O tratado de Madri de 1750 estabeleceu os limites entre Brasil e Espanha, consagrando o princípio de que quem possui de fato possui de direito. A Missão de São Miguel chegou a ter entre 30 a 50 mil índios Guaranis no século 18. Após a batalha de Caibaté e a morte do herói Sepé Tiaraju, as reduções jesuítas praticamente acabaram no final do século 18.