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Farmacos antiartiticos
- 2. Artritis reumatoide Definición : La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad auto inmunitaria sistémica caracterizada por sinovitis y destrucción progresiva del cartílago articular y hueso subyacente, junto con diversas manifestaciones extra articulares. El proceso inflamatorio esta mediado por citosinas, factores de crecimiento y quimiocinas. Actividad angiogenica Hiperplasia sinovial Infiltracion de linfocitos B y T
- 3. Los sinoviocitos proliferan creando tejido de degranulación que invade tejidos. Se crean autoantigenos principalmente implicados por proteinas citrulinadas Modificaciones en el plegamiento de proteinas Exposicion a neoepitopos Generacion de anticuerpos
- 4. Las celulas T se estimulan por CD80/86 y CD28 Junto con TNFa e IL1 Un antoagonista competitico de IL- 1R1 aparece en el liquido sinovial con las personas enfermas
- 6. Caracteristicas clinicas Fatiga Anorexia Astenia Afectacion poliarticular simétrica Dolor en articulaciones Tumefaccion y sensibilidad
- 7. Tratamiento Farmacologico AINE FAME (Farmacos modificadores de la enfermedad) GLUCOCORTICOIDES • Indometacina • Diclofenaco • Naproxeno Primera Linea: • Metrotrexato • Leflunomida • Sulfasalazina • Hidrocloroquina Segunda Linea: • Infliximab • Adalimumab • Golimumab • Certolizumab pegol • Etanercept • Abatacept • Rituximab • Tocilizumab • Anakinra • Metilprednisolona
- 8. AINES • Indometacina • Diclofenaco • Naproxeno Uso terapeutico: Alivio asintomático Dismunuye la rigidez matutina No modifican el desarrollo de la enfermedad Se utiliza al principio de la enfermedad
- 9. FARMACOS DE PRIMERA LINEA FAME
- 10. Metotrexato Inhibidor de la reduccion de acido folico a tetrahidrofolico Reacciones adversas: • Alopecias • Estomatitis • Intolerancia gastrointestinal • Neumonitis Farmacocinetica: VO IV IM Biodisponibilidad 60%-80% No atraviesa barrera hematoencefalica Eliminacion renal
- 11. Acumulacion en celulas de poliglutamatos 5-aminoimidazol-4- carbamida ribonucleotida tranformilasa Î Adenosina Apoptosis de linfocitos activados • TNF • IFN-Y • IL-6 • IL-8 • IL-12 • IL6 • IL-10 Inhibidor del IL-1r Rediccion de la COX-2
- 12. Leflunomida Derivado imidazolico Metabolito activo : Teriflunomida Inhibe la sintesis de pirimidinas impidiendo la expansion clonal de linfocitos T activados No preduce depression de la medulla osea Adversos: Diarrea Nausea Vómito Alopecia reversible Leucopenia
- 13. Combinacion de ácido 5- aminosalicilico y una sulfonamide Utilizado en la colitis ulcerosa Tratamiendo de la terapia triple de artritis reumatoide Sulfasalazina
- 14. Mecanismo de accion Desconocido • Inhibe la sintesis de purinas • Inhibe NFK-B • Inmunosupresor • Antiinflamario Farmacocinetica Absorcion; Hepatica (20-25% en intestine) Sulfapirina , metabolito activo Distribucion: Buena distribucion en tejidos corporals Se une 99% a proteina Atraviesan barreras Eliminacion 7.6Hrs de vida media
- 15. Adversos • Nausea • Cefalea • Anorexia • Reduce la accion de la Digoxina Cambios en el metabolismo hepatico de anticoagulantes orales • El Fe+ y Ca+ retraasan su absorcion • Reduce concentraciones de ciclosporina Interacciones
- 16. Derivado del ácido aminoquinolinico Antimalarico Componente de la terapia triple Mejora la fuerza prensil de la mano FAME menos toxico Hidroxicloroquina
- 17. Inhibe TLR 9 en celulas dendriticas Disminuye capacidad presentadora de antigeno Disminuye proceso inflamatorio
- 18. Adversos • Toxicidad corneal • Erupciones • Prurito • Alopecia • Hemolisis (deficiencia de G6DP) • Anorexia • Nausas • Vomitos • Astenia Contraindicado en • Psoriasis • Embarazo
- 19. FARMACOS DE SEGUNDA LINEA
- 20. Estrategia mas eficaz para el tratamiento de la artritis reumatoide Baja toxicidad Utilizada en casos donde no funcionen los de primera linea Los podemos divider en ◦ -Anti TFN-a -etanercept -Infliximab -Golimumab -Certolizumab pegol ◦ -No anti TNF-a ◦ -Abatacept ◦ -Rituximab ◦ -Tocilizuman
- 21. Entanercept: Proteina de fusion de 2 dominios del TNFR2 y Fc Ig-G Infliximab: Primer Anti-TNF 25%murina 75%humana Se fija a las formas solubles y membranales de TNF-a Adalimumab y golimumab Anticuerpo monoclonal IgG Anti-TNF-a Bloquean la interaccion de TNF-a a los receptors TNFR1 y TNFR2 Certolizumab pegol Proucido por e.coli Fragmento Fab anti –TNF-a Via subcutanea
- 23. Advesos Aumento de Infecciones Neumonia principalmente Aumentan tuberculosis por rupture del granuloma Aumento en infeccion de Legionella , Listeria, Salmonella , neocardia No se recomienda la inmunizacion por VHZ Contraindicado en personas con insuficiencia cardiac congestiva III/IV Efecto carcinogenico
- 24. Abatecept: Preteina de fusion recombinante Dominio extracellular CTLA41 Bloquea la coestimulacion de cellulas T por CD-28/CD80/CD86 Activa linfocitos CD$ produciendo IL-2
- 25. Rutiximab: Anticuerpo quimerico Fija a CD-20 Tocilizumab Anticuerpo humanizado contra IL-6r Actua sobre osteoclastos, celulas ByT y madre hematopoyeticas
- 26. Anakinra: Forma recombinante no glucosilada del receptor de IL-1
- 27. Farmacocinetica Se administran IV o SC Difusion a los tejidos limirada Volumen de distribucion cercanos al plasma Se metaboliza en tejidos Se elimina por proteolisis hepatica
- 28. Bibliografia http://www.elsevier.es/es-revista-revista-espanola-reumatologia-29-articulo-mecanismos- accion-farmacos-modificadores-evolucion-13024115 http://www.nature.com/nrrheum/journal/v8/n9/full/nrrheum.2012.106.html https://biologicosetal.files.wordpress.com/2013/09/grafico17.jpg http://www.dfarmacia.com/ficheros/images/4/4v24n03/grande/4v24n03-13072952fig02.jpg FARMACOLOGIA HUMANA FLOREZ 6TA PRINCIPIOS DE MEDICINA INTERNA, HARRISON 17va edicion.
Hinweis der Redaktion
- Las citocinas son proteínas o glucoproteínas de bajo peso molecular (< 30 kD) con vidamedia corta, producidas principalmente por las células del sistema inmunológico, así como también por determinadas células de otros tejidos, y son mediadores fundamentales de la transmisión de senales intercelulares.
- mplicadas en la perpetuación de la inflamación crónica en la AR3. Los fibroblastos sinoviales son inicialmente activados por el microambiente local y posteriormente adquieren un fenotipo seudomaligno con regulación al alta de oncogenes, inhibición de la apoptosis y secreción de citocinas, quimiocinas, metaloproteinasas de la matriz y catepsinas, que median el proceso inflamatorio crónico y catalizan la destrucción articular El TNF- es un estímulo importante para las células productoras de mediadores inflamatorios (citocinas, metaloproteinasas, óxido nítrico, prostaglandina E2, etc.), mientras que la IL-1 media la destrucción de cartílago y hueso (a través de la secreción de metaloproteinasas, disminución de la síntesis de glucosaminoglucanos, etc.)7.
- El metotrexato es un análogo de los folatos, capaz de inhibir la dihidrofolato reductasa, enzima implicada en la síntesis de novo de purinas y pirimidinas, necesarias para la formación de ADN y ARN que se requieren para la proliferación celular. Inicialmente, este fármaco se empleó pensando en su utilidad como antiproliferativo. Sin embargo, hay datos que no apoyan que éste sea su mecanismo de acción en la AR, como son: su eficacia a dosis más bajas que las empleadas en oncología, la rápida respuesta clínica y analítica tras su administración así como la ausencia de proliferación evidente de linfocitos en la sinovial reumatoide. Actualmente se sabe que el metotrexato se acumula rápidamente en el interior de las células en forma de poliglutamatos, que tienen una alta afinidad por la 5-aminoimidazol-4-carboxiamida ribonucleótida (AICAR) transformilasa13. La inhibición de este sistema enzimático conduce a un aumento en la liberación de adenosina a la sangre14 (fig. 5). La adenosina interacciona con sus receptores específicos en células del sistema inmune, receptores tipo A2 y A315, desencadenando una respuesta inhibitoria, cuyas consecuencias son apoptosis de linfocitos activados16 y disminución de la producción de TNF, IFN- g , IL-6, IL-8 e IL-1217, así como aumento de la liberación de IL-6, IL-10 y del antagonista del receptor de IL-118 (fig. 1). Otras consecuencias de su acción son la inhibición de la migración de leucocitos (fig. 2), la reducción de la actividad COX-219 y la disminución en la producción de metaloproteasas20.
- Actualmente se sabe que el metotrexato se acumula rápidamente en el interior de las células en forma de poliglutamatos, que tienen una alta afinidad por la 5-aminoimidazol-4-carboxiamida ribonucleótida (AICAR) transformilasa13. La inhibición de este sistema enzimático conduce a un aumento en la liberación de adenosina a la sangre14 (fig. 5). La adenosina interacciona con sus receptores específicos en células del sistema inmune, receptores tipo A2 y A315, desencadenando una respuesta inhibitoria, cuyas consecuencias son apoptosis de linfocitos activados16 y disminución de la producción de TNF, IFN- g , IL-6, IL-8 e IL-1217, así como aumento de la liberación de IL-6, IL-10 y del antagonista del receptor de IL-118 (fig. 1). Otras consecuencias de su acción son la inhibición de la migración de leucocitos (fig. 2), la reducción de la actividad COX-219 y la disminución en la producción de metaloproteasas20.
- Absorción.- Entre un 10% y un 15% de la dosis de Sulfasalazina se absorbe en el intestino delgado; y una parte de la dosis absorbida se excreta, vía biliar, en el intestino. El resto llega intacto al colon, donde el enlace “azo” (N=N) se rompe por la flora intestinal para formar sulfapiridina y 5-aminosalicílico (mesalamina). De estos dos metabolitos, la sulfapiridina se absorbe rápidamente a la circulación, mientras la mesalamina (5-aminosalicílico) apenas se absorbe desde el colon. Las concentraciones séricas medias de sulfapirina (y sus metabolitos) son mayores en personas con fenotipo “acetilador lento” que en los “acetiladores rápidos”. En un estudio de pacientes con colitis a los que se administraron dosis de entre 3g y 6g diarios, las concentraciones plasmáticas de Sulfasalazina, sulfapiridina y mesalamina (valores promedio) en el grupo de “acetiladores-rápidos” fueron 17,6mcg/ml, 31mcg/ml, y 1mcg/ml, respectivamente; y en el grupo de “acetiladores-lentos” fueron 18,7mcg/ml, 53,7mcg/ml, y 1mcg/ml, respectivamente. Las concentraciones de sulfapirina > 50mcg/ml correlacionan bien con efectos adversos; en tanto que las concentraciones de sulfapirina en el rango [20↔50]mcg/ml, correlacionan bien con el grado de mejoría clínica. Distribución.- La sulfapirina (uno de los dos metabolitos de sulfasalazina) distribuye muy bien en tejidos corporales. El Volumen Aparente de Distribución en el estado de equilibrio (VD,SS) es de 7,5L (dato obtenido de experimentos en que se inyectaba Sulfasalazina por vía intravenosa). Sulfapirina (uno de los metabolitos de la Sulfasalazina) alcanza concentraciones en la leche materna que están entre el 30% y el 60% de las concentraciones en suero. Sulfasalazina, sulfapiridina (y sus metabolitos), 5-aminosalicílico y sus correspondientes derivados acetilados, atraviesan la barrera placentaria. La unión a proteínas del plasma (fundamentalmente albúmina) es de 99% (Sulfasalazina), 70% (sulfapiridina) y 90% (acetilsulfapiridina). Eliminación.- La vida plasmática media (T½) de Sulfasalazina es 5,7 horas (tras la administración de una dosis única); y de 7,6 horas (siguiendo la administración de dosis múltiples). La vida plasmática media (T½) de sulfapirina (uno de los metabolitos de Sulfasalazina) es de 8,4 horas (tras una dosis única); y de 10,4 horas (siguiendo dosis múltiples). El metabolismo de la sulfapirina es, secuencialmente, el siguiente: 1) Acetilación. 2) Glucuronidación (conjugación con ácido glucurónico) La velocidad de metabolización de la sulfapirina depende del fenotipo “acetilador” del paciente (lento o rápido); y las T½ varían de 10,4 horas (fenotipo “acetilador” rápido), a 14,8 horas (fenotipo “acetilador” lento). La sulfapirina también puede metabolizarse a “5-hidroxi-sulfapirina” y “N-acetil-5-hidroxi-sulfapirina”. Una mínima proporción de ácido 5-aminosalicílico (mesalamina) se absorbe, acetilándose en hígado e intestino, y excretándose de modo preferencial con las heces. Todas las vidas plasmáticas medias antes indicadas se incrementan cuando Sulfasalazina se administra a pacientes geriátricos con artritis reumatoide. El aclaramiento total de Sulfasalazina es de 17ml/minuto; un 37% del cual es el aclaramiento renal Excreción.- Una gran parte de la dosis de Sulfasalazina se excreta en orina: en forma de fármaco inalterado ≈ 15%; sulfapirina y sus metabolitos ≈ 60%; ácido 5-aminosalicílico ≈ [20%↔33%]. Un estudio ha mostrado que cuánto mayor es la mejoría, mayor es la excreción de sulfapirina (y sus metabolitos). La excreción renal es relativamente dependiente del tiempo de tránsito y de la flora intestinal.
- http://www.nature.com/nrrheum/journal/v8/n9/full/nrrheum.2012.106.html
- El abatacept bloquea la coestimulación de los linfocitos T CD4* por las células presentadoras de antígenos a través de la inhibición de la interacción CD28-CD80/CD86 (1). En un contexto inmunológico de reconocimiento de antígeno, la interacción CD28-CD80/86 activa los linfocitos T CD4* auxiliares produciendo la secreción de IL-2 y la expansión clonal (2). El abatacept actúa emulando la desactivación de la respuesta inmune regulada por CTLA-4 (3). CD3, CD4, CD20, CD80, CD86: antígenos de superficie; MAC: «Membrane Attack Complex», complejo de proteínas que forman un poro de ataque en la membrana plasmática provocando la lisis y muerte celular; MHCII: complejo mayor de histocompatibilidad de clase II; CTLA-4: «cytotoxic T-lymphocyte antigen 4»