Bladder Pain Syndrome/Cistite Interstiziale fisiopatologia e trattamento

1. Alessandro Giammò
Neuro-Urologia
CTO - Maria Adelaide
Città della salute e della scienza
Torino
Bladder Pain Syndrome/Cistite Interstiziale
fisiopatologia e trattamento

2. • Ulcerative Interstitial Cystitis (1969 - Hanash e Pool)
• Non-Ulcerative Interstitial Cystitis (1978 - Messing e Stamey)
• Painful Bladder Syndrome – PBS (2002 - International Continence Society)
• Hypersensitive Bladder Syndrome – HBS (2009 - East Asian Guideline)
• Bladder Pain Syndrome – BPS (2008 – European Society for the Study of
Interstitial Cystitis - ESSIC)
• assenza di criteri diagnostici standardizzati
• assenza di conoscenze fisiopatologiche certe
“There is at this time no universally accepted
nomenclature”
(ICI 2009)
“bias”

3. La BLADDER PAIN SINDROME o SINDROME DEL DOLORE VESCICALE
rappresenta, nella nuova accezione del termine, una relativamente nuova
entità nosologica, caratterizzata dal sintomo dolore, che si inserisce
nell’ambito del cosiddetto DOLORE PELVICO CRONICO e che sostituisce o
meglio ingloba, quella condizione patologica, sicuramente più nota che va
sotto il termine di CISTITE INTERSTIZIALE.
Terminologia più accreditata in accordo con la tassonomia delle sindromi dolorose pelviche

4. Con il termine di BPS si intende quella condizione clinica “persistente”
caratterizzata dalla “presenza, da almeno 6 mesi, di un dolore pelvico
percepito come riferibile alla vescica e che si accompagna ad almeno un
sintomo minzionale, quali il persistente forte stimolo a mingere e la
pollachiuria”.
[Van De Merwe J, Nordling J, Bouchelouche P, et al. Diagnostic criteria,
classification,and nomenclature for painful bladder syndrome/interstitial cystitis:
an ESSIC (European Society for the Study of Interstitial Cystitis) proposal. Eur Urol
2008;53:60–7]
DEFINIZIONE ESSIC (2008)
Rappresenta un concetto clinico: si limita a descrivere un corteo di
sintomi che caratterizzano una condizione clinica

5. Siccome numerose
patologie note possono
manifestare gli stessi
sintomi presenti nella
definizione, per poter
porre la diagnosi di BPS,
è implicito l’obbligo di
escludere, attraverso un
opportuno iter
diagnostico strumentale
le cosiddette “malattie
confondenti”

6. “DIAGNOSI DI ESCLUSIONE”

7. L’approfondimento diagnostico strumentale, inoltre, mediante la CISTOSCOPIA CON
IDRODISTENSIONE + BIOPSIA consente di identificare diversi FENOTIPI della patologia
aventi caratteristiche endoscopiche ed istologiche differenti e quindi, di fatto, effettuare
una CLASSIFICAZIONE DELLA BPS
Secondo la quale, in un sottogruppo di pazienti, è possibile riscontrare la presenza di
aspetti diagnostici specifici, anche se non patognomonici, che depongono per una
infiammazione cronica della parete vescicale.
In questo caso, è più appropriato parlare di CISTITE INTERSTIZIALE
hydrodistension and morphological findings in bladder biopsies. The presence of other organ symptoms as well
as cognitive, behavioural, emotional and sexual symptoms should be addressed.
3. that BPS type indications consist of two symbols: the first symbol corresponds to cystoscopy with
hydrodistension and the second to biopsy:
- first symbols 1, 2 or 3 indicate increasing grade of severity at cystoscopy with hydrodistension
- second symbols A,B or C indicate increasing grade of severity of biopsy findings
- X indicates not done for both (see table below)
*
if indicated to document the type of BPS
ESSIC CLASSIFICATION OF BLADDER PAIN SYNDROME TYPES
cystoscopy with hydrodistension
not done normal glomerulations
1 Hunner's
lesion
2
not done XX 1X 2X 3X
normal XA 1A 2A 3A
biopsy
inconclusive XB 1B 2B 3B
positive
3
XC 1C 2C 3C
1
cystoscopy: glomerulations grade II-III
2
with or without glomerulations
3
histology showing inflammatory infiltrates and/or detrusor mastocytosis and/or granulation tissue and/or
intrafascicular fibrosis.
For definitions: see previous ESSIC consensus reports (www.essic.eu):
Nordling J et al. Primary evaluation of patients suspected of having interstitial cystitis (IC). Eur Urol 2004;45:662-9.
van de Merwe JP, Nordling J. Interstitial cystitis: definitions and confusable diseases. ESSIC Meeting 2005 Baden.
Eur Urol Today; March 2006: pp 6,7,16,17

8. 1. Valutare la capacità vescicale anatomica
2. Riscontrare la presenza di segni specifici
3. Effettuare il prelievo bioptico
4. Mantenere l’idrodistensione a scopo terapeutico
L’esame deve essere eseguito in anestesia spinale o generale profonda una
pressione di 80 cm H2O.
Cistoscopia in anestesia con test della idrodistensione + ev. biopsia
(L. Evidenza: 2, G. Raccomandazione: B)

9. DIAGNOSI di CISTITE INTERSTIZIALE: CRITERI SPECIFICI ENDOSCOPICI
Lesioni di Hunner (ex ulcere)

10. DIAGNOSI di CISTITE INTERSTIZIALE: CRITERI SPECIFICI ENDOSCOPICI
glomerulazioni

11. DIAGNOSI di CISTITE INTERSTIZIALE: CRITERI SPECIFICI ISTOLOGICI
Mastocitosi detrusoriale: >28 mast-zellen/mm quadrato
• Infiltrato infiammatorio
• Tessuto di granulazione
• Fibrosi interfascicolare

12. “per facilitare la conduzione del percorso diagnostico”

13. Comunità Europea. Dec. n. 1295/1999/CE del 29 aprile 1999.
Programma d’azione comunitaria sulle malattie rare nel
quadro dell’azione nel settore della sanità pubblica (1999-
2003). Gazzetta Ufficiale delle Comunità Europee n. L 155, 22
giugno 1999
Definizione di MR adottata nell'Unione Europea
Malattia Rara: < 5 persone su 10.000 abitanti della Comunità Europea.
BPS/IC MALATTIA RARA
Helsinki (1000.000)
Prevalenza: 18,1/100.000 (sesso femminile)
10,6/100.000 (popolazione generale)
Incidenza: 1,2/100.000/anno (sesso femminile)
Oravisto, K.J. Epidemiology of interstitial cystitis. Ann Chir Gynaecol Fenn, 64:75, 1975
Epidemiologia

14. L’unico fattore di rischio accertato è rappresentato dal genere femminile (F:M=9:1)
Età media di insorgenza: 40 anni (problemi vescicali nell’infanzia, pregresse IVU, Qualità
della vita peggiore rispetto quella dei pazienti in dialisi)
.

15. Non vi sono certezze sull’EZIOLOGIA (MULTIFATTORIALE)
non possiamo disporre di trattamenti cosiddetti CAUSALInon possiamo disporre di trattamenti cosiddetti CAUSALI

16. Sono descritte associazioni con:
• LES (Lupus Eritematoso Sistemico)
• Sindrome di Sjogren
• Fibromialgia
• Tiroidite
• Artrite Reumatoide
• Morbo di Chron
• Sindrome dell’intestino irritabile
• Sindrome della Stanchezza Cronica
• Vestibolite
• Vulvodinia
• Emicrania
• Endometriosi (30-48%)
• Prostatiti Croniche
• Disfunzioni del Pavimento Pelvico
• Depressione, ansia, attacchi di panico
Alcune di queste associazioni suggeriscono un possibile ruolo comune del sistema
immunitario nella patogenesi. In molti casi l’elemento fisiopatologico comune è
rappresentato dal mastocita iperattivo. Infiltrazioni tessutali di mastociti iperattivi
sono state evidenziate nella CI, nell’endometriosi, nella vestibolite, nella parete del
colon nella s. dell’intestino irritabile e nella mialgia.

17. JSLS, Journal of the Society of Laparoendoscopic Surgeons, 2005
BPS/IC
UROLOGO GINECOLOGO
ENDOMETRIOSI

18. International Journal of Surgery, 2013

19. Fibrosi della vescica
Dolore neuropatico cronico
Una o più cause iniziali determinano un insulto vescicale che anziché autolimitarsi
innesca una cascata di eventi che perpetuano il danno sino ad esitare in una
condizione dolorosa vescicale cronica associata a disturbi minzionali.
MECCANISMO FISIOPATOLOGICO
Non esistono certezze assolute piuttosto delle teorie e delle ipotesi:

20. CARDINI DEL MECCANISMO FISIOPATOLOGICO
Fibrosi
1. Disfunzione della barriera
epiteliale
2. Attivazione dei mastociti
3. Infiammazione neurogena

21. FATTORE
ANTI-PROLIFERATIVO
(AFP)
MANCATA RIPARAZIONE
DEL DANNO
- FATTORI
DI CRESCITA
(HB-EGF)
Teoricamente se la produzione di AFP potesse
essere soppressa o se i suoi effetti potessero
essere neutralizzati mediante dell’HB-EGF
esogeno, si potrebbe arrivare ad interrompere la
cascata di eventi alla base della patologia.
Keay, 1998
*heparin binding epidermal
growth factor-like growt factor

22. Fibrosi
TAEGET DELLE ARRUALI TERAPIE:
• Riparazione della barriera endoteliale
• Stabilizzare i mastociti
• Neutralizzare l’infiammazione
neurogena e modulare l’attività neurale
• Controllo del dolore
• Ampliare o sostituire la vescica
Non esistono trattamenti (Gold Standard)
che siano egualmente efficaci in tutti i
casi

23. 1. Trattamenti conservativi
2. Terapia farmacologica orale
3. Instillazioni endovescicali
4. Idrodistensione vescicale (+ ev. TUR)
5. Terapie complementari
6. Trattamenti nell’ambito di protocolli sperimentali
7. Terapia chirurgica maggiore
Algoritmo terapeutico
• Procedere dalle soluzioni terapeutiche conservative a
quelle via via più complesse ed invasive
• Approccio multimodale

24. Prevede l’impiego dell’intestino per aumentare la capacità vescicale o sostituirla
completamente con una derivazione continente o incontinente.
•Invasiva, alto tasso di complicanze e morbilità
•Dopo un iniziale beneficio il dolore può ripresentarsi sia a livello perineale sia a
livello del neo-serbatoio a causa delle modifiche instauratesi a livello del SNC.
Descritta anche la possibile comparsa di fenomeni infiammatori cronici a livello del
neo-serbatoio simili a quelli della CI.
Rari casi con sintomatologia
severa e refrattaria a tutti gli
altri trattamenti e con
capacità anatomica della
vescica estremamente ridotta
(< 200ml in anest.) anche al
fine di salvaguardare l’alto
apparato urinario.
Interventi poco raccomandati
nei protocolli terapeutici

25. TRATTAMENTI CONSERVATIVI
Strategie consigliate come primo approccio, volte complessivamente a
migliorare la qualità della vita ed aumentare la compliance verso la malattia e
gli altri trattamenti.
•Analgesici da banco
•Terapia comportamentale: nei casi in cui prevale il sintomo frequenza rispetto
al dolore.
•Terapia fisica: biofeedback e massaggio decontratturante del perineo.
•Riduzione dello stress: partecipazione a gruppi di supporto e a programmi di
informazioni (associazione di pazienti).
•Modifiche della dieta: Non vi è alcuna evidenza che avvalori qualsivoglia
regime dietetico restrittivo. Ogni paziente deve sperimentare su di sé i cibi che
aggravano la sintomatologia (evitare/ridurre bevande acide, mirtillo rosso,
caffè, cibi piccanti ed alcolici).

26. AMITRIPTILINA (Laroxyl)
Antidepressivo con numerosi effetti (analgesico, stabilizzante i mastociti, azione sedativa,
facilitante il riempimento vescicale)
Unico farmaco orale con elevata raccomandazione (B) basata su studi consistenti
(Evidenza 2)
PENTOSAN-POLI-SOLFATO (Elmiron-USA; Fibrase50-ITA)
E’ un eparinoide che escreto in piccola parte nelle urine reintegra dello strato dei
glicosaminoglicani, stabilizza i mastociti, effetto antinfiammatorio
(in italia è commercializzato solo per l’indicazione anti-trombotica, anticoagulante e
fibrinolitica).
E’ il solo medicamento orale approvato dalla FDA per il sintomo dolore nella CI. Molto
studiato ma con risultati molto controversi quindi il grado di raccomandazione e
sostanzialmente basso.
IDROSSIZINA (Atarax)
Antistaminico. L’efficacia sembra dimostrata da diversi studi ma non confermata in trials
vs placebo per cui non può essere espressa una raccomandazione.
TERAPIA FARMACOLOGICA ORALE: 3 farmaci principali
Appropriati per i quali esiste un discreto livello di evidenza

27. Appropriati nonostante non esista attualmente un buon livello di evidenza
Cimetidina (Ranidil), Antidolorifici (paracetamolo ed antinfiammatori non
sterodei), Pregabalin (Lyrica), Gabapentin (Neurontin), Benzodiazepine, Oppioidi,
Montelukast sodico, Flavossato + Propifenazone (Cistalgan), Antibiotici,
Antimuscarinici, Mirabegron (Betmiga50), Estratto di Hypericum perforatum L.
(Nervaxon), Palmitoiletanolamide (Normast, Pelvilen).
Non appropriati in quanto non esiste un sufficiente livello di evidenza
Ciclosporina, Azatioprina, Quercitina, Metotrexate, Nifedipina, Misoprostol
Non appropriati in quanto inefficaci
Duloxetina (Cymbalta), L-Arginina
farmaci orali

28. ANTIBIOTICI
Utilizzo giustificato solo in caso di INFEZIONE URINARIA accertata dall’esame
colturale, non esiste alcuna evidenza che suggerisca il loro utilizzo in assenza di
infezione accertata. (Evidenza: 4, Raccomandazione: D)
ANTIMUSCARINICI
(Ossibutinina, Tolterodina, ecc.)
Utilizzo giustificato in caso di
riscontro di una
concomitante iperattività
detrusoriale all’esame
urodinamico.
farmaci orali

29. Processo terapeutico: 2° cardine
principi attivi somministrabili per instillazione endovescicale
Appropriati per il trattamento della BPS/IC
Dimetil Sulfossido (DMSO) -> az. antinfiammatoria, FDA approved, LE2, Racc B
•Acido ialuronico 40mg
•Acido ialuronico 120mg
•Acido ialuronico + condroitin solfato
•Condroitin solfato di sodio
•Eparina (Eparina Vister 5000U/ML 10ML)
Non appropriati
•Ossibutinina
•Lidocaina
Controindicati
•Capsaicina / Resiniferatossina (agonisti dei recettori-1 vanilloidi)
•BCG (Bacillo di Calmette-Guérin)

30. TOSSINA BOTULINICA TIPO A (Botox-Dysport)
(Evidenza: 4, G. Racc: D)
NEUROMODULAZIONE SACRALE (NMS)
•Terapia approvata dalla FDA per altre condizioni disfunzionali del
pavimento pelvico.
•Pochi studi sull’utilizzo nella IC che però riportano un’efficacia in circa il
50% dei pazienti s.tto se prevale con PBS.
•Beneficio maggiore nei pazienti con prevalente dolore e disfunzione a
carico del pavimento pelvico.
(L. Evidenza: 3, G. Raccomandazione: C).
Trattamenti da riservare ad ambiti sperimentali
Sono in corso studi al fine di ottenere una evidenza conclusiva in merito
all’efficacia

31. 1. Roberto Carone, urologo funzionalista, neuro-urologo (AO Città della Salute e della Scienza, PO CTO-M. Adelaide, TO)
2. Alessandro Giammò, urologo funzionalista, neuro-urologo (AO Città della Salute e della Scienza, PO CTO-M. Adelaide, TO)
3. Mario Vottero, urologo esperto in neuromodulazione sacrale (AO Città della Salute e della Scienza, PO CTO-M. Adelaide, TO)
4. Ezio Falletto, chirurgo generale esperto in disfunzioni ano-rettali (AO Città della Salute e della Scienza, PO Universitario Molinette -
S. Giovanni Battista, TO)
5. Nicola Luxardo, anestesista esperto nella terapia del dolore (AO Città della Salute e della Scienza, PO CTO-M. Adelaide, TO)
6. Francesco Deltetto, ginecologo esperto in endometriosi (Chirurgia Ginecologica Mini Invasiva, Casa di Cura "San Luca" – TO, Osp.
Fatebenefratelli – Erba)
7. Emanuela Mistrangelo, ginecologa esperta in uroginecologia
8. Antonella Biroli, fisiatra esperta in disfunzioni autonome (ASL TO2 - Osp. S.G. Bosco)
9. Elena Bertolucci, fisioterapista esperta in uroriabilitazione (AO Città della Salute e della Scienza, PO CTO-M. Adelaide, TO)
10. Dario Roccatello, reumatologo, rete regionale malattie rare (ASL TO2 - Osp. S.G .Bosco)
11. Simone Baldovino, patologo clinico, registro interregionale malattie rare (ASL TO2 - Osp. S.G .Bosco)
12. Mirella Alpa, centro ricerche di immunopatologia e documentazione sulle malattie rare – CMID (ASL TO2 - Osp. S.G .Bosco)
13. Paola Burlo, anatomopatologa (AO Città della Salute e della Scienza, PO OIRM-S.Anna, TO)
14. Anna Gualerzi, psichiatra, sessuologa (AO Città della Salute e della Scienza, PO Universitario Molinette - S. Giovanni Battista, TO
15. Luciana Angiolillo, medico chirurgo esperto in agopuntura
16. Alessandra Angiolillo, infermiera esperta in naturopatia (AO Città della Salute e della Scienza, PO CTO-M. Adelaide, TO)
17. Giuseppina Gibertini, capo sala esperta in uroriabilitazione (AO Città della Salute e della Scienza, PO CTO-M. Adelaide, TO)
18. Laura Brancato, infermiera esperta in uroriabilitazione (AO Città della Salute e della Scienza, PO CTO-M. Adelaide, TO)
19. Edmondo Barbero, urologo (ASL AT, Osp. Cardinal Massaia, Asti)
20. Alessandro Mina, urologo (ASL NO, Osp. S.S. Trinità, Borgomanero)
21. Giuseppe Giacomelli, urologo (ASL TO2, Osp. Maria Vittoria, Torino)
22. Germano Chiapello, urologo (ASO S. Croce e Carle, Cuneo)
23. Michele Favro, urologo (ASO Universitaria Maggiore Della Carità, Novara)
24. Ivano Morra, urologo (ASO Universitaria S. Luigi Gonzaga, Orbassano)
25. Andrea Di Stasio, urologo (ASO Universitaria S. Luigi Gonzaga, Orbassano)
26. Donatella Tiranti, urologo (ASO S.S. Antonio e Biagio, Alessandria)
27. Paolo Pierini, urologo (AUSL Osp. Aosta)
28. Ezio Talarico, urologo (AUSL Osp. Aosta)
29. Lorita Cito, ginecologa (Chirurgia Ginecologica Mini Invasiva, Casa di Cura "San Luca" – TO, Osp. Fatebenefratelli – Erba)
30. Stefania Chierchia, urologa sul territorio (TO)
31. Loredana Nasta, presidente AICI
32. Federica Olivero, associata AICI
33. Ada Masucci, infermiera, associata AICI
GRUPPO TECNICO per la BPS/IC del Piemonte e Valle d’Aosta