica del Sindrome de Cushing
 Obesidad: centrípeta, con mayor acumulación en
peritoneo, mediastino y TCS de cara, cuello y abdomen.
facies de luna llena, giba dorsal, almohadillas
supraclaviculares.
 Piel: atrofia cutánea, eritema facial central, equimosis,
telangiectasias, estrías rojo vinosas mayor a 1 cm
(abdomen, raíz de m. sup e inf, mamas y flancos). Acné,
dermatitis perioral, acantosis nigricans.
 Tejido muscular: debilidad proximal, atrofia muscular.

8. Clinica del Sindrome de Cushing
 Metabolismo: Intolerancia HC (30- 60 %), Diabetes (20-
50%). Aumento de la gluconeogénesis y la glucogenólisis
Dislipemia
 Cardiovascular: HTA (por efecto propio de los GC y por
una acción mineralocorticoide), mayor incidencia de
insuficiencia cardíaca congestiva.
El riesgo cardiovascular resulta de múltiples
factores: insulinoresistencia, diabetes, HTA,
dislipemia. Es causa de mortalidad en el Cushing.

9. Clínica del Sindrome de Cushing
 Oseo: Osteopenia, osteoporosis, disminución en la
absorción intestinal de calcio y reabsorción tubular,
hiperparatiroidismo 2rio.
 Hematológicas: anemia, leucocitosis, eosinopenia,
hipercoagulabilidad y alteración de la fibrinólisis y riesgo
tromboembólico.
 Inmunológicas: mayor predisposición a candidiasis
mucocutánea, tiña versicolor y otras infecciones
oportunistas.

10. Clínica del sindrome de Cushing
 SNC y psicológico: déficit cognitivo, alt. del sueño y la
memoria. Depresión (50-80 %), psicosis, irritabilidad,
paranoia, tendencia suicida.
 Endócrinas: hipogonadismo hipogonadotrófico (inhibe
LHRH), alteraciones del ciclo, disminución de la libido,
disfunción sexual. Supresión del eje tiroideo.
Hiperandrogenismo con acné e hirsutismo.
 Ocular: glaucoma, cataratas subcapsulares posteriores.

11. Signos clínicos de baja especificidad
 Obesidad faciotroncular
 HTA
 Osteoporosis
 Diabetes
Signos clínicos de alta especificidad
 Atrofia cutánea
 Relleno del hueco supraclavicular
Adaptado de Bruno y col

12. Cuadros clínicos que pueden cursar con
hipercortisolismo
Sindrome de Cushing iatrogénico
Pseudocushing
 Cuadro clínico que puede semejar un verdadero
SC endógeno con alteraciones en el
laboratorio, que cuando se trata la enfermedad
primaria desaparece.

13. Pseudocushing
 Alcoholismo
 Obesidad
 Depresión Hiperactivación del
 Anorexia y bulimia nerviosa eje Hipotálamo-Hipófi-
 Enfermedad crítica so - Adrenal
 Stress
 Gestación Aumento de CBG
 Anticonceptivos orales

14. ¿En qué pacientes deberíamos
descartar un Sindrome de
Cushing?
 Obesidad
 Sindrome metabólico
 Sindrome de Ovario Poliquístico
 Cambios neuropsiquiátricos recientes
 Osteoporosis
 Incidentaloma adrenal
Adaptado de Bruno y col

15. Diagnóstico de SC
Diagnóstico de detección
Diagnóstico etiológico

16. Diagnóstico de detección
Descartar Hipercortisolismo
1- Cortisol libre urinario 24 hs (CLU)
2- Test de Nugent
3- Test de Liddle 2 mg.
4- Ritmo circadiano de cortisol

17. Diagnóstico de detección
1- CLU (RIA). Refleja la secreción integrada de cortisol
VN: 80 – 120 ug/24 hs
Sensibilidad 95- 100 % Especificidad 98 %
Falsos + (3.3 %)
Falsos - (5.6%)
Realizar 2 a 3 muestras. (11 % de pacientes con
CLU normal en 1 de cada 4 recolecciones).

18. Diagnóstico de detección
2- Test de Nugent (1mg dexametasona)
Evalúa la conservación del feed- back negativo normal del eje H-H-
A a los GC.
Valor de corte: < 1.8 ug/dl
Cuanto más bajo es el valor de corte > sensibilidad y
< especificidad
Falsos + (Pseudocushing) Falsos – (SC cíclico)

19. Diagnóstico de detección
3- Test de Liddle 2 mg
0.5 mg de dexametasona cada 6 hs por 48 hs y luego
cortisol basal a las 6 hs de la última ingesta
VN: < 1.8 ug/dl
Sensibilidad 98 % Especificidad 97-100 %

20. Diagnóstico de detección
4- Pérdida del ritmo circadiano
A- CLU de 22-23 hs
B- Cortisol plasmático 23 hs
C- Cortisol salival 23 hs

21. Diagnóstico de detección
4- Pérdida del ritmo circadiano
A- CLU en orina 22-23 hs ( ng/mg de creatinina )
VN: < 30 ng/mg de creatinina
 Ayuno previo de 3 hs
 Vaciar la vejiga a las 22 hs
 Recolectar el vol total de orina a las 23 hs

22. Diagnóstico de detección
4- Pérdida del ritmo circadiano
B- Cortisol plasmático 23 hs.
 Se debe realizar con el paciente previamente internado
48 hs para evitar el stress de la hospitalización
Valor de corte superior a 7.5 ug/dl tiene una
especificidad del 96 % en el Dx de SC.

23. Diagnóstico de detección
4- Perdida del ritmo circadiano
C- Cortisol en saliva 23 hs
 Alta correlación con el cortisol libre
 En el Cushing se sensibiliza el método (con más de 20 ug/
100 ml de plasma se satura la CBG y aumenta la fracción libre).
 VN: < 3 nmol/ L
 SC > 6 nmol/ L S: 96- 100 % E: 100 %

24. Diagnóstico de detección
Recolección Cortisol salival 23 hs:
 Tubo de polipropileno o vidrio.
 2 hs de ayuno
 Evitar alcohol, infusiones, enjuague bucal previo con
agua, y cepillado dental por 2 hs previas.
 Puede permanecer congelado por 9 meses
 Estable a temperatura ambiente por una semana
 La contaminación de la muestra con sangre puede dar
falsos +.

25. Diagnóstico de detección
“Para el diagnóstico de hipercortisolismo
se requiere la combinación de 2 o más
pruebas positivas”.

26. Diagnóstico etiológico
¿Es ACTH Dependiente o ACTH
Independiente?
Si es ACTH Dependiente, ¿ es
hipofisario o ectópico?

27. Diagnóstico etiológico
1- Determinación de ACTH basal
2- Pruebas funcionales:
 Prueba de inhibición con dexametasona 8 mg.
3- Cateterismo del seno petroso inferior
4- Imágenes

28. Diagnóstico etiológico
1- Determinación basal de ACTH
Es degradada por proteasas plasmáticas. Colocar la
muestra en un tubo de Edta y enviar rápido al lab para
centrifugado y refrigerado.
 ACTH Independiente. < a 10 pg/ml
 ACTH Dependiente: > 20 pg/ml

29. Diagnóstico etiológico
1- Determinación de ACTH basal
 Puede existir superposición en las cifras de ACTH
plasmática entre la Enfermedad de Cushing y el Cushing
Ectópico
 Un valor muy elevado de ACTH plasmática es sugestivo
de Cushing Ectópico.

30. Diagnóstico etiológico
2- Pruebas funcionales
Prueba de inhibición con Dex 8 mg:
- Cortisol basal 8 hs (día 0)
- Dexametasona 8 mg a las 23 hs (día 0)
- Cortisol basal 8 hs (día 1)
No inhibe: Ectópico Inhibición > 80 %: EC
Adrenal

31. Diagnóstico etiológico
Prueba de Inhibición con Dex 8 mg
Aún en pacientes con EC puede no suprimir por:
 Trastorno en la absorción de la dexametasona.
 Incremento en su clearence metabólico.
 Falta de cumplimiento en la toma de la
medicación.

32. Diagnóstico etiológico
3- Cateterismo de seno petroso inferior
 Para el Dx diferencial del SC ACTH dependiente.
 Si la imagen es dudosa, pequeña o no evidente.
 Se basa en el drenaje anterohipofisario
homolateral a cada seno petroso inferior.
 Tumor corticotropo la secreción de ACTH está
aumentada en dicho seno respecto de la
concentración periférica.

33. Diagnóstico etiológico
4- Imágenes
 RM hipofisaria con/sin gadolinio localiza un
tumor hipofisario con una sensibilidad de 50- 60
%.
 La incidencia de incidentalomas hipofisarios es
del 10 % (la mayoría menores a 5 mm).

34. Diagnóstico etiológico
4- Imágenes
 TAC de torax con/sin contraste multislice con
reconstrucción torácica, con cortes seriados finos (para
descartar lesiones de 3 mm si es posible).
 Octreoscan con octreotide marcado para identificar
tumor ACTH dependiente con R de somatostatina.
Otros estudios: dosaje de calcitonina,
catecolaminas, serotonina, gastrina, Ac 5 Hx
indolacético.

35. SC ACTH Dependiente
Conducta terapéutica
 Enfermedad de Cushing:
 De elección cirugía TSE.
 Tratamiento médico: Preparación prequirúrgica, disminuir el
cortisol cuando hay contraindicación quirúrgica y asociada a la
radioterapia.
- Nivel de acción: Hipotálamo hipofisario
Suprarrenal (ketoconazol)
Receptor de GC
 Radioterapia
 Adrenalectomía bilateral

36. SC ACTH Dependiente
Conducta terapéutica
 Enfermedad de Cushing
 Tratamiento médico: Ketoconazol
- Inhibe varias enzimas de la esteroideogénesis: 20-22 desmolasa,
11 beta hidroxilasa y 17 alfa hidroxilasa.
- Dosis: 400 a 1200 mg/día
- Efectos colaterales: hepatotoxicidad, náuseas, vómitos, prurito,
cefalea, ginecomastia y disminución de la libido.

37. SC ACTH Dependiente
Conducta terapéutica
 Sindrome de Cushing ectópico
 El tratamiento está orientado al tumor primario, paliativo o curativo
según el caso, bloqueo farmacológico para disminuir la secreción de
cortisol o adrenalectomía bilateral.

38. SC ACTH Independiente
Adenoma adrenal
 En los tumores el adenoma suma el 65 % de los casos.
 Tener en cuenta:
 La alta frecuencia de adenomas no funcionantes o
incidentalomas en las glándulas adrenales (aprox. 2 %
de la población).
 Las metástasis adrenales en pacientes portadores de
carcinomas, sobre todo de pulmón, mama, riñón y colon.

39. SC ACTH Independiente
Adenoma adrenal
 Representa entre el 10 y 20 % de todos los Cushing.
 Es más frecuente en mujeres que en hombres.
 La edad más frecuente de presentación es entre los 30 y
50 años.
 Origen monoclonal, asientan en la corteza.
 Generalmente secretan cortisol.
 Comienzo insidioso

40. SC ACTH Independiente
Adenoma adrenal
 ACTH suprimida, con aumento de cortisol y disminución
de SDHEA y no suprime con dexametasona 8 mg.
 En la TC es unilateral, homogéneo, contornos netos, no
invade la grasa retroperitoneal, sin calcificaciones. Tiene
un tamaño entre 1.5 y 3 cm. Tiñe escasamente con los
contrastes y es hipodenso por el contenido graso.
 En RM es hipointenso con anillo periférico hipointenso
por el contenido graso.

41. SC ACTH Independiente
Adenoma Adrenal
TC, corte axial transverso. Adenoma adrenal izquierdo de baja densidad.

42. SC ACTH Independiente
Adenoma adrenal
 El tratamiento de elección es la adrenalectomía
unilateral.
 Porcentaje de curación es cercano al 100 %.
 Luego de la cirugía tratamiento sustitutivo con
glucocorticoides por vía oral hasta que se recupere el
eje corticotrópo.

43. SC ACTH Independiente
Carcinoma adrenal
 Muy infrecuente, con gran potencial maligno y con
una pronóstico muy pobre.
 Es más frecuente en mujeres y en la quinta década
de la vida.
 Causa el 5 % de todos los Cushing
 Generalmente unilateral, mayor a 6 cm al momento
de la presentación, con compresión e invasión a
estructuras vecinas. Solamente el 15 % tiene menos
de 6 cm.

44. SC ACTH Independiente
Carcinoma adrenal
 La presentación típica incluye dolor abdominal, masa
palpable y pérdida de peso.
 El SC es típico y de rápida evolución por el crecimiento
tumoral.
 La virilización es un signo característico.
 La HTA y la hipokalemia son más comunes que en el
adenoma.

45. SC ACTH Independiente
Carcinoma adrenal
 Lab: Niveles muy altos de CLU, ACTH suprimida,
ausencia de supresión con 8 mg de dexametasona y
niveles altos de SDHEA.
Menos de la mitad de los pacientes con adrenocarcinoma
tienen aumento de SDHEA. Pero un valor elevado es
altamente sugestivo.

46. SC ACTH Independiente
Carcinoma adrenal
 TAC, RMN: es heterogéneo por depósitos nodulillares
de calcio y necrosis tumoral. Tiñe con los contrastes
endovenosos. En RM hay aumento de la señal tisular y
ausencia de anillo hipodenso de seguridad.
 Tratamiento quirúrgico, índices de remisión bajos.
 Posterior a la cx: tratamiento adrenolítico con mitotane
como terapia adyuvante.

47. SC ACTH Independiente
Carcinoma adrenal
 Tratamiento adrenolítico: Mitotane
 Se indica en pacientes con carcinoma adrenal no resecable y en
casos de recurrencia y enfermedad metastásica no pasibles de cx.
 Bloquea la enzima 11 beta hidroxilasa, lo que inhibe la biosíntesis
de glucocorticoides y mineralocorticoides.
 Su eficacia a largo plazo es subóptima.
 Si es altamente efectivo para disminuir el hipercortisolismo en el 80
% de los casos.
 Efectos colaterales:
diarrea, náuseas, vómitos, somnolencia, ataxia, aumento de
transaminasas, leucopenia, ginecomastia, rash cutáneo.

48. SC ACTH Independiente
Carcinoma Adrenal
TC corte axial transverso. Carcinoma adrenal izquierdo de
11cm con áreas de necrosis, invasión de grasa retroperitoneal.

49. SC ACTH Independiente
Displasia adrenal nodular primaria
pigmentada o hiperplasia micronodular
 Posible causa autoinmune.
 Pequeños nódulos suprarrenales pigmentados.
 Por lo general los síntomas aparecen durante el 2do
decenio de la vida.
 Puede ser esporádica, familiar.
 Tto: adrenalectomía bilateral.

50. SC ACTH Independiente
Complejo de Carney
 Autosómica dominante, con tumores
multicéntricos (mixomas cardíacos, lesiones cutáneas
pigmentadas, PPNAD, fibroadenomas de mamas,
tumores testiculares, adenomas hipofisarios secretores
de GH y lesiones nerviosas periféricas).

51. SC ACTH Independiente
Hiperplasia suprarrenal macronodular
 Se vincula con niveles elevados de ACTH en forma
crónica, con formación de nódulos que pueden
autonomizarse.
 Tto: adrenalectomía bilateral.

52. Sospecha de Sindrome de Cushing. Algoritmo DX
CLU 24 HS- Nugent Cortisol nocturno (plasma- saliva)
Normales Patológico Dudoso
Se descarta Repetir estudio-Descartar
Pseudocushing
SINDROME DE CUSHING
ACTH disminuída o ND ACTH N o aumentada
ACTH INDEPENDIENTE ACTH DEPENDIENTE
DEX 8 mg (-) DEX 8 mg
ADRENAL INH (+) INH (- )
TAC/RM abdomen ENFERMEDAD ECTOPICO
DE CUSHING
Cirugía Localización
RM hipófisis
Cx TSE

53. Caso clínico
 Mujer de 23 años que consulta en diciembre del 2006
por aumento de peso (9 kg en los últimos 2 años) y
alteraciones en el ciclo menstrual (polimenorrea)
 Exámen físico:
- Peso 93 kg Talla 1.65 BMI 34
- TA: 150/100
- Tiroides 25 gr.
- Estigmas de Cushing: Giba dorsal, acantosis nigricans
grado III, estrías rojo vinosas de 1cm, micosis en cuello.
Se solicita laboratorio:

54. Caso clínico
 Hto: 44 GB: 6600
 TTOG: Glu basal 85 a los 120 min 194
 Insulina 18.8 HOMA 3.9
 Col total 214 TG 90
 Creatinina 0.9 Ionograma normal
 Testosterona T: < 0.2 (0.63- 1.2)
 SDHEA < 150 (820- 3380)
 Androstenediona 1.7
 17 OH Pg 0.12
 Cortisol basal 16 Nugent 14.7
 CLU 93
 Cortisol plasmático 23 hs: 17.9
Se indica Metformina , plan alimentario.
Se solicita nuevo laboratorio

55. Caso clínico
 ACTH < 10 pg/ml
 Cortisol basal 15.9 Post dex 8 mg 13.7
 Eco renal y abdominal sin evidencia de alteraciones
 TAC de Abdmen: nódulo quístico de 29 mm en la glándula
suprarrenal derecha de contornos netos
Se indica cirugía. Bx adenoma adrenocortical de 3cm con células
fasciculares y glomerulares, resto de la glándula atrofiada.
Se indica tto sustitutivo con hidrotisona.

56. GRACIAS POR SU ATENCIÓN
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