El documento describe la hepatitis B, incluyendo su estructura viral, epidemiología, mecanismos de transmisión, marcadores serológicos, fases de infección aguda y crónica, diagnóstico, opciones de tratamiento y definiciones de respuesta al tratamiento. La hepatitis B afecta a 350 millones de personas en todo el mundo y es la tercera causa principal de muerte. Se transmite principalmente a través de la sangre y fluidos corporales. El tratamiento incluye interferones y análogos de nucleósidos/nucleótidos como
2. Virus Hepatitis B
Familia Hepadnavirus
Estructura completa: “Particula de Dane”
Genoma viral: dos hebras circulares de DNA
1 completa
1 incompleta
Epidemiologia
Distribución mundial (5% = 350 milllones) endemico en
Asia
3ª causa de muerte mundial
Según ADN 8 genotipos (A-H): los mas frecuentes en España
D (65%) y A (25%)
Periodo de incubación: 3 meses
3. Mecanismo de transmisión
Se ha aislado en cualquier liquido orgánico (orina, heces,
saliva, sudor, lagrimas semen y leche materna)
Bastante resistente mayor probabilidad de contagio
Principales vías de transmisión:
- Sexual: 30-40% de riesgo
- Parenteral
- Vertical (madre-hijo): se recomienda su detección
durante el embarazo de portadoras con el objeto de
administrar gamma-globulinas al RN antes de las 48
horas posparto
4.
5. Marcadores serológicos
•Antigeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)
- Proteína de la cubierta del VHB
- Es el primero en aparecer.
- Indica infección actual, bien aguda o crónica (si HBsAg+ > 6 meses)
- Ag presente en la vacuna
•Antígeno nuclear de la hepatitis B = Antígeno del core (HBcAg)
- Proteina presente en el núcleo de los hepatocitos
- No se detecta en suero
•Antígeno e de la hepatitis B (HBeAg)
- Proteína viral que se encuentra en la fase replicativa alta de la hepatitis
B.
- HBeAg es generalmente un marcador de altos niveles de replicación del
virus
- Alta infectividad
6. •Anticuerpo de superficie de la hepatitis B (HBsAc)
- Son anticuerpos protectores e indican curación.
-Positivo en respuesta a la vacunación VHB y durante la recuperación
de la hepatitis B aguda, que denota infección pasada y la inmunidad
•Anticuerpo contra HBeAg (HbeAc)
- Detectado en personas con menores niveles de VHB impidiendo su
replicación
- Preceden a la resolucion de la enfermedad
- Indican infección no activa baja contagiosidad
•Anticuerpo contra HBcAg (HBcAc)
Es el primer Ac en aparecer. Indica que el paciente ha tenido contacto
con el virus
infección reciente (<6 meses) si IgM+
infección no reciente si IgG+
7. Infección aguda : HBsAg +, anti-HBc (IgM)
Curación: anti- HBs dentro de los primeros 3 meses
Infección cronica: Persistencia del HBsAg durante 6 meses o más
–Seroconversión de HBeAg: - HBeAg y + HbeAc
–Seroconversión HBsAg : -HBsAg + HBsAc
–HBeAg reversión: Reaparición de HBeAg en una persona que antes era
HBeAg - y por lo general asociados con el aumento de la replicación del VHB
–Cirrosis: etapa avanzada de la enfermedad hepática caracteriza por
extensa, fibrosis hepática, nodularidad del hígado, alteración de la
arquitectura del hígado y la circulación hepática
–Descompensación cirrótica: Las complicaciones clínicas de la cirrosis
que incluye ictericia, ascitis, peritonitis bacteriana espontánea, varices
esofágicas y sangrado, encefalopatía hepática y fracaso renal
8. Indicaciones de tratamiento
La indicación de tratamiento es la misma para los pacientes
HBeAg positivo y HBeAg negativo, debe basarse en la combinación
de 3 criterios:
1. Elevados 2. >2000 U/mL
3. Actividad necroinflmatoria y/o
Fibrosis moderada grado A>2 o
estadio F>2 en la escala Metavir
9. Fases de hepatitis B crónica
•En niños y jóvenes asintomáticos
•Cronicidad
– 90% después de la infección perinatal
– 30% infección 1-5 años de edad
– <5% en adultos inmunocompetentes
•Proceso dinámico
– Replicación viral y respuesta inmunológica
•Diferenciamos 5 fases no necesariamente secuenciales
10. Fase de tolerancia inmune
•Niveles de ALT: normales (Mujeres <19U/L y Hombres < 30 U/L)
•Niveles de ADN-HBV: >1,000,000 IU/mL elevados (muy infectiva)
•Histologia hepática: Normal
•HBeAg: +
•Duración de la fase larga (20-30años) para infección perinatal o en la
infancia
•Tasa de seroconversión: baja
11. Fase de actividad inmune
• Niveles de ALT elevados >x2
• Niveles de ADN-HBV: > 20,000 IU/mL elevados
• Histologia hepatica: leve – moderada inflamacion – fibrosis
• HbeAg +
Si seroconvierte fase inactiva
• Tasa de seroconversión en infancia: <2%
• Tasa de serconversión en adulto: 12% (+ en sexo femenino)
• Cuanto más tiempo en esta fase, mas probabilidad de cirrosis o
hepatocarcinoma
12. Fase de hepatitis B crónica inactiva
• Niveles de ALT: normal
• Niveles HBeAg: Negativo HBeAc +
• Histologia hepática: mínima necrosis, fibrosis variable (según duración
fase previa)
• Niveles de HBV-ADN: <2,000IU/mL bajos o indetectable
• Reversión: 4 -20%
Fase de reactivación inmune
• Entre los que seroconversión de HBeAg a HBeAc +, el 10% -30% siguen
teniendo elevados ALT y altos niveles de ADN del VHB
• Fase más tardía de la enfermedad, se asocia a un predominio de cepas
de VHB con mutaciones en las regiones precore o promotor del core,
13. Fase de remisión
• HBsAg - con o sin HBsAc
• Niveles de ALT: normales
• Niveles de ADNVHB: indetectable
– Puede persistir baja replicación viral con ADN-VHB detectable en el
hígado infección oculta por el VHB.
• Esta fase se asocia con mejoría del pronóstico.
14. Diagnostico
Clasificación de la infección crónica
Datos bioquímicos
Nivel de transaminasas actividad necroinflamatoria
Protrombina, bilirrubina y albúmina gravedad de la afectación
hepática
Datos serológicos
HBsAg: Infección por VHB.
Tecnicas cualitativas: Si o No.
Tecnicas cuantitativas
HBeAg: tipo de hepatitis cronica
ADN-VHB: actividad replicativa . Permite tomar decisiones terapéuticas,
seguir evolución, conocer respuesta al tratamiento
Genotipo VHB: Decidir tipo de tratamiento
15. Técnica de imagen
Ecografía abdominal: cirrosis, hipertensión portal,
hepatocarcinoma.
Elastometría hepática
Diagnostico de fibrosis o cirrosis en pacientes con infección
cronica por VHB.
Biopsia hepática
No es imprescindible para establecer el diagnostico o decidir la
necesidad de administrar tratamiento
Se realiza cuando los exámenes no invasivos no proporcionan
información suficiente para adoptar decisiones clínicas.
16. Opciones de tratamiento
1. Interferones: alfa 2a y alfa 2b (y sus formas pegiladas)
2. Análogos de nucleótidos: lamivudina, adefovir,
telbivudina, tenofovir, entecavir
17. 1. Peg IFN alfa 2a
• Vía subcutánea
• Superior en HBeAg+
• Tras su suspensión la recidiva es frecuente en pacientes con HBeAg
–
• Ventajas: duración finita, ausencia de resistencias y mayor
probabilidad de perdida de HBsAg
• Contraindicado en cirrosis descompensada enfermedades
neurológicas, psiquiátricas, autoinmunes o citopenias
• Precaución en cirrosis compensada. No en cirrosis descompensada
• Efectos adversos: Síntomas gripales, cansancio, citopenia, alteración
psiquiatrica, alteración autoinmune, alteración tiroidea
• Reducción de dosis en el 25% de los pacientes y suspensión en 5%
por los efectos adversos.
• Categoría C
18. Recomendación
El interferón pegilado es una buena opción terapéutica en pacientes
HBeAg +, jóvenes, infectados por el genotipo A, con valores elevados
de ALT y valores de ADN-VHB moderadamente elevados.
En el resto de pacientes HBeAg positivo y en los pacientes HBeAg
negativo, entecavir o tenofovir se deben considerar los fármacos de
elección (A1).
19. 2. Análogos de los nucleótidos
Lamivudina
100mg /día
Buena tolerancia y seguridad
Inconveniente: Aparición frecuente de resistencias que aumenta
con la prolongación del tratamiento
Menor eficacia y mayor resistencias en comparación con
telvibudina y entecavir
Efectos adversos: pancreatitis, acidosis láctica
Categoria C
20. Adefovir
10mg/día
Riesgo de toxicidad renal dosis dependiente
Menor eficacia y mayor resistencias que con entecavir y
tenofovir
Efectos adversos: toxicidad renal, sindrome de Fanconi,
diabetes insipida
Categoria C
21. Telbivudina
600mg /día
Buen perfil de seguridad
Mayor eficacia que lamivudina y adefovir.
Baja barrera genética
Efectos adversos: elevación de la creatinin-kinasa, miopatia,
neuropatia periferica, acidosis lactica
Categoria B
22. Entecavir
Pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos: La dosis
recomendada en adultos es de 0,5 mg una vez al día, con o sin
alimentos. Ajustar en caso de insuficiencia renal.
Enfermedad hepática descompensada o resistente a lamivudina: La
dosis recomendada para pacientes adultos es de 1 mg una vez al día,
que debe tomarse con el estómago vacío (2h-----comida-----2h)
Prolongación de tratamiento
AgE+ 12meses despues de la seroconversión tras
confirmación de dos muestras consecutivas separadas 3-6
meses o perdida de eficacia
Age- seroconversión HBsAc o perdida de eficacia
Resistencias en pacientes previamente tratados con lamivudina
Acidosis lactica
23. Tenofovir
Indicación:
• VIH-1
• Hepatitis compensada (elevación ALT persistente, replicación viral,
evidencia histológica inflamación y/o fibrosis)
• Hepatitis descompensada
245mg/día
Prolongación de tratamiento Aumenta respuesta virológica,
seroconversión HBeAg, reversión de la fibrosis y regresión de la cirrosis
en el 74% de los casos
No se han descrito desarrollo de resistencias en pacientes tratados con
TDF durante 5 años
Nefropatia, sindrome de Fanconi, osteomalacia, acidosis lactica
24. Definiciones de respuesta
No respuesta primaria: Descenso de HBV-DNA inferior a 1lg
respecto al basal a las 12 semanas de tratamiento.
Respuesta virologica: Negativización de ADN-VHB durante el
tratamiento
Respuesta virologica parcial:
Tratamiento con análogos de baja barrera genética a la
resistencia (Lamivudina y telfvibudina): ADN-VHB detectable
a las 24 semanas.
Tratamiento con análogos de alta barrera genética a la
resistencia (entecavir, tenofovir y adefovir): ADN-VHB
detectable mas allá del año.
25. Rebote virológico: Aumento HBV-DNA superior a 1lg U/mL con
respecto al valor mas bajo obtenido o un nivel detectable tras ser
indetectable confirmado con dos determinaciones consecutivas
Respuesta serológica: perdida de HBeAg y desarrollo de HBeAc
confirmada con dos determinaciones.
Resolución de la infección: Perdida de HBsAg, confirmado con
dos determinaciones consecutivas con o sin el desarrollo de HBsAc
26. Fármacos de primera línea y
pautas de tratamiento
ETV: 0.5mg/día (ajuste en IR)
HBeAg +: mantener durante un año despues de la seroconversión,
de forma indefinida si esto no se produce o hasta perdida de
HBsAg
HBeAg negativo: indefinido o hasta perdida de HBsAg
TDF: 245mg/día (ajuste en IR)
Recomendaciones sobre duración de tto igual que ETV
Peg-INF buena opción en pacientes HBeAg +, jovenes, genotipo A,
ALT elevado, ADN-VHB elevados (son los que obtienen mejores
respuestas) En el resto de HBeAg+ y HBeAg- de elección tenofovir o
entecavir
27. Rebote virológico
Entecavir y Tenofovir Infrecuente
Suele ser por mal cumplimiento. Aunq se debe descartar
resistencia
Lamivudina, Adefovir y Telbivudina: Si buen cumplimiento
terapeutico resistencia
Antiviral resistente Switch
Adición de otro
antiviral sin
resistencia cruzada
Lamivudina Tenofovir + Tenofovir
Telvibudina Tenofovir + Tenofovir
Adefovir Entecavir + Entecavir
Entecavir Tenofovir + Tenofovir
Multiples antivirales Tenofovir Entecavir + tenofovir
28. Fase de tolerancia inmune
Se recomienda tratamiento con antivirales en adultos en fase
de tolerancia inmune
Se recomienda seguimiento de niveles de ALT para monitorizar
la posible transicion a fase de actividad inmune o portador
inactivo
Se recomienda a >40 años ALT normal HBV-DNA > 1.000.000
IU/mL, lesión necroinflamatoria o fibrosis
Necroinflamacion moderada – severa seria suficiente para
iniciar terapia antiviral
Estudios demuestran una fuerte relacion entre los niveles de
HBV DNA y la evolucion a cirrosis independientemente de los
niveles de ALT, genotipo del virus y HBeAg +/-
29. Fase de actividad inmune
Se recomienda tratar a todos los pacientes en esta fase
(HBeAg+/-) para disminuir complicaciones
Terapia preferente: PEG-INF, entecavir, o tenofovir
Si ALT<x2 tener en cuenta severidad de la lesión hepática
Se recomienda tratar a aquellos pacientes en fase de actividad
inmune con cirrosis HBV-DNA>2000 IU/mL independientemente de
los niveles de ALT
30. Otras factores a tener en cuente en pacientes con ALT<x2 y
HBV-DNA por debajo del umbral
Edad (>40años) > lesión hepática
Historia familiar de hepatocarcinoma
Manifestaciones extrahepaticas: Indicación de tratamiento
independientemente de la severidad de la lesion hepatica
31. Factores especificos de los pacientes a tener en cuente a la
hora de elegir un farmaco u otro
Tolerabilidad del tratamiento: efectos adversos
Peg-IFN: contraindicado en enfermedades autoinmunes,
enfermedades psiquiatricas, citopenias, enfermedades
cardiacas severas y cirrosis descompensada
Previa resistencia a lamivudina (no dar entecavir)
Deseo de embarazo: (antivirales directos)
Genotipos A y B: Logran perder HBeAg y HBsAg con PegIFN
que demás genotipos
Interferón pegilado sobre el no pegilado
Todos los analogos de nucleótidos requieren ajuste en
insuficiencia renal < 50 mL/min
32. Pacientes en fase inmune activa que
seroconvierte a HbeAc en terapia con
análogos de nucleosidos
Los pacientes adultos HBeAg+, sin cirrosis que serconvierten
a anti Hbe pueden suspender tratamiento después de una fase
de consolidación
Fase de consolidación: al menos 12 meses con ALT en niveles
normales y HBV DNA indetectable en sangre
Las decisiones relativas a la duración del tratamiento y la
duración de consolidación antes de la interrupción del
tratamiento requiere una cuidadosa consideración de los riesgos
y beneficios incluyendo:
• Riesgo de recaida virologica, descompensación hepatica
cancer de higado y muerte
• Resistencias al tratamiento
33. Monitorizar a estos pacientes cada 3 meses al menos durantes un
año: viremia, ALT, seroreversión y descompensación hepática
Tratamiento indefinido en pacientes con cirrosis que
serconvierten a HbeAc en tratamiento con análogos de nucleótidos
para evitar la posible descompensación y muerte. A menos que
exista una razon de peso para descontinuar con el tratamiento
En caso de parar: Monitorización mensual durante los primeros 6
meses la viremia, niveles de ALT, posible seroreversion, y
descompensacion
Considerar parar el tratamiento en pacientes que han demostrado
perder HBsAg
34. Duración del tratamiento en pacientes con
HBeAg – en fase de actividad inmune.
La AASLD recomienda tratamiento indefinido en pacientes
adultos a menos que haya razon de peso para no continuar
La decision de no continuar en pacientes sin cirrosis requiere
considerar riesgos y beneficios que incluyen:
• Riesgo de recaída virológica, descompensación hepática,
cáncer de hígado y la muerte
• Resistencia a los medicamentos con la interrupción del
tratamiento
La interrupción del tratamiento no se recomienda en pacientes
cirróticos por la elevada posibilidad de descompensación
hepatica y muerte
En caso de parar: monitorizar cada tres meses al menos durante
un año, la viremia, niveles de ALT y posible descompensación
No se recomienda tratamiento en pacientes: sin cirrosis, HBeAg -,
niveles de ALT normales y baja viremia (<2000U/mL) Hepatitis
B cronica inactiva
35. Manejo de pacientes con niveles bajos de
viremia persistentes en tratamiento con
análogos de nucleótidos
Se recomienda en pacientes con viremia <2000 IU/mL en
tratamiento con entecavir o tenofovir continuar
independientemente de ALT
La AASLD sugiere una de dos estrategias en las personas con
aumento de viremia en tratamiento con entecavir o tenofovir en
monoterapia:
• cambiar a otro antiviral con alta barrera a la resistencia en
monoterapia
• añadir un segundo fármaco antiviral que carece cruzada
resistencia.
36. Insistir en la adherencia en pacientes que persiste la viremia
No hay suficientes datos como para abogar por la adición de un
segundo fármaco o continuar con la monoterapia.
Para pacientes en tratamiento con antivirales de baja barrera
genética se recomienda cambiar a otro antiviral de alta barrera
genética o adicionar otro segundo antiviral que no tenga
resistencias cruzadas
Antiviral resistente Switch
Adición de otro
antiviral sin
resistencia cruzada
Lamivudina Tenofovir + Tenofovir
Telvibudina Tenofovir + Tenofovir
Adefovir Entecavir + Entecavir
Entecavir Tenofovir + Tenofovir
Multiples antivirales Tenofovir Entecavir + tenofovir
37. Manejo de cirrosis y bajo nivel de viremia
(<2000 IU/mL)
Cirrosis compensada:Tratarlos para evitar riesgo de
descompensación independientemente de niveles de ALT
Tenofovir y entecavir por mínimo riesgo de resistencia
Peg-IFN: no esta contraindicado en cirrosis compensada pero los
analogos de nucletidos son mas seguros
En caso de no tratar monitorización estricta de niveles de HBV
DNA para controlar posible descompensación tratamiento
Normalmente tienen niveles de ALT < x2.
Si ALT>x2 considerar otra causa de este aumento de no
ser así iniciar terapia
38. Cirrosis descompensada: tratarlos independientemente de
niveles de HBV DNA, HBeAg +/-, y niveles de ALT
Se prefiere tenofovir o entecavir
Contraindicado PEG-IFN
Considerar posibilidad de transplante
Mayor riesgo de acidosis láctica con análogos de nucleótidos en
estos pacientes
39. Coinfección VHB-VHD
El virus de la hepatitis delta infecta unicamente a HBsAg+
cribado de infección por VHD en todos los pacientes VHB+
+ cirrosis + gravedad de la infección hepatica
Tratamiento aprobado: PEG-IFN alfa 2a durante un año
40. Referencias bibliográficas
1.Norah A. Terrault, Natalie H. Bzowej, Kyong-Mi Chang, Jessica P.
Hwang, Maureen M. Jonas, and M. Hassan Murad. AASLD Guidelines for
Treatment of Chronic Hepatitis B. Clinical Journal of the American
Association of liver deseases 2015
2.María Buti, Javier García-Samaniego, Martín Prieto , Manuel
Rodríguez, José María Sánchez-Tapias, Emilio Suárez y Rafael Esteban.
Consensus document of the spanish association for the study of the liver
on the treatment of Hepatitis B infection. Gastroenterol Hepatol.
2012;35(7):512-528
42. Mircludex
• Inhibe la entrada del virus en la célula
• Seria útil en pacientes con VHB después del transplante de
higado sano o hijos de madres con VHB
• + análogo de nucleótido en pacientes con Hepatitis B crónica
impidiendo infección hepatocitos sanos
• Ensayo en fase IIa: disminuye un log ADN-VHB en el 75 % de los
pacientes. Aumento de acido biliar
GS-9620
• Agonista TLR7
• Ensayo fase Ib: vía oral, bien tolerado y seguro pero no se
observo ninguna disminución de HBsAg ni ADN-HBV a corto
plazo
• Ensayo fase II: Tenofovir vs Tenofovir GS-9620
Bitton Alaluf M, Shomai. A. New therapies for chronic hepatitis B. Liver Inter2016 Jun;36(6):775-82. doi: 10.1111/liv.13086. Epub 2016 Mar 14
43. Vadimezan o ASA404
• In vitro reduce la replicacion del VHB en hepatocitos murinos
mediante secreción de interferon mediante la activación de
STING
• Fue desarrollado para terapia antitumoral frente a varios tipo
de cancer
• Varios en ensayos fase II seguros y eficaces
Bitton Alaluf M, Shomai. A. New therapies for chronic hepatitis B. Liver Inter2016 Jun;36(6):775-82. doi: 10.1111/liv.13086. Epub 2016 Mar 14
44.
45. • Birinapant: eliminación de las células infectadas.
•Inhibe de células inhibidoras de la apoptosis (Ciaps)
•Se desarrollaron como la terapéutica del cáncer para promover la
eliminación de los tumores mediada por TNF. .
• Birinapant: redujo de
forama rapida y eficaz el
HBsAg y ADN-HBV +
eliminación de
hepatocitos con VHB
• Estos resultados indican
que birinapant pueden
tener eficacia en el
tratamiento de la infección
por VHB y tal vez, otras
infecciones intracelulares
Hinweis der Redaktion
Basatante resistente a pesar de ser envuelto
Pagina 274 de guia en ingles. Viremia persistente 96 semanas
TLR: juega un papel importante en el reconocimiento de patógenos y la activación de la inmunidad innata .Proteina que Reconoce ARN viral
STING: activador de la gen del interferon